游仁華 曾亮明 傅星源 福州大北農(nóng)生物技術(shù)有限公司 福州 350014

豬繁殖與呼吸障礙綜合征是目前危害我國養(yǎng)豬業(yè)最嚴(yán)重的傳染病之一。本文就豬繁殖與呼吸障礙綜合征病毒致病機理方面的研究情況作一綜述，為診斷技術(shù)、免疫機理的研究、疫苗設(shè)計和疫病防制提供借鑒。

1 感染豬發(fā)病機制

PRRSV可以通過呼吸道、口腔或生殖道侵入機體，主要侵害豬肺部組織和淋巴結(jié)組織。病毒通過呼吸道首先與豬肺泡巨噬細(xì)胞(PAM)和肺血管巨噬細(xì)胞(PIM)上的受體結(jié)合［1］，經(jīng)胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞。PRRSV在PAM中進(jìn)行復(fù)制，造成PAM被大量破壞，并引發(fā)細(xì)胞凋亡［2］。感染豬的PAM顯著減少，其比例可由正常的90%降至50%甚至更少。在PAM中增殖的PRRSV還可轉(zhuǎn)移到局部淋巴組織的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)進(jìn)一步增殖［3］。隨著PAM的大量崩解，PRRSV進(jìn)入血液循環(huán)及淋巴循環(huán)，并在血液巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)增殖，分布到全身各組織器官的巨噬細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致病毒血癥的出現(xiàn)及全身淋巴結(jié)的腫大和相應(yīng)器官不同程度的損傷，病毒滴度迅速增加。

有試驗表明感染PRRSV后3～14 d內(nèi)血液中的淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞顯著降低。接種后24 h可出現(xiàn)病毒血癥，平均持續(xù)約28 d，最長可達(dá)56 d，血清、淋巴結(jié)和肺臟中病毒滴度的最大峰值出現(xiàn)在第7～14 d。

隨著病毒在PAM、淋巴結(jié)等處的大量增殖，可在數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)造成肺、淋巴結(jié)的損傷和微循環(huán)障礙，血管通透性增強，血液中的部分液體成分外滲，造成血管周圍水腫［4］。主要表現(xiàn)為特征性間質(zhì)性肺炎和淋巴結(jié)的腫大，支氣管壞死和肺的廣泛性出血，下頜淋巴結(jié)、腸淋巴結(jié)及扁桃體彌散出血及水腫，腦和脊髓實質(zhì)出血［5-6］。在微循環(huán)障礙和肺循環(huán)障礙的聯(lián)合作用下，可能出現(xiàn)耳、四肢發(fā)紺等癥狀。這些變化與臨床所見的沉郁、厭食、體溫升高甚至死亡密切相關(guān)。

PRRSV還可感染公豬生殖系統(tǒng)，導(dǎo)致睪丸內(nèi)精子數(shù)量減少，公豬表現(xiàn)繁殖性能降低，并通過精液將PRRSV傳染給母豬，引起母豬的繁殖障礙［7］。

目前，對感染PRRSV的懷孕母豬引起子宮內(nèi)胎兒感染的機制仍未清楚，因抗體和病毒等大分子物質(zhì)不能通過胎盤屏障，PRRSV可能由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞攜帶穿過胎盤屏障，進(jìn)入胎兒體內(nèi)導(dǎo)致胎兒感染，從而引起妊娠后期母豬流產(chǎn)等繁殖障礙［8］。對繁殖母豬進(jìn)行攻毒試驗，發(fā)現(xiàn)母豬感染PRRSV后可導(dǎo)致胎兒臍帶出血、擴張，呈現(xiàn)壞死性臍動脈炎病變，使得臍帶血管的正常血液循環(huán)受損，胎兒由于缺氧死亡。對流產(chǎn)胎兒進(jìn)行病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，在血管周圍出現(xiàn)以巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤為特征的動脈炎、心肌炎和腦炎［9-10］。

2 細(xì)胞損傷機制

PRRSV在肺臟和淋巴組織巨噬細(xì)胞中的復(fù)制可以導(dǎo)致細(xì)胞損傷和臨床癥狀的出現(xiàn)，在體外細(xì)胞培養(yǎng)時也可以誘導(dǎo)細(xì)胞損傷和死亡［11-12］。PRRSV感染豬的肺和淋巴組織泛發(fā)細(xì)胞凋亡，凋亡同時發(fā)生在感染細(xì)胞和未感染細(xì)胞，但大部分凋亡細(xì)胞是未感染PRRSV的細(xì)胞［12-14］。引發(fā)細(xì)胞損傷的機制包括感染細(xì)胞的凋亡、鄰近非感染細(xì)胞的程序性死亡（間接凋亡）、誘發(fā)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞的活化以及巨噬細(xì)胞噬菌和殺菌作用的減弱。

直接和間接凋亡是PRRSV感染過程中細(xì)胞死亡的主要原因。PRRSV復(fù)制導(dǎo)致抵抗和促進(jìn)細(xì)胞凋亡通路的激活。在病毒感染早期，抵抗和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的平衡趨向抗凋亡，而在病毒復(fù)制后期，平衡趨向于促進(jìn)細(xì)胞凋亡［15］。研究表明，在PRRSV感染Marc-145細(xì)胞后期，多達(dá)75%的感染細(xì)胞死于凋亡；并且證明病毒感染Marc-145細(xì)胞后誘導(dǎo)凋亡通過線粒體通路介導(dǎo)［16］。在病毒滴度較高的急性感染期，病灶附近只有一小部分的巨噬細(xì)胞被感染［9］，但卻有大量凋亡的單核細(xì)胞散在分布［7］。并且在感染PRRSV后10～14 d發(fā)生凋亡的單核細(xì)胞最多。這表明PRRSV可誘導(dǎo)與感染細(xì)胞相鄰的非感染細(xì)胞發(fā)生凋亡。

有人證明PRRSV的GP5蛋白可以誘導(dǎo)猴體外COS-1細(xì)胞系的凋亡，并且也可能是體內(nèi)巨噬細(xì)胞凋亡的原因，表現(xiàn)為細(xì)胞收縮、DNA斷裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。PRRSV誘導(dǎo)細(xì)胞間接凋亡的原因還不明確，可能是由于感染巨噬細(xì)胞分泌致細(xì)胞凋亡因子、活性氧或者一氧化氮導(dǎo)致的［12］。

3 PRRSV的復(fù)制和細(xì)胞受體

PRRSV是由受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用入侵靶細(xì)胞［17-18］。研究表明，PAM表面存在三種PRRSV受體，唾液酸黏附素（Sn）［18-19］、硫酸乙酰肝素(HS)［18，20］和 CD163分子［21-23］。介導(dǎo)的過程分為兩個連續(xù)的步驟：M蛋白或M-GP5蛋白復(fù)合物結(jié)合靶細(xì)胞膜表面的硫酸乙酰肝素，然后病毒囊膜的唾液酸結(jié)合細(xì)胞膜的唾液酸黏附素［17，19］；CD163 可能協(xié)助唾液酸粘附素內(nèi)吞、病毒脫衣殼和將基因組RNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中［24］。受體介導(dǎo)的內(nèi)吞侵入病毒的脫衣殼過程發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在該部位酸性環(huán)境激活病毒囊膜與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的融合，但也已有PRRSV與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜直接融合的報道［25-26］。E蛋白被認(rèn)為是包埋在病毒囊膜的離子通道蛋白，便于病毒在細(xì)胞漿內(nèi)脫衣殼和釋放病毒基因組［27］。病毒由穿過光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的出芽獲得病毒囊膜，成熟病毒粒子通過胞吐作用從細(xì)胞釋放出來［28］。

最近的研究結(jié)果表明，Marc-145細(xì)胞擁有與PAM細(xì)胞不同的膜受體。該受體能被GP5識別并結(jié)合，它不同于HS或Sn，而是一種未知的新受體。Marc-145細(xì)胞表面表達(dá)的一種波形纖維蛋白可能是PRRSV受體復(fù)合物中的一個重要組成成分，它在PRRSV結(jié)合宿主細(xì)胞的過程中發(fā)揮重要的作用。據(jù)推測，這種波形蛋白能與PRRSV的N蛋白結(jié)合而介導(dǎo)病毒的感染過程［29］。

目前，已經(jīng)從感染豬體的多個臟器及組織中檢測到了病毒抗原或是病毒核酸，在肺臟和淋巴結(jié)中觀察到的數(shù)量最大，在心臟、腦組織、腎臟的內(nèi)皮細(xì)胞或周圍的巨噬細(xì)胞、上皮生殖細(xì)胞、精細(xì)胞及血清、血漿、骨髓等其他組織的血管周和血管內(nèi)巨噬細(xì)胞中也可以經(jīng)常觀察到，說明PRRSV感染沒有組織限制。但在豬體內(nèi)PRRSV增殖只發(fā)生在巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞［30-31］，其中PAM是病毒復(fù)制的主要靶細(xì)胞。小于6周齡的仔豬的PAM細(xì)胞是PRRSV感染最敏感的細(xì)胞，特別是尚未成熟的PAM細(xì)胞最適合PRRSV繁殖，這種對未成年豬PAM的偏好與PRRS嚴(yán)重發(fā)病常見于仔豬的情況相一致［9］。

4 免疫抑制

研究表明，PRRSV對豬的免疫系統(tǒng)具有免疫抑制作用。PRRSV在巨噬細(xì)胞內(nèi)迅速增殖，導(dǎo)致豬只肺部細(xì)胞(包括肺泡巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞等)發(fā)生凋亡（PRRSV除直接造成感染的肺泡巨噬細(xì)胞凋亡外，還通過釋放致細(xì)胞凋亡因子造成大量鄰近的非感染肺泡巨噬細(xì)胞的“旁觀者”凋亡），巨噬細(xì)胞比例明顯下降。同時，PRRSV還能降低肺泡巨噬細(xì)胞的功能，使PAM的非特異性吞噬作用減弱，釋放超氧負(fù)離子的能力降低，導(dǎo)致PAM依賴超氧負(fù)離子所發(fā)揮的非特異性殺菌作用的功能下降［32］。

許多研究表明PRRSV感染后Th2型細(xì)胞因子IL-10基因表達(dá)上調(diào)和蛋白產(chǎn)量增加，可以認(rèn)為病毒通過調(diào)節(jié)IL-10表達(dá)對感染宿主免疫系統(tǒng)進(jìn)行抑制。引起外周淋巴細(xì)胞中T細(xì)胞亞群發(fā)生異常改變，影響B(tài)細(xì)胞功能和體內(nèi)細(xì)胞因子的產(chǎn)生［33-34］。有研究表明豬感染PRRSV后，血液白細(xì)胞總數(shù)和淋巴細(xì)胞數(shù)顯著下降，CD4+、CD2+和CD8+等T細(xì)胞亞基也短暫下降，而CD8+細(xì)胞的增殖對于清除病毒感染的靶細(xì)胞有重要作用［35］。

病毒迅速向局部淋巴器官、全身組織擴散，并在巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞持續(xù)繁殖、復(fù)制，淋巴結(jié)、淋巴小結(jié)和副皮質(zhì)區(qū)及脾白髓都受到了廣泛性的破壞，機體粘液屏障保護(hù)力降低，體液免疫和細(xì)胞免疫能力降低，造成免疫抑制。增加了其它細(xì)菌或病毒感染的易感性［36］，并使疾病的癥狀加重，如PRRS患豬可繼發(fā)感染豬偽狂犬病、副豬嗜血桿菌病、豬鏈球菌病、豬圓環(huán)病毒2型等，這是PRRS常和其它疾病同時存在的根本原因。

5 抗體依賴性增強作用

抗體依賴增強作用（ADE）是PRRSV重要的生物學(xué)特征之一［37-38］。PRRSV在感染豬體內(nèi)能誘發(fā)中和抗體的產(chǎn)生，但低滴度的中和抗體(亞中和水平抗體)不但不能有效清除血液中的病毒，反而與病毒形成病毒抗體復(fù)合物，增強了病毒的復(fù)制。

ADE的產(chǎn)生是由于GP5蛋白上的抗原表位誘導(dǎo)產(chǎn)生的中和抗體和PAM上存在的Fc受體互相作用的結(jié)果［39-40］。病毒借助抗體的Fc片段與Fc受體所在細(xì)胞(如PAM等)結(jié)合，促進(jìn)病毒進(jìn)入細(xì)胞而建立感染［39］。在妊娠后期的胎兒已出現(xiàn)主動免疫應(yīng)答，產(chǎn)生的抗體對經(jīng)胎盤感染的PRRSV出現(xiàn)ADE效應(yīng)，這可能是PRRSV感染以妊娠母豬在懷孕后期流產(chǎn)為特征的主要原因之一［41］。

但另據(jù)報道，不同PRRSV分離株對ADE的敏感也不一樣，因此，ADE有可能促進(jìn)某些病毒的增殖，而對另一些病毒則不起作用［42］。PRRSV的ADE現(xiàn)象在體內(nèi)和體外都已被證實，在PAM培養(yǎng)物中加入一定滴度的PRRSV抗體，可使PRRSV增殖滴度提高10～100倍；在病毒中加入一定的PRRSV抗體，再注射妊娠中期的胎兒，結(jié)果致病性顯著高于單獨注射PRRSV，表明ADE對PRRSV的致病性有重要影響，也說明PRRSV抗體在不同水平時所起的作用完全不同，ADE妨礙了PRRSV的免疫防制和根除。

研究結(jié)果表明，PRRSV的ADE是由ORF5所編碼的26 ku囊膜糖蛋白E介導(dǎo)的，而這種糖蛋白也能誘導(dǎo)機體產(chǎn)生中和抗體，也許是在其誘導(dǎo)的抗體處于亞中和水平時產(chǎn)生了ADE效應(yīng)［43］。

6 持續(xù)性感染

PRRSV的持續(xù)性感染是其流行病學(xué)的一個重要特點，即感染豬只體內(nèi)病毒的持續(xù)性存在和污染豬場內(nèi)感染豬群的持續(xù)性存在。病毒在豬體內(nèi)持續(xù)存在，但不表現(xiàn)臨床癥狀，可持續(xù)數(shù)月甚至更長時間，豬群常通過各種機制如持續(xù)病毒血癥及單個豬只排毒的方式持續(xù)感染PRRSV達(dá)數(shù)年［44］。

持續(xù)性感染是PRRSV在豬群內(nèi)長期存在的關(guān)鍵。研究結(jié)果表明，PRRSV引起的病毒血癥在豬群中可持續(xù)6～7周，甚至達(dá)16個月［45］。處于亞臨床感染的豬常伴有病毒血癥，這常被人們所忽視，盡管病毒血癥持續(xù)時間長短不一，但亞臨床感染的豬已成為PRRSV的主要攜帶者和重要的傳染源，不僅有向外界排毒的可能，且在孕后感染胎兒，產(chǎn)下病毒血癥的仔豬，感染健康豬，導(dǎo)致PRRSV在豬群中的循環(huán)傳播，成為PRRSV持續(xù)性感染的重要原因。

持續(xù)性感染與宿主因素、病毒因素等有關(guān)［46-48］。PRRSV能夠在體內(nèi)持續(xù)感染，并長期存在的具體機制尚不清楚，但是在恢復(fù)期動物體內(nèi)病毒持續(xù)存在的一個最主要因素是：宿主免疫系統(tǒng)無法啟動針對PRRSV的有效免疫保護(hù)反應(yīng)。體液免疫雖然能提供一定的保護(hù)力，但其作用是有限的［49-50］。有人認(rèn)為感染病毒的細(xì)胞發(fā)生凋亡是病毒逃避體液免疫的一個非常有效的機制。而且抗體水平在體內(nèi)有一個消長的過程，據(jù)報道在暴發(fā)PRRS后不久，母豬的主動免疫力也在逐漸喪失，6個月后其體內(nèi)的抗體水平已經(jīng)相當(dāng)?shù)汀Ｇ襊RRSV引起的免疫抑制，降低細(xì)胞免疫應(yīng)答，破壞了免疫細(xì)胞對病毒的殺傷能力，使之逃避免疫系統(tǒng)的清除，造成長期病毒血癥和持續(xù)性感染［51］。

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