余定華，曹 輝，黃 和

(1.南京工業(yè)大學(xué) 生物與制藥工程學(xué)院，南京 211800;2.北京化工大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，北京 100029)

聚氨基酸是指同一種氨基酸單體在分子間脫水形成酰胺鍵的一類具有一定相對(duì)分子質(zhì)量的高分子聚合物，但它與特定氨基酸序列的蛋白質(zhì)有不同之處。目前，研究較多的聚氨基酸主要包括可以生物合成的γ -聚谷氨酸、ε -聚賴氨酸以及化學(xué)聚合的聚天冬氨酸［1］。由于聚氨基酸材料具有可生物降解的肽鏈結(jié)構(gòu)，側(cè)鏈有大量的羧基以及氨基，因此廣泛用于可生物降解的分散劑、保水劑以及藥物緩釋載體。近年來，基于聚氨基酸衍生物具有明顯的壓電效應(yīng)，目前日本產(chǎn)業(yè)技術(shù)綜合研究所(AIST)已經(jīng)研究成功以聚氨基酸材料為主體的壓敏傳感器柔性膜，用于電子產(chǎn)品觸摸屏以及物聯(lián)網(wǎng)傳感等領(lǐng)域，掀開了聚氨基酸功能材料研究的新篇章［2］。

與一步生物發(fā)酵合成γ -聚谷氨酸、ε -聚賴氨酸不同，聚天冬氨酸的合成可以分為兩步。首先，通過熱縮聚或催化縮聚合成活性中間體聚琥珀亞酰胺(PSI)，然后在堿性條件下對(duì)亞酰胺環(huán)進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)。這樣的合成路線為研究者選擇多種開環(huán)試劑、獲得不同結(jié)構(gòu)的聚天冬氨酸衍生物提供了很好的機(jī)遇［3］。聚天冬氨酸的應(yīng)用除了在肥料增效劑、保水劑方面的應(yīng)用外，在生物材料方面的應(yīng)用成為新的研究熱點(diǎn)，即通過分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與可控合成手段，合成了具有不同應(yīng)用性能的一系列聚天冬氨酸功能材料。

筆者首先概述近年來聚天冬氨酸在肥料增效劑和保水劑方面取得的進(jìn)展，再重點(diǎn)對(duì)聚天冬氨酸衍生物在智能凝膠、生物影像材料、藥物緩釋載體、綠色分散劑、燃料吸水劑等領(lǐng)域的研究成果進(jìn)行綜述，并對(duì)聚天冬氨酸衍生物合成策略進(jìn)行分析，以期為我國(guó)聚天冬氨酸功能材料研究人員提供參考。

1 聚天冬氨酸功能材料的應(yīng)用

1.1 肥料增效劑和保水劑

隨著全球人口的激增，人類對(duì)農(nóng)產(chǎn)品的需求量也迅速上升，同時(shí)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)過程中化肥的使用使農(nóng)作物產(chǎn)量大幅度提高，但是隨之而來的資源大量浪費(fèi)和環(huán)境污染，反過來也影響農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量以及人類的生存質(zhì)量。提高化肥利用率已成為世界性課題。現(xiàn)代農(nóng)業(yè)的發(fā)展對(duì)肥料的要求也朝著高效化(利用率提高)、長(zhǎng)效化(有效期延長(zhǎng))和功能化(改良土壤等附加功能)三大方向發(fā)展，因此使用聚氨基酸材料提高肥料利用率正成為現(xiàn)代農(nóng)業(yè)發(fā)展方向之一。

聚天冬氨酸具有豐富的羧基基團(tuán)，很容易進(jìn)入植物根部，而且它可以吸收富集根部周圍土壤中對(duì)植物有用的元素如 Ca2+、Mg2+、Mn2+、Cu2+、Fe3+和K+等離子，并和金屬離子產(chǎn)生螯合作用，從而避免了土壤中的元素P形成植物無法吸收的Ca3(PO4)2沉淀。同時(shí)，由于植物生長(zhǎng)所需要的金屬離子在聚天冬氨酸主鏈上吸附，能有效解決由于水分流失引起的有效組分利用率低的問題，提高肥料利用率。更重要的，聚天冬氨酸在土壤中可以逐漸被微生物降解，其降解產(chǎn)物(CO2、NH3等)能被植物有效地吸收。因此，長(zhǎng)期使用聚天冬氨酸不會(huì)對(duì)土壤產(chǎn)生副作用。張洪生等［4］研究了聚天冬氨酸和保水劑對(duì)干旱條件下玉米幼苗生長(zhǎng)的影響，結(jié)果表明，干旱條件下，聚天冬氨酸能有效促進(jìn)玉米幼苗根長(zhǎng)增加8.3%，側(cè)根數(shù)目增加 14.8%，單株干質(zhì)量增加12.2%。近年來，國(guó)內(nèi)外廣泛的農(nóng)田實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，施用聚天冬氨酸，可提高肥料利用率達(dá)20%～40%，減少肥料用量20%。聚天冬氨酸添加于復(fù)合肥中，可使糧食作物增產(chǎn)10%～15%，經(jīng)濟(jì)作物增產(chǎn)20%～35%［5］。

土地沙漠化是當(dāng)今人類面臨的全球性環(huán)境污染問題，我國(guó)荒漠化面積達(dá)國(guó)土面積的27.9%，是全國(guó)耕地面積的兩倍多。與傳統(tǒng)的化學(xué)固沙技術(shù)相比，經(jīng)過適度交聯(lián)的聚天冬氨酸吸水凝膠經(jīng)過結(jié)構(gòu)改性或共混等技術(shù)可實(shí)現(xiàn)土地的耐壓、耐鹽性等效果。例如，Zhao等［6］以二胺為交聯(lián)劑制備了聚天冬氨酸樹脂，該樹脂吸水膨脹過程對(duì)溫度、離子強(qiáng)度及陽離子種類相當(dāng)敏感，為聚天冬氨酸吸水凝膠改性提供了理論基礎(chǔ)。隨后，Yang等［7］以環(huán)己烷二胺為交聯(lián)劑研制了一種基于聚天冬氨酸的新型土壤穩(wěn)定劑，可以增強(qiáng)土壤顆粒抗壓強(qiáng)度和抗風(fēng)侵蝕，土樣的抗壓強(qiáng)度從0.175 MPa提高到0.612 MPa，抗風(fēng)侵蝕從22.43 g/(m·min)降低到10.56 g/(m·min);而且土壤含水量非常高，對(duì)種子發(fā)芽和生長(zhǎng)沒有任何副作用，該產(chǎn)品作為保水劑應(yīng)用于干旱地區(qū)作物生長(zhǎng)取得了很好的效果。

1.2 生物醫(yī)學(xué)影像材料

聚天冬氨酸具有量子點(diǎn)的水溶性、生物相容性以及生物可耦聯(lián)性的優(yōu)點(diǎn)，因此它成為熒光納米晶材料領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。Wang等［8］通過聚天冬氨酸包覆LaVO4∶Eu3+熒光納米晶，獲得了一種共性表面改性平臺(tái)方法，改性后的納米晶材料具有紅色強(qiáng)熒光以及良好的生物可耦聯(lián)性，聚天冬氨酸包覆LaVO4∶Eu3+納米晶結(jié)合的抗體成功用于腫瘤細(xì)胞的熒光成像研究。Nikhil等［9］用半胱氨酸(Cys)改性聚天冬氨酸，獲得了一種可以對(duì)納米顆粒和量子點(diǎn)進(jìn)行包裹和生物耦聯(lián)的聚天冬氨酸聚合物，它實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)定的水溶性，而且其結(jié)構(gòu)上的巰基阻止了納米顆粒的聚集，而聚合物結(jié)構(gòu)中的羧酸基團(tuán)可以與抗體共價(jià)連接(圖1)。與傳統(tǒng)的巰基配體相比，該改性聚天冬氨酸聚合物能夠保證在生物交聯(lián)和純化實(shí)驗(yàn)過程中膠體優(yōu)越的穩(wěn)定性，而且聚合物包覆層與細(xì)胞顯示非特定相互作用，因此可以廣泛用于細(xì)胞標(biāo)記。Xing等［10］用聚天冬氨酸改性憎水性的MnO2納米顆粒，使其具有水分散性，聚天冬氨酸包覆MnO2顆粒尺寸對(duì)正常肺部成像有影響，內(nèi)核為10 nm的顆粒相比較大顆粒的試樣成像有顯著增強(qiáng)。

1.3 智能凝膠

智能凝膠是一種在外界條件如溫度、pH、離子強(qiáng)度、氧化還原等發(fā)生改變時(shí)，能夠發(fā)生相應(yīng)的體積或溶解性等物理性質(zhì)變化的凝膠。因此，智能凝膠能夠用于靶向給藥、生物分離試劑及表面改性等領(lǐng)域。聚氨基酸在智能凝膠材料領(lǐng)域亦不俗的應(yīng)用。

圖1 接枝改性聚天冬氨酸用于提高納米量子點(diǎn)穩(wěn)定性以及細(xì)胞標(biāo)記Fig.1 Modified poly(aspartic acid)for coating and bioconjugation of nanoparticles and quantum dots

Moon 等［11］首先以L -天冬氨酸(L-Asp)縮聚合成聚琥珀亞酰胺，然后用憎水性的2-二異丙氨基乙基胺和親水性的乙醇胺對(duì)之堿解開環(huán)，得到兩親性聚氨基酸材料。然后通過1，6 -六亞甲基二異氰酸酯進(jìn)行交聯(lián)獲得相應(yīng)的凝膠。共聚物在溶液中的最低臨界溶解溫度可以通過改變接枝組成和體系的pH進(jìn)行調(diào)節(jié)，而且交聯(lián)凝膠表現(xiàn)出智能響應(yīng)行為，其膨脹度和孔結(jié)構(gòu)形貌都隨著溫度和pH的變化而變化。

Tanimoto等［12］報(bào)道了用異丙胺對(duì)聚琥珀酰亞胺進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，獲得了可生物降解的熱響應(yīng)智能高分子材料，通過控制異丙胺接枝的比例可以調(diào)節(jié)聚合物材料的熱響應(yīng)性能。當(dāng)聚合物鏈中含有較多的接枝異丙胺，材料表現(xiàn)出可逆的熱致相變，當(dāng)接枝異丙胺含量較少時(shí)，材料表現(xiàn)出熱不可逆相變，獲得在轉(zhuǎn)變溫度以下穩(wěn)定存在的納米微球，這同時(shí)也提供了一種簡(jiǎn)單的無有機(jī)溶劑合成生物可降解納米微球的方法。

Zrinyi等［13］報(bào)道了具有氧化-還原刺激響應(yīng)的生物相容性高分子凝膠。通過L-Asp催化縮聚合成聚琥珀酰亞胺中間體，然后用2種不同的交聯(lián)劑對(duì)其同時(shí)交聯(lián)，交聯(lián)劑分別為丁二胺和胱胺。通過調(diào)節(jié)2種交聯(lián)劑的比例，獲得不同性能的凝膠材料。其中丁二胺提供穩(wěn)定的空間交聯(lián)，而胱胺含有二硫鍵，可以通過還原過程發(fā)生斷裂，二硫鍵的斷裂導(dǎo)致膨脹度增加以及凝膠的彈性模量顯著降低。這些能夠?qū)ρ趸?還原環(huán)境條件進(jìn)行響應(yīng)的凝膠材料有望成為新型膨脹控制釋放載體材料。

傳統(tǒng)的智能凝膠合成是通過聚琥珀亞酰胺在有機(jī)溶劑(如二甲基亞砜(DMF))中進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的反應(yīng)獲得的，對(duì)于生物學(xué)應(yīng)用而言，這些智能凝膠需要純化去除殘留的溶劑。Huang等［14］使用微波法在無溶劑無催化劑調(diào)節(jié)下合成了一系列聚天冬氨酸衍生的智能高分子凝膠。研究結(jié)果表明微波合成產(chǎn)物的取代度比傳統(tǒng)DMF溶液中合成產(chǎn)物的取代度高2～3倍，而取代度影響所得產(chǎn)物相變的臨界pH以及親水親油平衡值，這為聚天冬氨酸衍生智能凝膠合成提供了一種清潔高效的合成方法。

1.4 藥物緩釋載體

藥物控制釋放系統(tǒng)可控制藥物進(jìn)入人體內(nèi)的釋放速度，并且可以減少藥物在血液中濃度的變化程度，提高藥效。由于需要藥物受限于本身的特性，例如蛋白質(zhì)藥物、脂溶性藥物等，當(dāng)生物體需要這些藥物治療時(shí)，只能通過針劑方式或攝入較大量劑量藥物才能達(dá)到治療的目的，因此造成較大的毒副作用。因此，研究具有生物相容性的聚氨基酸類高分子藥物載體，以口服攝入替代傳統(tǒng)的針劑，有重要的現(xiàn)實(shí)臨床意義。

聚天冬氨酸由于表面具有豐富的羧基官能團(tuán)，可以與一些藥物活性組分以共價(jià)鍵的方式結(jié)合，獲得高效的載藥系統(tǒng)。Neuse等［15］用乙二胺和乙醇胺等對(duì)聚琥珀酰亞胺進(jìn)行胺解改性，所得材料表面具有水溶性的氨基和羥基，在pH為6.0±0.5時(shí)可與四氯鉑酸鹽反應(yīng)得到順-二胺二氯鉑復(fù)合物。這種順鉑復(fù)合物在生物體內(nèi)相關(guān)酶的作用下，容易分解產(chǎn)生帶有高分子主鏈的氨基段，更適合藥物釋放。這種藥物復(fù)合物很大程度上減小了抗癌化學(xué)療法中的毒副作用。

以Asp為反應(yīng)物，通過共聚或接枝改性，可以獲得兩親性的聚合物，這些兩親性分子在溶液中可以自組裝成高分子膠束，再利用這些膠束包埋藥物(特別是許多疏水性藥物)，以提高藥物的溶解度，從而提高藥物的生物體利用率，同時(shí)也能降低藥物在復(fù)雜人體環(huán)境非病變部位的降解，降低毒副作用。Park等［16］利用Asp的離子化過程導(dǎo)致不同pH環(huán)境下聚乙二醇-聚天冬氨酸核殼納米凝膠發(fā)生一定程度的膨脹，從而提出了一種制備具有pH響應(yīng)特性的納米凝膠新方法。通過此方法制備的親水納米凝膠能夠作為蛋白藥物的緩釋載體，在酸性條件下由于納米凝膠的收縮使得藥物釋放得到延遲。Ouchi等［17］通過乳酸和L-Asp獲得了嵌段共聚物，這種嵌段共聚物可以作為載藥微膠囊，研究發(fā)現(xiàn)微膠囊外部官能團(tuán)的數(shù)量隨著L-Asp的含量增加而增加，而載藥率也隨著外表面羧基官能團(tuán)含量的增加而顯著增加。

近十年來，陽離子納米載體用于增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)藥物釋放成為研究熱點(diǎn)。因?yàn)榧{米載體帶正電的表面對(duì)細(xì)胞膜有很高的親和性，納米顆粒相對(duì)容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。但這些載體也有缺陷，因?yàn)殛栯x子納米載體與帶負(fù)電荷的血清蛋白和細(xì)胞膜發(fā)生非選擇性的強(qiáng)相互作用，導(dǎo)致藥物載體聚集以及高的細(xì)胞毒性。Xu等［18］合成了具有不同等電點(diǎn)的四乙基戊胺部分接枝改性的聚天冬氨酸材料，這些材料在水溶液中形成兩性納米顆粒，具有不規(guī)則的核以及規(guī)整的殼層結(jié)構(gòu)。其粒徑從300 nm減小到80 nm，而等電點(diǎn)從7.5升高到9.1。因此，隨著介質(zhì)pH的變化，改性聚天冬氨酸納米顆粒的表面電荷實(shí)現(xiàn)從正電到負(fù)電的變換。這種納米顆粒不僅顯示出很好的細(xì)胞穿透性，而且對(duì)血清蛋白有較低的親和性，因此，有可能解決陽離子納米載體的缺陷，從而實(shí)現(xiàn)較低細(xì)胞毒性的細(xì)胞內(nèi)輸送。

1.5 綠色分散劑

由于結(jié)構(gòu)與聚丙烯酸的結(jié)構(gòu)類似，低相對(duì)分子質(zhì)量的聚天冬氨酸鈉可以用于粉體材料的分散劑，降低分散體系的動(dòng)力學(xué)黏度，提高其流變學(xué)性能，這些特性使聚天冬氨酸鈉在可注射凝膠、陶瓷、水煤漿以及納米分散體系等領(lǐng)域的研究有重要的應(yīng)用價(jià)值。

磷酸鈣骨水泥已經(jīng)廣泛應(yīng)用于骨骼修復(fù)、齒科整形以及藥物釋放等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。為了提高骨水泥的分散以及最終的粘結(jié)性，一般會(huì)加入海藻酸鈉、殼聚糖、甲基纖維素、丙烯酸鈉、透明質(zhì)酸等水溶性高分子材料，但是這些在材料提高粘結(jié)性的同時(shí)降低了可注射性能，而且大多數(shù)分散劑由于生物降解速率過慢而殘留在體內(nèi)，有潛在的危險(xiǎn)。Lee等［19］研究了聚天冬氨酸鈉和γ -聚谷氨酸對(duì)聚合物骨水泥粘結(jié)性和注射性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聚天冬氨酸鈉的加入顯著提高了骨水泥分散體系的動(dòng)力學(xué)黏度，同時(shí)其注射性隨著聚天冬氨酸鈉含量的提高而增加，而且增加了材料的細(xì)胞親和性。

在陶瓷工業(yè)中，生產(chǎn)無缺陷的陶瓷制品的關(guān)鍵是控制陶瓷粉體膠態(tài)穩(wěn)定性。因此陶瓷分散劑在制備高固含量以及特定流變學(xué)性質(zhì)的均勻分散體系過程中起著非常重要的作用。目前廣泛使用的是高分子分散劑聚丙烯酸，但是在壓濾過程產(chǎn)生的沸水以及后續(xù)煅燒過程產(chǎn)生的廢氣都在環(huán)境治理方面具有很大壓力。Xiao等［20］研究了聚天冬氨酸替代傳統(tǒng)聚丙烯酸作為陶瓷分散劑的性能。在低至0.2%摻量情況下，以聚天冬氨酸為分散劑的氧化鋁粉體具有較低的黏度，而且在進(jìn)一步添加少量檸檬酸后，其分散效果進(jìn)一步提高。

Wang等［21］研究了在不同pH條件下，以聚天冬氨酸鈉為分散劑的鈦酸鋇水分散體系的膠體穩(wěn)定性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聚天冬氨酸鈉對(duì)鈦酸鋇的穩(wěn)定機(jī)制是靜電排斥與立體位阻效應(yīng)的結(jié)合。通過對(duì)比試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用聚天冬氨酸鈉為分散劑時(shí)，24 h內(nèi)鈦酸鋇表面的Ba2+流失降低了7倍。

1.6 燃料吸水劑

在燃料溶液中除水和除濕是非常必要的，因?yàn)槿剂现写嬖诘乃畷?huì)引起一系列問題，例如發(fā)動(dòng)機(jī)組件、管線以及油箱的腐蝕，低溫結(jié)冰以及由于雜質(zhì)引起的混濁生成等。Tsanaktsidis等［22］研究了利用聚天冬氨酸鈉除水提高柴油和航空煤油的物理化學(xué)性能，其中燃燒值分別提高了463 J/g和1 040 J/g，總酸值降低了28.2%和71.4%，濕度降低了39.4%和25.7%，此方法能有效除水并提高燃料的各項(xiàng)指標(biāo)。Tsanaktsidis等［23－24］還研究了在生物柴油、JP8航空煤油中添加聚天冬氨酸鈉及其添加量對(duì)燃油的濕度、密度、動(dòng)力學(xué)黏度以及燃燒熱的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)柴油和生物柴油混合燃料的濕度和動(dòng)力學(xué)黏度顯著降低，使得混合燃料排放更少的污染物。

2 聚天冬氨酸衍生物合成策略

因?yàn)榫厶於彼嵫苌镌诮Y(jié)構(gòu)上具有可設(shè)計(jì)性、在組成上有可調(diào)變性以及在溶液中的有可組裝性，這些特性使它在多個(gè)領(lǐng)域有著重要應(yīng)用。聚天冬氨酸及其衍生物有不同的合成方法，每種方法各有優(yōu)劣，因此，合理利用聚琥珀酰亞胺的反應(yīng)性，選擇合適的改性單體，實(shí)現(xiàn)聚天冬氨酸衍生物分子結(jié)構(gòu)、表面電荷、親水/憎水性以及溶液自組裝性質(zhì)的設(shè)計(jì)與可控合成，是聚天冬氨酸功能材料合成方法的研究重點(diǎn)。

2.1 共聚法制備聚天冬氨酸類衍生物

L-Asp與其他單體共聚，合成嵌段共聚物，將能改變聚天冬氨酸分子結(jié)構(gòu)上官能團(tuán)的分布、親水親油平衡值以及分子構(gòu)象等。Zhang等［25］通過無溶劑固相縮聚方法制備了L-Asp和L-Glu的共聚物，并研究了催化劑種類和用量、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度以及L-Asp添加比例對(duì)共聚物合成的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)共聚物產(chǎn)率、產(chǎn)品純度以及相對(duì)分子質(zhì)量隨著催化劑的量和Asp所占比例增加而提高，最優(yōu)的反應(yīng)條件是在180～200℃時(shí)反應(yīng)2～4 h。Arimura等［26］用 L-Asp 與L -乳酸為共聚單體，合成具有雙親性的聚天冬氨酸 聚乳酸嵌段共聚物(PASP-b-PLAs)(圖2)。PASP-b-PLAs共聚物可形成膠團(tuán)，聚天冬氨酸層的氫鍵和PLA的疏水作用之間的靜電斥力決定著PASP-b-PLAs共聚物膠團(tuán)的大小;PASP-b-PLAs共聚物膠團(tuán)L929纖維原細(xì)胞顯示無毒性。

圖2 聚天冬氨酸-聚乳酸嵌段共聚物(PASP-b-PLAs)的合成路線Fig.2 Synthesis routes of poly(aspartic acid)-poly(lactic acid)block copolymer

由于聚乙二醇(PEG)已經(jīng)廣泛用于藥物緩釋載體，但是其作為藥物緩釋載體的載藥效率以及穩(wěn)定性不高，人們利用聚天冬氨酸的優(yōu)點(diǎn)，開展了以聚天冬氨酸與聚乙二醇形成的嵌段共聚物的合成、溶液性質(zhì)以及藥物緩釋性能等方面的研究。Won等［27］用β-芐氧羰基-L-天冬氨酸酐在酸性催化劑下與PEG預(yù)聚，再進(jìn)一步縮聚，制備了一種可生物降解的含側(cè)基的 PASP-PEG共聚物，且在真空160℃反應(yīng)1 h，所得預(yù)聚體的平均相對(duì)分子質(zhì)量增加11倍，反應(yīng)過程見圖3。

2.2 接枝改性合成聚天冬氨酸衍生物

通過在聚天冬氨酸主鏈上接枝不同鏈長(zhǎng)的烷基、長(zhǎng)鏈有機(jī)胺、多巴胺等反應(yīng)基團(tuán)，可以對(duì)聚天冬氨酸聚合物的電荷、親油性以及官能團(tuán)進(jìn)行調(diào)變，因此是一種獲得聚天冬氨酸衍生物的重要改性方法。聚琥珀酰亞胺是一種高反應(yīng)活性的聚酰亞胺，能夠與親和性反應(yīng)試劑發(fā)生開環(huán)反應(yīng)。例如，聚琥珀酰亞胺容易與伯胺發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，在聚天冬氨酸主鏈上通過酰胺鍵接上烷基鏈。Jung等［28］以鹽酸多巴胺為反應(yīng)試劑，與聚琥珀酰亞胺反應(yīng)，合成了多巴胺改性的聚天冬氨酸衍生物，反應(yīng)路線見圖4。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)多巴胺改性的聚天冬氨酸聚合物對(duì)各類材料均具有良好的粘附性能且無細(xì)胞毒性，有望可以用于外科手術(shù)傷口縫合等領(lǐng)域。Moon等［29］將聚琥珀酰亞胺溶解于DMF，分別用月桂胺和二異丙氨基乙基胺為反應(yīng)試劑，通過氨解開環(huán)過程制備了聚天冬酰胺衍生物，并研究了該聚合物在不同pH和溫度下的自組裝性能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)改性后的聚天冬酰肼衍生物對(duì)抗腫瘤藥物紫杉醇有很高的負(fù)載量，并具有穩(wěn)定緩慢釋放藥物的特性，反應(yīng)式路線見圖5。Oda［30］利用末位取代的巰基伯胺(其碳原子數(shù)為1～25)或巰基伯胺鹽、Asp或天冬氨酸鹽與聚琥珀酰亞胺反應(yīng)，合成了具有部分巰基胺結(jié)構(gòu)、以Asp為支鏈的改性聚天冬氨酸鈉，改性后的聚天冬氨酸衍生物具有良好的阻垢性能、螯合性和緩蝕性。在阻垢實(shí)驗(yàn)中，分子結(jié)構(gòu)中含有天冬氨酸支鏈的聚天冬氨酸，其阻垢能力比聚天冬氨酸鈉高22%。

圖3 聚天冬氨酸-聚乙二醇(PASP-PEG)共聚物合成Fig.3 Synthesis routes of poly(aspartic acid)-polyethylene glycol

圖4 多巴胺改性聚天冬氨酸衍生物合成路線Fig.4 Synthesis of poly(aspartic acid)derivatives through dopamine graft modification

圖5 月桂胺和二異丙氨基乙基胺水解的聚天冬氨酸衍生物合成路線Fig.5 Synthesis routes of poly(aspartic acid)derivatives through laurylamine and diisopropyla minoethyl hydrolysis

2.3 交聯(lián)法制備聚天冬氨酸凝膠

通過選擇二元胺、賴氨酸、多聚胺、戊二醛等反應(yīng)試劑，對(duì)聚琥珀酰亞胺進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，在不同的高分子鏈之間形成化學(xué)交聯(lián)，獲得物理網(wǎng)狀凝膠結(jié)構(gòu)，用于水凝膠以及各種智能凝膠的合成。在交聯(lián)法合成聚天冬氨酸凝膠過程中，交聯(lián)試劑、反應(yīng)溫度、交聯(lián)密度等都影響最終凝膠性能。Wang等［31］以聚琥珀酰亞胺為原料，在水相中通過交聯(lián)劑和堿的作用，一步反應(yīng)而制備得到聚天冬氨酸水凝膠。制備過程中不使用有機(jī)溶劑，省去了中間產(chǎn)物的提取和提純步驟，生產(chǎn)成本低、環(huán)境污染小、操作簡(jiǎn)單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。Gyenes等［32］以各種多元胺為反應(yīng)試劑，研究了多元胺與聚琥珀酰亞胺不同摩爾比對(duì)凝膠性能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所獲得的凝膠的力學(xué)性能與預(yù)先設(shè)計(jì)的聚合物凝膠性能一致，進(jìn)一步研究結(jié)果表明，最佳的反應(yīng)pH為7.3，此時(shí)聚琥珀酰亞胺發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，生成了聚天冬氨酸凝膠，產(chǎn)物在pK值附近有明顯的體積變化。Giammona等［33］選擇戊二醛為交聯(lián)劑，以聚琥珀酰亞胺為反應(yīng)物，進(jìn)行開環(huán)交聯(lián)反應(yīng)，重點(diǎn)考察了交聯(lián)密度對(duì)凝膠的動(dòng)態(tài)溶脹以及玻璃化溫度的影響，同時(shí)以掃描電子顯微鏡和X線衍射對(duì)合成材料的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，最后研究了所合成材料在口服給藥中的應(yīng)用性能。Zrinyi等［13］選擇丁二胺和胱胺2種交聯(lián)劑，對(duì)聚琥珀酰亞胺進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)過程見圖6。這種雙交聯(lián)的凝膠材料在還原條件下胱胺的二硫鍵將發(fā)生斷裂，此時(shí)凝膠的體積將發(fā)生膨脹，在氧化條件下，二硫鍵重新生成獲得穩(wěn)定的凝膠結(jié)構(gòu)。通過選擇合適的交聯(lián)劑，實(shí)現(xiàn)了凝膠對(duì)特定環(huán)境因素產(chǎn)生響應(yīng)，這也正是聚天冬氨酸衍生功能材料日益重要的原因。

圖6 雙交聯(lián)的聚天冬氨酸衍生物Fig.6 Double cross-linked poly(aspartic acid)hydrogels

3 展望

和其他聚氨基酸材料相同，聚天冬氨酸具有可生物降解性、生物相容性以及無毒等特點(diǎn)，可廣泛用于替代不可生物降解的聚丙烯酸系列材料。同時(shí)，與生物合成的γ -聚谷氨酸、ε -聚賴氨酸不同，聚天冬氨酸合成過程是經(jīng)由活性中間體聚琥珀酰亞胺繼續(xù)親核反應(yīng)得到一系列衍生產(chǎn)品。因此聚天冬氨酸具有結(jié)構(gòu)的可設(shè)計(jì)、組成的可調(diào)變以及應(yīng)用廣泛等優(yōu)點(diǎn)。聚天冬氨酸功能材料未來的研究重點(diǎn)應(yīng)該是基于特定應(yīng)用導(dǎo)向的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方法研究，用以合成具有特定功能的聚天冬氨酸衍生材料，例如耐鹽型超級(jí)吸水材料。同時(shí)研究這些聚氨基酸材料的物理性能，例如壓電性、介電性、非線性光學(xué)等，開發(fā)以聚氨基酸智能材料為基礎(chǔ)的柔性電子材料。另外，需要研究聚天冬氨酸衍生材料的溶液性質(zhì)，特別是與其他高分子化合物、蛋白質(zhì)以及藥物分子之間的相互作用，揭示聚天冬氨酸功能材料的溶液自組裝過程，指導(dǎo)應(yīng)用與生物學(xué)特定領(lǐng)域的聚氨基酸分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方法。

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