薛創(chuàng)宇　余正

摘要：b型流感嗜血桿菌（Hib）是感染嬰幼兒，引發(fā)侵襲性腦膜炎、肺炎等疾病的常見病原菌之一。目前，WHO統(tǒng)計(jì)的194個(gè)國(guó)家和地區(qū)中，97%已經(jīng)或計(jì)劃于2013年前將Hib疫苗納入國(guó)家免疫，僅中國(guó)、韓國(guó)等5國(guó)未有相關(guān)的計(jì)劃，Hib侵襲性疾病在大部分地區(qū)已得到控制。但是，在Hib疫苗運(yùn)用推廣之前，僅Hib引發(fā)侵襲性腦膜炎在歐美等國(guó)家地區(qū)的發(fā)病率便達(dá)到了30/10萬(wàn)～600/10萬(wàn)，治療后的病死率為5%，致殘率能達(dá)到30%～40%。中國(guó)目前仍未有全國(guó)性的Hib疾病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，在合肥進(jìn)行的一次大型流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，該地區(qū)5歲齡以下兒童中Hib腦膜炎發(fā)病率為10.7/10萬(wàn)，病死率為9.7%，經(jīng)治療后存活患兒中有21.4%的兒童遺留有精神或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥或后遺癥。對(duì)Hib感染疾病的流行病學(xué)，預(yù)防控制等方面研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：流感嗜血桿菌；Hib疾病預(yù)防

中圖分類號(hào)：F27

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1672-3198（2013）09-0086-02

流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae，縮寫Hi），是一種沒有運(yùn)動(dòng)能力的革蘭氏陰性桿菌，是引發(fā)嬰幼兒呼吸道疾病的重要病原菌之一。Hi分為無(wú)莢膜型及有莢膜型兩個(gè)大類。無(wú)莢膜型大多引起成人及兒童局部感染，如中耳炎、鼻竇炎、慢性支氣管炎重復(fù)感染等，無(wú)莢膜型Hi在人群中的鼻咽部帶菌率達(dá)到50%～80%。有莢膜型Hi的莢膜由多糖組成，并根據(jù)其不同的組成莢膜的多糖成分而將其分成a、b、c、d、e、f等6個(gè)血清型，其中b型（Hib）致病力最強(qiáng)，莢膜多糖是Hib主要的致病毒力因子，其引起的最常見的侵襲性疾病類型是腦膜炎、肺炎、敗血癥、化膿性關(guān)節(jié)炎和蜂窩組織炎等，腦膜炎是侵襲性Hib疾病最常見的臨床表現(xiàn)。WHO2010年數(shù)據(jù)顯示，全球仍有150萬(wàn)兒童死于可以疫苗預(yù)防的疾病，其中199000兒童是可以Hib疫苗預(yù)防的，占可疫苗預(yù)防的死亡人數(shù)13.3%，Hib侵襲性疾病現(xiàn)今仍是是全球性的公共衛(wèi)生難題，WHO、GAVI等衛(wèi)生組織對(duì)全球的Hib疫苗支持力度也在不斷加強(qiáng)。

1流行病學(xué)

1.1傳染源

人類是現(xiàn)知的Hib的唯一宿主，患Hib引起的疾病患者及病菌攜帶者都是Hib的傳染源，攜帶者數(shù)量遠(yuǎn)超發(fā)病者數(shù)目，大多數(shù)的病菌傳播是通過與病菌攜帶者接觸發(fā)生的。Hib廣泛的寄居于人的上呼吸道部位，主要是通過空氣飛沫及密切接觸進(jìn)行傳播。Hib在咽喉部受到感染，在一般情況下是無(wú)癥狀攜帶的，并且可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，但是當(dāng)感染者免疫力降低等情況出現(xiàn)時(shí)，少數(shù)人會(huì)出現(xiàn)侵襲性感染疾病。這也是為什么Hib疾病基本都出現(xiàn)在5歲以下嬰幼兒中的原因。如圖1所示，Hib通過接觸或飛沫傳播至宿主，寄居在鼻咽部，可引發(fā)咽喉炎、會(huì)厭炎，并可傳染給下一個(gè)宿主。定居在鼻咽部的Hib突破上皮組織，進(jìn)入血液，引發(fā)菌血癥，并擴(kuò)散至骨髓膜或關(guān)節(jié)處進(jìn)行繁殖，引發(fā)關(guān)節(jié)炎，增殖的Hib又再次進(jìn)入血液，引發(fā)敗血癥，擴(kuò)散至肺部和心包引發(fā)肺炎和心包炎；如果突破腦血屏障，則會(huì)引發(fā)化膿性腦膜炎。Hib在咽喉部位攜帶的發(fā)生率各國(guó)地區(qū)不同，在發(fā)達(dá)國(guó)家，攜帶率僅為1%～4%；在我國(guó)也有一些研究表明Hi攜帶率較高，上海市為20.9%～37.9%、福州市為10.93%～32.75%、北京市為32.2%～37.0%。

1.2發(fā)病率和病死率

在Hib疫苗使用之前，Hib引發(fā)的侵襲性感染是歐美地區(qū)小兒嚴(yán)重細(xì)菌感染的常見病原菌，Hib所致侵襲性腦膜炎的發(fā)病率在歐美國(guó)家地區(qū)高達(dá)30～600/10萬(wàn)，病死率5%，致殘率達(dá)到30%～40%。但疫苗廣泛推廣前，5歲以下兒童Hib疾病發(fā)病率，不同地區(qū)報(bào)告的差異也很大，如美國(guó)每年會(huì)有1.5萬(wàn)名5歲以下兒童患Hib侵襲性腦膜炎，7500名患全身性Hib感染，發(fā)病率為60/10萬(wàn)。英國(guó)和澳大利亞則分別為18～33/10萬(wàn)，32.9/10萬(wàn)。

不同人種的Hib疾病率也有很大的差異，例如5歲以下兒童中，美國(guó)印第安人、愛斯基摩人Hib腦膜炎的發(fā)病率高達(dá)500/10萬(wàn)，北歐國(guó)家地區(qū)Hib腦膜炎的發(fā)病率則為26～35/10萬(wàn)，西歐地區(qū)則為25～28/10萬(wàn)。至20世紀(jì)80年代，歐美各國(guó)將Hib疫苗納入國(guó)家計(jì)劃免疫之后，這些國(guó)家的Hib疾病的發(fā)病率得到了有效的控制。2002年，歐盟國(guó)家中Hib疾病發(fā)生率最高的兩個(gè)國(guó)家是英國(guó)（5歲以下4.3/10萬(wàn)人）和愛爾蘭（5歲以下2.6/10萬(wàn)人）。在美國(guó)，2006年，5歲以下兒童Hib疾病發(fā)生率為0.21/10萬(wàn)人，有29名確診為Hib疾病的兒童，及179名未確診亞型的Hi疾病患者，其中大部分是沒有接種Hib疫苗的。20世紀(jì)90年代初，楊永弘等人通過在合肥市的調(diào)查研究，推測(cè)我國(guó)5歲以下兒童Hib侵襲性腦膜炎的發(fā)病率為10.4/10萬(wàn)。但是整個(gè)人群的Hib疾病發(fā)病率尚不清楚，有研究文獻(xiàn)表明，亞洲地區(qū)，5歲以下兒童Hib侵襲性腦膜炎的發(fā)病率在韓國(guó)為4.3/10萬(wàn)，在越南為9.8/10萬(wàn)，在中國(guó)為1.8/10萬(wàn)，在泰國(guó)為3.6/10萬(wàn)。表明亞洲地區(qū)很多國(guó)家在未將Hib疫苗納入國(guó)家計(jì)劃免疫的情況下，Hib的發(fā)病率遠(yuǎn)低于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家疫苗使用前的水平，除了人群，種族等差別外，可能跟這些地區(qū)普遍濫用抗生素以及監(jiān)測(cè)水平有關(guān)。

1.3流行特點(diǎn)

1.3.1季節(jié)分布

Hib的流行發(fā)病季節(jié)在不同國(guó)家地區(qū)的報(bào)導(dǎo)也有差異，多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)Hib感染的季節(jié)分布呈雙峰形。以秋冬季節(jié)為一高峰，春季為另一高峰。一般地區(qū)以冬季發(fā)病率較高，夏季最低，但也有特殊的如以色列的貝都因人（阿拉伯人）則是以夏季為感染高峰，有文獻(xiàn)研究認(rèn)為冬季感染高峰主要與環(huán)境溫度低、呼吸道黏膜的特異性免疫功能以及菌株自身抗原性強(qiáng)弱等因素有關(guān)。這些因素使Hib很容易在人體呼吸道成功寄居，繼而引發(fā)感染。

1.3.2人群分布

Hib感染后發(fā)生侵襲性疾病的風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體Hib免疫水平有關(guān)。新生兒體內(nèi)的Hib抗體流行率較高，主要是被動(dòng)的母?jìng)骺贵w，抗體滴度在3～4個(gè)月齡時(shí)達(dá)到最高峰，由于自然暴露在Hib或者其他有交叉反應(yīng)的抗原的病原菌下，兒童早期抗體濃度會(huì)逐漸上升，所以新生兒中，Hib侵襲性疾病的發(fā)病率較低，但隨著抗體濃度的下降，在嬰幼兒中期發(fā)病率達(dá)到一個(gè)高峰高峰，隨著人體免疫系統(tǒng)的完善逐漸下降。所以，Hib感染一般均發(fā)生在5歲以下兒童中，其中大部分發(fā)病又集中在2歲以下兒童。在以色列的一份調(diào)查表明，該地區(qū)95%的Hib腦膜炎發(fā)生在18月齡以下的兒童中。發(fā)病年齡偏小，是Hib感染的一個(gè)突出特點(diǎn)。

從性別區(qū)分來(lái)說(shuō)，總體上Hib感染的發(fā)病率男性高于女性。這種男性兒童較女性易患Hib感染同男性兒童易患各種感染性疾病相一致，與感染的機(jī)會(huì)有關(guān)。

1.3.3地區(qū)分布

Hib感染疾病在世界各地區(qū)廣泛分布，大部分地區(qū)都有Hib疾病的報(bào)導(dǎo)，但各地區(qū)的流行強(qiáng)度有一定差異。在疫苗使用之前，歐美地區(qū)的Hib疾病發(fā)病率很高，但不同地區(qū)5歲以下兒童的發(fā)病率差異很大。亞洲尤其是我國(guó)Hib的發(fā)病率遠(yuǎn)低于歐美國(guó)家使用疫苗前的水平，這與我國(guó)濫用抗生素有關(guān)，也跟對(duì)Hib疾病的監(jiān)測(cè)有關(guān)，大部分家長(zhǎng)不愿兒童接受肺穿刺尋找病原等情況，導(dǎo)致病原學(xué)研究并非非常準(zhǔn)確。

2預(yù)防控制

2.1哺乳喂養(yǎng)

對(duì)小于6月齡兒童，母乳喂養(yǎng)能提供大于90%的保護(hù)率，盡管在嬰幼兒保健中，某些與母乳喂養(yǎng)相關(guān)的原因尚未發(fā)現(xiàn)，乳汁中抗體可能對(duì)鼻咽定居Hib有影響。母乳的缺乏和哺乳喂養(yǎng)期的縮短使嬰幼兒患Hib疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高。

2.2被動(dòng)免疫

用超免疫球蛋白制劑作被動(dòng)免疫療法，對(duì)高危嬰兒侵襲性Hib疾病可提供長(zhǎng)達(dá)4個(gè)月的保護(hù)期。

2.3化學(xué)預(yù)防

化學(xué)預(yù)防主要應(yīng)用于在發(fā)現(xiàn)首發(fā)病例后，利用化學(xué)措施防止繼發(fā)性傳染疾病的危險(xiǎn)，特別是托兒所等嬰幼兒集中的機(jī)構(gòu)，在出現(xiàn)首發(fā)病例后，應(yīng)立即采取化學(xué)預(yù)防措施，即采用口服利福平的方式預(yù)防，可最大限度地降低續(xù)發(fā)感染Hib疾病的風(fēng)險(xiǎn)。利福平服用每日一次，按20mg/kg口服（最大劑量600mg）連續(xù)服用4天，一月齡以下兒童劑量減半，這種預(yù)防可降低續(xù)發(fā)感染Hib疾病的風(fēng)險(xiǎn)至1/6以下。

2.4疫苗預(yù)防

20世紀(jì)80-90年代，Robbins等、Marburg等、Anderson等分別對(duì)Hib多糖結(jié)合疫苗進(jìn)行了深入研究，成功開發(fā)幾種不同的Hib莢膜多糖結(jié)合疫苗。之后隨著Hib疫苗的推廣應(yīng)用，世界各地區(qū)Hib疾病的發(fā)病率大大降低，證明了其疫苗的有效性。目前市場(chǎng)上主要Hib莢膜多糖結(jié)合疫苗種類如下表：

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