侯雷 馬武開(kāi) 姚血明

【摘 要】目的：通過(guò)文獻(xiàn)檢索方式探討中西醫(yī)結(jié)合和單純西藥治療干燥綜合征的療效。方法：檢索2000年1月至2011年12月中國(guó)知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、貴州省數(shù)字圖書館和讀秀中文學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療干燥綜合征的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為研究對(duì)象，采用Jadad評(píng)分量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，運(yùn)用Review Manager 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行薈萃分析，共17篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)納入研究，病例數(shù)合計(jì)1 222例。結(jié)果：中西醫(yī)結(jié)合治療組和單純西藥對(duì)照組的總有效率分別為87.81%和64.81%；臨床治療有效率異質(zhì)性檢驗(yàn)P = 0.98 > 0.1，I2 = 0%≤50%，提示研究數(shù)據(jù)無(wú)異質(zhì)性，采用薈萃分析中的固定效應(yīng)模式進(jìn)行分析。合并后效應(yīng)量OR = 0.24，95% CI[0.17，0.32]；合并后效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z = 9.31（P < 0.00001）。結(jié)論：在改善臨床癥狀方面，中西醫(yī)結(jié)合治療干燥綜合征的療效明顯優(yōu)于單純西藥治療，且在一定程度上減輕了單純西藥治療時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，增強(qiáng)了臨床用藥的耐受性及安全性。

【關(guān)鍵詞】 干燥綜合征；薈萃分析；治療；中西醫(yī)結(jié)合；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

干燥綜合征（sj?gren's syndrome，SS）是一種侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體，以口眼干燥為主的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病。SS在臨床上以中老年女性多見(jiàn)，男女之比約為1∶9；發(fā)病年齡多在30～60歲。本病的病因迄今尚不明確，在治療上目前西醫(yī)尚無(wú)根治方法及特效藥物，主要采取替代和對(duì)癥治療。近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合治療SS取得了較好的療效，中醫(yī)藥治療SS逐漸受到國(guó)內(nèi)外風(fēng)濕科醫(yī)生的關(guān)注。本文通過(guò)對(duì)近10余年來(lái)國(guó)內(nèi)發(fā)表的有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療SS的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，對(duì)其臨床試驗(yàn)療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為優(yōu)化臨床治療方案提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 研究對(duì)象 以貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院電子圖書館為平臺(tái)，選取2000年1月至2011年12月國(guó)內(nèi)中文醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療SS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究性文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)類型：SS隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；②治療方法：中西醫(yī)結(jié)合治療；③對(duì)照措施：采用單純西藥常規(guī)對(duì)照治療。

1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述性文獻(xiàn)；②動(dòng)物性實(shí)驗(yàn)研究；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④非RCT研究的中西醫(yī)結(jié)合治療SS的研究文獻(xiàn)；⑤對(duì)照組使用中西醫(yī)結(jié)合治療，治療組使用單純中藥或西藥治療的研究文獻(xiàn)；⑥SS理論研究及探討；⑦文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)不詳者。

2 方 法

2.1 文獻(xiàn)檢索 ①數(shù)據(jù)庫(kù)：用計(jì)算機(jī)檢索的方法，檢索國(guó)內(nèi)2個(gè)主要醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，即CNKI和VIP；②檢索詞“干燥綜合征”“中西醫(yī)”“中西醫(yī)結(jié)合”“中西醫(yī)療法”及“中醫(yī)治療”“中藥治療”等；③在主題/篇名/關(guān)鍵詞/摘要中檢索；④其他文獻(xiàn)則通過(guò)已追溯過(guò)的文章、綜述的參考文獻(xiàn)中獲得。

2.2 資料提取 由2名研究者獨(dú)立閱讀文題及摘要，剔除明顯不符合的文獻(xiàn)，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，符合研究的進(jìn)行文獻(xiàn)資料提取工作，而后進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧通過(guò)協(xié)商或咨詢第三方解決。提取資料信息主要包括年齡、病程、樣本例數(shù)、分配隱藏、盲法、治療方案、有效樣本數(shù)、不良反應(yīng)等。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)應(yīng)用修改后的Jadad質(zhì)量記分法，RCTs分為1～7分（其中1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究）。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)應(yīng)用，對(duì)二分類變量采用P值和I2進(jìn)行異質(zhì)性分析；若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P > 0.1，I2≤50%）采用固定效應(yīng)模型分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析

（P < 0.1，I2 > 50%）。對(duì)于文獻(xiàn)發(fā)表性偏倚采用“倒漏斗圖”進(jìn)行分析。

3 結(jié) 果

3.1 文獻(xiàn)概況 根據(jù)以上計(jì)算機(jī)檢索的方法，排除2個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中重復(fù)文獻(xiàn)后，文獻(xiàn)檢索共檢出中醫(yī)

藥或中西醫(yī)結(jié)合治療SS的臨床研究或觀察文獻(xiàn)82篇。符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)的判定由2名研究者進(jìn)行雙評(píng)，最終納入文獻(xiàn)研究數(shù)為17篇[1-17]，合計(jì)病例數(shù)1 222例，具體納入文獻(xiàn)基本情況，見(jiàn)表1。納入文獻(xiàn)治療方法，見(jiàn)表2。

3.2 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量 納入的17篇文獻(xiàn)中僅有3篇文獻(xiàn)[1，5，17]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇文獻(xiàn)[6]采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照方法，其余13篇文獻(xiàn)[2-4，7-16]均未陳述具體隨機(jī)分配辦法；

13篇文獻(xiàn)[1，3-6，8-13，16，17]提及了組間均衡性統(tǒng)計(jì)分析（P > 0.05），4篇文獻(xiàn)[2，7，14，15]組間均衡性統(tǒng)計(jì)分析未給出；1篇文獻(xiàn)[6]報(bào)告了病例脫落的情況；7篇文獻(xiàn)[2，3，8-10，12，14]未提及治療過(guò)程中不良反應(yīng)情況；所有研究文獻(xiàn)均未描述分配隱藏、隨訪及生活質(zhì)量等情況。

3.3 臨床試驗(yàn)療效評(píng)定方法 17篇文獻(xiàn)研究中均采用了綜合性療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其中7篇文獻(xiàn)[5，6，8，10，11，14，17]參照1995年衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》第二輯中干燥綜合征療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；1篇文獻(xiàn)[12]參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局1995年發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》和唾液流率的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；9篇文獻(xiàn)[1-4，7，9，13，15，16]采用自擬標(biāo)準(zhǔn)。雖然這17篇文獻(xiàn)參照的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不同，但是大多根據(jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等將治療效果分為痊愈/臨床緩解、顯效、有效/好轉(zhuǎn)、無(wú)效4種情況，且對(duì)無(wú)效的評(píng)定基本一致，即癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)無(wú)明顯改善或惡化，因此，可以對(duì)這17篇文獻(xiàn)的臨床總體療效有效率進(jìn)行薈萃分析。

3.4 數(shù)據(jù)合并 將17篇文獻(xiàn)研究的病例數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為二分類計(jì)數(shù)資料，痊愈/臨床緩解、顯效、有效/

好轉(zhuǎn)等良性變化統(tǒng)歸為有效，反之則為無(wú)效。各納入研究文獻(xiàn)的有效例數(shù)與不良反應(yīng)，見(jiàn)表3。

3.5 異質(zhì)性檢驗(yàn)及臨床試驗(yàn)療效結(jié)果 異質(zhì)性檢驗(yàn)（χ2=6.60，P = 0.98 > 0.1，I2 = 0%≤50%），提示運(yùn)用薈萃分析中的固定效應(yīng)模型分析。中西醫(yī)結(jié)合治療組和單純西藥對(duì)照組的有效率分別占87.81%（569/648）和64.81% （372/574）；合并后效應(yīng)量OR=0.24，95% CI[0.17，0.32]；合并后效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z = 9.31（P < 0.00 001），見(jiàn)圖1。

3.6 文獻(xiàn)發(fā)表性偏倚 以合并后效應(yīng)量OR為X軸，以O(shè)R對(duì)數(shù)值的標(biāo)準(zhǔn)誤為Y軸，根據(jù)這17篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)用Review Manager 5.0繪制“倒漏斗圖”進(jìn)行分析檢驗(yàn)，見(jiàn)圖2。

4 討 論

薈萃分析又稱“Meta分析”，為一種對(duì)單個(gè)不同研究結(jié)果進(jìn)行大樣本收集、合并，及統(tǒng)計(jì)分析的方法，其主要目的是將以往相同研究對(duì)象的單個(gè)文獻(xiàn)研究結(jié)果更為客觀的綜合反映出來(lái)。研究者并不進(jìn)行文獻(xiàn)原始的研究，而是將已獲得的文獻(xiàn)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析。這種方法主要用于臨床研究對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的綜合分析，已逐漸發(fā)展成為循證醫(yī)學(xué)的主要內(nèi)容和研究手段，為臨床實(shí)踐提供了真實(shí)、可靠的科學(xué)依據(jù)。

4.1 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量分析 由表2中文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分可以看出，本次納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量大多質(zhì)量較低。分析其具體原因如下：在描述隨機(jī)方法時(shí)，極少陳述具體的隨機(jī)化方法、隨機(jī)分配方案、盲法處理、分配隱藏及病例脫落情況等，因此，導(dǎo)致納入的文獻(xiàn)在方法學(xué)質(zhì)量上普遍偏低。故我們應(yīng)在將來(lái)的臨床試驗(yàn)研究時(shí)吸取上述不足的教訓(xùn)，嚴(yán)格遵循Consort聲明，詳細(xì)陳述具體的隨機(jī)化方法、隨機(jī)分配方案、盲法處理、分配隱藏及病例脫落情況等，從而提高臨床試驗(yàn)研究文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，為臨床應(yīng)用提供真實(shí)可靠的文獻(xiàn)依據(jù)。

另外，從表3可以看出，在本次納入的臨床試驗(yàn)研究文獻(xiàn)中，超過(guò)半數(shù)的文獻(xiàn)未提及治療過(guò)程中所出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，使相關(guān)的臨床試驗(yàn)研究中安全性缺乏依據(jù)，因此，應(yīng)詳細(xì)記錄臨床試驗(yàn)研究過(guò)程中所出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況。然而，從納入文獻(xiàn)所報(bào)道的不良反應(yīng)中可以看出，中西醫(yī)結(jié)合治療組所出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)明顯少于單純西藥對(duì)照組，且其出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要是腹部不適、腹痛及腹瀉等胃腸道癥狀。

4.2 臨床試驗(yàn)療效評(píng)定方法分析 從本次納入的17篇文獻(xiàn)中可以看出，在SS臨床試驗(yàn)中，風(fēng)濕科醫(yī)生大多僅憑自己的臨床經(jīng)驗(yàn)而采用自擬標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)療效，缺乏被風(fēng)濕科醫(yī)生統(tǒng)一、公認(rèn)的參照標(biāo)準(zhǔn)，從而使臨床試驗(yàn)研究時(shí)各種不同研究的結(jié)論缺乏可比性而失去意義。因此，我們應(yīng)盡快制訂客觀的、規(guī)范的SS臨床試驗(yàn)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。另外，研究統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，在17篇文獻(xiàn)中有7篇（41.18%）采用了1995年衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》第二輯中干燥綜合征療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，表明這種療效判定標(biāo)準(zhǔn)被風(fēng)濕科醫(yī)生接受的程度較高，較適用于臨床試驗(yàn)研究的療效評(píng)定。

4.3 森林圖分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)（χ2=6.6，P = 0.98 > 0.1，I2 = 0%≤50%）說(shuō)明兩組間具有同質(zhì)性。根據(jù)此分析結(jié)果可認(rèn)為，中西醫(yī)結(jié)合治療組與單純西藥對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。從圖1森林圖中可以看出，合并后效應(yīng)量OR的95%CI橫線（即菱形）落在無(wú)效豎線的左邊，即中西醫(yī)結(jié)合治療組一側(cè)，表明中西醫(yī)結(jié)合治療組對(duì)SS的療效要優(yōu)于單純西藥對(duì)照組（P < 0.05）。

4.4 倒漏斗圖分析 發(fā)表偏倚是薈萃分析中最常見(jiàn)的系統(tǒng)誤差，而倒漏斗圖是從直觀上識(shí)別發(fā)表偏倚的一種方法。從圖2倒漏斗圖形中可以看出，本研究的倒漏斗圖呈現(xiàn)偏態(tài)分布，納入的文獻(xiàn)位于虛線的兩側(cè)，圖形分析顯示不對(duì)稱，有一定的傾斜，提示存在發(fā)表偏倚，原因可能與陽(yáng)性試驗(yàn)結(jié)果比陰性試驗(yàn)結(jié)果更易發(fā)表有關(guān)。

綜上所述，本文通過(guò)對(duì)近10余年來(lái)中西醫(yī)結(jié)合治療SS文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，可知中西醫(yī)結(jié)合治療SS的療效明顯優(yōu)于單純的西藥治療，且在一定程度上減輕了單純西藥治療時(shí)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，增強(qiáng)了臨床用藥的耐受性及安全性。

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