宋衛(wèi)紅，鄒秋英

(湖南人文科技學院 體育科學系，湖南 婁底 417000)

骨骼肌是人體運動系統(tǒng)的動力器官，在神經系統(tǒng)的支配下發(fā)生收縮活動可以使機體產生各種運動。骨骼肌細胞核的變化直接影響著骨骼肌的形態(tài)結構和生理功能。年齡、體育鍛煉、生產勞動和日常生活中的肌肉工作等都會對骨骼肌的結構與功能產生明顯的影響，一般而言隨著肌肉工作的數量和強度的增加而出現(xiàn)結構的增強和功能的提高，但高強度或不習慣的運動可能會引起骨骼肌的損傷。運動過程中骨骼肌的損傷大致可分為急性損傷和慢性損傷，而運動性骨骼肌微損傷(Exercise-induced muscle micro-damage，EIMmD，)與人體的一般的肌肉損傷和炎癥反應有著本質的差異，運動性骨骼肌微損傷是指肌肉在大強度負荷后出現(xiàn)的一種正常的生理反應。人體在劇烈的耐力和力量訓練(以離心運動為主)中都可能發(fā)生運動性骨骼肌微損傷，主要表現(xiàn)為：肌肉酸痛、肌肉體積增大、關節(jié)活動角度減小、肌肉力量減小等，其中最經常的特征就是延遲性肌肉酸痛，通常在運動后8－24 小時出現(xiàn)，24－48 小時達到頂點，可延續(xù)7 天左右。出現(xiàn)這種現(xiàn)象時肌肉自身的工作能力下降，收縮能力減小，使運動員產生不適，但這種工作能力的下降是暫時的，當機體功能恢復后，會產生適應現(xiàn)象。對運動員訓練過程中和恢復后運動性骨骼肌損傷作出及時有效的評價在訓練和比賽中是非常重要的。

目前關于運動性骨骼肌微損傷的原因研究很多，生理生化方面有骨骼肌鈣超載學說，自由基損傷學說；組織損傷方面有機械損傷學說；能量代謝方面有肌細胞能量代謝紊亂；還有細胞骨架學說等；但眾說紛紜。而關于細胞學方面的研究很少，最近的證據表明［1－4］細胞凋亡在運動期間和之后的骨骼肌細胞損傷中具有重要作用。

一 運動性組織損傷與細胞凋亡

細胞凋亡是細胞程序性死亡(Programmed Cell Death，PCD)的一種形態(tài)學上的概念，是細胞接受某種信號或受到某種因素刺激后，為了維持內環(huán)境穩(wěn)定而發(fā)生的一種主動性消亡過程。它既出現(xiàn)在個體的正常發(fā)育過程中，也出現(xiàn)在非正常生理狀態(tài)或疾病中?？茖W家運用電鏡形態(tài)學觀察、TUNEL、凝膠電泳DNA 斷片檢測、流式細胞技術等方法發(fā)現(xiàn)，運動性心肌微損傷，運動性肝損傷、腎損傷，神經組織損傷等發(fā)生過程中都有細胞凋亡的參與，而且細胞凋亡程度與運動強度和運動量有關。目前關于運動性損傷和細胞凋亡的研究表明，一次運動會增加細胞凋亡，加重損傷，而長時期的有規(guī)律的運動可以預防損傷和凋亡的發(fā)生［5－6］。骨骼肌細胞凋亡存在于肌肉萎縮［1，7］，慢性心肌疾病的骨骼肌中［8］，骨骼肌失神經［9－12］，骨骼肌失重和退用［13］，以及急性運動中［8－9］。在運動過程中和運動后，骨骼肌和心肌的自發(fā)性凋亡是短期或長期的運動性骨骼肌損傷一個特殊致病原因［14］。那么運動性骨骼肌超微結構的損傷與細胞凋亡的關系如何還有待更多的實驗研究。

二 運動性骨骼肌微損傷的生理環(huán)境與細胞凋亡

(一)骨骼肌微損傷的鈣紊亂引起細胞凋亡

1.胞漿內鈣紊亂引起細胞凋亡

近年來，在肌肉疾病和肌肉損傷模型的研究［15－16］表明，胞漿Ca2+的不可逆增加是導致肌肉損傷的原因之一。Duan 等［17］報道，大鼠下坡跑后骨骼肌胞漿鈣含量與肌細胞的損傷呈顯著相關，在給大鼠喂食或腹腔注射鈣螯合劑EDTA 和EGTA 后，胞漿鈣含量明顯降低，同時肌細胞損傷減輕。Baracos［18］和陳英杰等［19］的研究也表明類似的結果。

在生理狀態(tài)下，胞漿內鈣濃度約10－7mol/L，細胞外鈣濃度為10－3mol/L。細胞漿內的鈣貯存系統(tǒng)，如內質網和線粒體，鈣濃度為10－3mol/L 。正常時細胞通過一系列轉運機制可保持這種巨大的濃度梯度，以維持細胞內低鈣狀態(tài)，當遇到相應的刺激時，細胞會通過多種途徑瞬間提高胞內局部或全部的鈣離子濃度。胞漿內Ca2+濃度大幅度增加引發(fā)細胞一系列生理、生化反應，如通過激活蛋白酶，如鈣蛋白酶、核支架蛋白酶、死亡相關蛋白激酶等、谷氨酰胺轉移酶凋亡相關基因以及核酶(包括內切酶、拓撲異構酶)等從而介導細胞凋亡［20，21］。凋亡可能是由鈣轉運系統(tǒng)把鈣離子帶入核中激活核酸內切酶引起DNA 斷裂而引發(fā).所以鈣離子濃度升高是大多數細胞凋亡所必需的。在哺乳動物細胞凋亡過程中，天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白酶(Caspases)家族的激活起關鍵作用。Caspases 在正常細胞中以無活性的前體形式合成與儲存，凋亡信號可激活Caspase 級聯(lián)反應，從而導致細胞DNA 損傷和細胞凋亡［22］。在這個過程中，CasPase-3 的激活依賴于胞漿游離鈣的參與。運動過程中，由于運動刺激導致骨骼肌胞漿游離鈣離子的升高誘發(fā)骨骼肌細胞凋亡。

2.線粒體內鈣濃度升高可引起細胞凋亡

近年發(fā)現(xiàn)，線粒體不僅控制機體的能量代謝，維持細胞鈣穩(wěn)態(tài)、而且還在調節(jié)細胞凋亡或壞死等過程中起著決定性作用。在生理條件下線粒體對細胞鈣穩(wěn)態(tài)的調節(jié)不起主要作用，只是與一定量的Ca2+結合，以維持其氧化磷酸化過程，提供肌肉活動所需能量。只有細胞功能異常，當細胞內游離鈣濃度急劇升高時，線粒體才作為鈣貯存池聚集細胞內多余的鈣。在線粒體代謝功能紊亂、凋亡、癌變以及缺血性細胞損傷過程中，往往伴隨著線粒體鈣濃度的改變。田野等人發(fā)現(xiàn)急性運動后線粒體Ca2+濃度升高，并一直持續(xù)到運動后48小時，導致線粒體氧化功能下降，影響ATP 生成［23］。同時他們采用同位素示蹤方法，觀察雄性SD 大鼠跑臺運動后即刻骨骼肌線粒體Ca2+攝取的動力學變化。發(fā)現(xiàn)急性運動引起骨骼肌線粒體攝Ca2+能力明顯增加［24］。

線粒體轉運鈣離子主要依賴于線粒體外膜上的電壓依賴性陰離子通道(VDAC)。VDAC 于1975 年首次被發(fā)現(xiàn)，它是存在于線粒體外膜上的31kDa 膜蛋白，能在膜上形成親水性電壓門控通道。它通過與Ca2+、ATP、谷氨酸(Glu)、NADH以及不同蛋白質相互作用，轉運陰離子、陽離子、ATP 以及其他代謝物進出線粒體，調節(jié)著線粒體外膜的通透性，控制著線粒體的功能，在維持線粒體及細胞活性方面發(fā)揮重要功能［25］。它以兩種主要的方式調控線粒體介導的細胞死亡；一是作為線粒體通透性轉運孔(permeability transition pore，PTP)主要組成成分調控細胞凋亡；另一是與Bcl-2家族蛋白相互作用調控細胞凋亡。還有研究發(fā)現(xiàn)，Bax 和Bak 可直接與VDAC 結合，加速VDAC的開放；Bcl-2/Bcl-XL 與VDAC 連接后促使VDAC關閉，但Bik 和Bid 則不影響其活性。即抗凋亡因子關閉VDAC，而促凋亡因子開放VDAC［26］。運動致骨骼肌細胞中線粒體鈣轉運能力增強，線粒體中鈣濃度加強，導致VDAC 的改變，從而可以影響線粒體膜電位，導致細胞凋亡。也有人認為鈣信號可能是通過線粒體鈣超載和鈣依賴的酶這兩種方式來控制凋亡［27］。

3.內質網鈣濃度降低可引起細胞凋亡

內質網(SR)是細胞內蛋白質合成，翻譯后修飾、折疊的主要場所，同時也是鈣儲備和鈣信號轉導的主要場所，當前認為細胞內的鈣穩(wěn)態(tài)主要是通過內質網來保持的。目前關于運動后內質網的功能和內質網內鈣含量的研究結果主要有：陳萬等［28］觀測研究下坡跑(離心)運動對大鼠骨骼肌肌漿網Ca2+-ATP 酶活性，Ca2+攝取與釋放在量與時程上的影響時，得出結果無論是肌漿網Ca2+-ATP 酶活性還是Ca2+攝取與釋放在運動后即刻和運動后4h 都明顯下降，而且在24h 持續(xù)下降，得出結論一次低強度，長時間下坡跑運動導致肌漿網功能長時間降低，運動后恢復期兩天尚未完全恢復，亦可構成離心運動誘導的骨骼肌某些功能降低的基礎。魏源［29］也得出了同樣的結果。李潔［30］認為大鼠長時間運動后，由于某些因素使SR Ca2+轉運減少，使運輸回SR 的Ca2+量減少，使肌動蛋白和肌球蛋白形成的橫橋分離速度減慢，影響肌肉的放松并造成細胞漿中游離Ca2+濃度增加，后者可通過激活蛋白水解酶和磷脂酶等造成肌纖維蛋白的降解，進而引起肌肉收縮機能的下降，導致肌肉疲勞。但是有人發(fā)現(xiàn)大鼠骨骼肌細胞肌漿網膜在離心收縮后完整性發(fā)生改變，而肌漿網Ca2+-ATP 酶泵功能未發(fā)生改變［31］。也有人［32］認為離心運動并不導致內質網的損傷，因為離心收縮后肌肉電——機械延遲性增加，但舒張并不受影響，這可能是DOMS 消失的結構基礎。

運動后肌漿網內Ca2+轉運能力下降，包括鈣釋放通道鈣釋放能力降低和鈣泵逆濃度梯度攝鈣能力都下降，由于離心運動導致肌漿網釋放出大量的鈣，所以內質網內的鈣未得到及時的補充而減少，從而導致細胞凋亡。Pan 等［33］用咖啡因和雷尼定使得內質網內的Ca2+的排空會導致倉鼠卵巢細胞的凋亡。

在運動性骨骼肌微損傷過程中發(fā)生的胞漿鈣離子升高，線粒體鈣超載還是內質網鈣排空都會導致細胞凋亡。

(二)骨骼肌微損傷過程中自由基與細胞凋亡

1.組織自由基升高可引起細胞凋亡

離心運動過程中，細胞功能受損，細胞膜脂質過氧化反應加強，產生的代謝物丙二醛(MDA)是一種活潑的交聯(lián)劑，能夠進入膜內與膜蛋白及膜上的氨基交聯(lián)成Shiff 氏堿，使膜的流動性降低，剛性增加，從而使膜的流動性和通透性發(fā)生障礙，影響膜的正常功能。導致骨骼肌細胞的微損傷，許多實驗［34－36］發(fā)現(xiàn)大鼠骨骼肌中MDA 值在力竭性離心運動后即刻顯著升高，一天后繼續(xù)上升，且顯著高于運動后即刻組。自由基如H2O2、OH 等活性氧能造成細胞凋亡。活性氧誘導細胞凋亡可能通過下列途徑：一是調節(jié)凋亡相關基因，如凋亡促進基因(c-myc，p53，Bax，ICE 等)和凋亡抑制基因(bcl-2，bcl-xl 等)。二是活性氧本身可誘導細胞凋亡。

2.線粒體自由基升高引起細胞凋亡

自由基不僅通過脂質過氧化損傷細胞膜和內膜系統(tǒng)，造成細胞損傷和凋亡，同時使蛋白質和酶分子失活，損傷線粒體DNA，調節(jié)凋亡相關基因的表達等誘導細胞凋亡。

(三)熱休克蛋白在骨骼肌損傷和細胞凋亡中的作用

熱休克蛋白(Heat Shock Proteins，HSPs)是生物受到環(huán)境中物理、化學、生物、精神等刺激時發(fā)生應激反映而合成的蛋白質，又名為應激蛋白(Stress Protein，SP)，是一類高度保守的蛋白質，普遍存在于原核和真核生物中。HSP 主要參與一些重要的細胞生理活動，如蛋白質轉運、折疊和裝配，另外各種因素誘導HSP 合成后，可起到穩(wěn)定細胞結構維護細胞正常生理功能，提高機體響應的適應能力。Khassaf 等人讓受試者作70%VO2max單腿踩自行車運動45min 后，分別在1d、2d、3d、6d作股外側肌活檢，HSP70 直到第6 天平均值才顯著增加。提示HSP 的表達在運動致骨骼肌損傷中扮演重要的角色［38。過量表達HSP70 能減少骨骼肌損傷和加速損傷后康復［39］。Paulsen 經過實驗，成年健康男性股四頭肌完成300 個最大運動后不同恢復時段取肌外側肌進行肌肉活檢，發(fā)現(xiàn)運動后即刻，HSP27 很強的表達，以后逐漸下降，而HSP70的表達在運動后24 小時開始，4 天后提高到原來的10 倍。提示熱休克蛋白70 在骨骼肌的康復和重建中起著重要作用［40］。

熱休克蛋白(Heat Shock Proteins，HSPs)包括HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、HSP47、HSP30、HSP28、HSP10 及Ubiquitin(泛素)等。HSP 與細胞凋亡關系密切，尤其HSP70、HSP27 對熱休克、氧化應激、電離輻射、FNF-α 等引起的細胞凋亡有保護作用，可抑制應激激活蛋白激酶、抑制凋亡基因P53 和Bax 的表達、抑制凋亡信號轉導中的蛋白水解酶和抑制氧自由基生成以及對細胞線粒體功能的保護作用有關［41］。HSPs 一方面能預防骨骼肌微損傷，另一方面能抑制細胞凋亡，這是否意味著HSP 在細胞凋亡與骨骼肌微損傷之間的關系中扮演著一定角色呢？

另外，運動性骨骼肌微損傷機制中的能量代謝紊亂學說認為肌肉收縮過程中，肌細胞內能量物質耗竭、代謝產物堆積等對肌纖維的功能及整個肌肉的工作能力均產生影響，也是運動導致骨骼肌微損傷發(fā)生的一個重要原因，能源物質的耗竭在細胞凋亡中也起著重要作用。還有延遲性肌肉酸痛的可能機制缺血再灌注也與細胞凋亡有著很大的聯(lián)系。

三 運動性骨骼肌微損傷與細胞凋亡的時相性

以往的研究不僅從損傷和凋亡的生理環(huán)境表明運動性骨骼肌微損傷和細胞凋亡具有很大的聯(lián)系，而且很多研究表明它們的時相性具有一致性。Sandri 等人通過對mdx 小鼠的研究發(fā)現(xiàn)［1］，小鼠自發(fā)跑步兩天后骨骼肌細胞核凋亡率最高。黃穎峰等人［42］在研究恒定負荷耐力訓練對大鼠骨骼肌細胞凋亡的影響時發(fā)現(xiàn)第1，2 周周末運動后24h時恢復組骨骼肌細胞凋亡率均大于運動后宰殺組和運動后3h 宰殺組，提示運動導致的肌肉細胞凋亡有一定時相性和矛盾性，運動導致的細胞凋亡不是運動后即刻發(fā)生的，而是延遲性的。有人在研究不同運動強度與骨骼肌細胞凋亡時序性研究時發(fā)現(xiàn)［43］，在運動訓練開始前3 d，腓腸肌細胞凋亡明顯升高，表明運動引起骨骼肌細胞凋亡主要發(fā)生運動訓練急性期，與骨骼肌運動損傷主要臨床癥狀表現(xiàn)出延遲性肌肉酸痛發(fā)生時相一致。運動訓練后大鼠骨骼肌細胞凋亡明顯增加，1 周后達到高峰，2 周、3 周后下降［44］。也有實驗證明，外傷后挫裂傷周圍組織神經元胞漿內鈣離子濃度升高，導致鈣超載引起細胞凋亡，是導致顱腦外傷后顱內壓增高及遲發(fā)型神經元損傷的重要原因［45］。以上研究證明骨骼肌細胞凋亡具有一定的時序性，而且與骨骼肌微損傷發(fā)生的時間相似甚至相同。但也有相反的實驗結果，早期Podhorska-Okolow 等對運動后正常鼠的細胞凋亡情況進行時相研究時發(fā)現(xiàn)，鼠自發(fā)的在鼠輪中跑一晝(12h)后誘發(fā)骨骼肌損傷，運動后即刻，6h、96h 取樣進行研究，發(fā)現(xiàn)運動后即刻細胞凋亡比例較高，6h 后凋亡下降，而96h 后凋亡核不足1%［46］。

從多數研究來看，運動性骨骼肌微損傷與細胞凋亡的時相性呈現(xiàn)出一致性。但骨骼肌微損傷是由細胞凋亡引起的，還是骨骼肌微損傷中存在凋亡現(xiàn)象呢，孰因孰果都值得研究者去研究。

四 展望

(1)從運動性骨骼肌微損傷的發(fā)生機制來看，細胞凋亡可能是運動性骨骼肌微損傷的一個重要因素。

(2)從運動性骨骼肌微損傷和細胞凋亡的生理環(huán)境來看，運動性骨骼肌微損傷的生理生化環(huán)境會導致骨骼肌細胞凋亡，骨骼肌微損傷和細胞凋亡存在一定的聯(lián)系。但是細胞凋亡在運動性骨骼肌微損傷中到底扮演一個什么角色，是消除受損肌肉，還是導致肌核的減少引起骨骼肌損傷呢，需要更多的研究者去探索。

(3)很多實驗證明，在運動訓練后，運動性骨骼肌微損傷和細胞凋亡存在相同的時相性，在運動性骨骼肌損傷中出現(xiàn)了細胞凋亡還是細胞凋亡誘發(fā)了運動性骨骼肌損傷呢，還需要更多的實驗去證明。運動性骨骼肌微損傷到底是肌肉增長過程中一個良性的過程，還是運動過程產生的一種不利影響呢，這些都沒有定論。如何誘導、預防和治療運動性骨骼肌微損傷都有待更多的實驗去探索。

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