郁慶華

（上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì) 上海 200003）

2012年1月，國(guó)務(wù)院正式印發(fā)《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》（以下簡(jiǎn)稱《規(guī)劃》），《規(guī)劃》指出“十二五”期間要大幅提高藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥品質(zhì)量，包括仿制藥的質(zhì)量。為此，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）根據(jù)《規(guī)劃》的要求，擬對(duì)2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施前批準(zhǔn)的仿制藥，分期、分批與原研藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。這是一場(chǎng)由國(guó)家部署的逐步提高仿制藥質(zhì)量和堅(jiān)決淘汰達(dá)不到國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品種的重大活動(dòng)，它正在成為制藥企業(yè)當(dāng)今直到今后數(shù)年的要?jiǎng)?wù)之一。

上海醫(yī)藥集團(tuán)、華北制藥、齊魯制藥等公司聞風(fēng)而動(dòng)，但大多數(shù)企業(yè)對(duì)如何開(kāi)展該“評(píng)價(jià)”存在很多疑問(wèn)，比如仿制藥一致性評(píng)價(jià)所需對(duì)照品是否都必須采用原研藥；國(guó)家對(duì)未來(lái)通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的品種在藥品招標(biāo)、定價(jià)等方面有何區(qū)別政策；企業(yè)目前應(yīng)如何開(kāi)展工作等。本文就仿制藥存在的意義、仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)和影響仿制藥質(zhì)量的因素，以及國(guó)家近期擬開(kāi)展的仿制藥與原研藥的一致性評(píng)價(jià)工作等內(nèi)容作一闡述，供醫(yī)藥工作者參考。

1 仿制藥不可或缺

1.1 仿制藥的定義、意義及市場(chǎng)地位

仿制藥是指原研藥(又叫專利藥)專利到期后原研制藥企業(yè)之外的企業(yè)仿制該原研藥而生產(chǎn)出的仿制品，又稱非專利藥。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2007年出臺(tái)的《藥品注冊(cè)管理辦法》，國(guó)家規(guī)定仿制藥應(yīng)在5個(gè)方面與原研藥達(dá)到一致，即活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格、治療作用。與原研藥相比開(kāi)發(fā)仿制藥所需投資少、周期短、見(jiàn)效快，符合我國(guó)的國(guó)情。仿制藥是全球巨大的社會(huì)公共財(cái)富，具有價(jià)格較低的優(yōu)勢(shì)，其在提升醫(yī)療服務(wù)水平、降低醫(yī)療支出、維護(hù)廣大公眾健康等方面具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。比如我國(guó)恒瑞藥業(yè)生產(chǎn)的多西他賽注射液（艾素）價(jià)格僅是原研藥（泰素帝）的1/4[1]。因此，質(zhì)量過(guò)硬、價(jià)格易于接受的仿制藥成為眾多患者的首選。

目前，無(wú)論是歐美制藥發(fā)達(dá)國(guó)家，還是亞洲的一些新興市場(chǎng)國(guó)家，仿制藥均已成為藥品消費(fèi)的主流。2009年，全球處方藥銷售額已經(jīng)突破8 000億美元，雖然從銷售金額上來(lái)看，仍然是品牌原研藥為主，但從處方藥的用量來(lái)看，仿制藥已經(jīng)完全占主導(dǎo)，大約為處方藥總量的70%[2]。美國(guó)的藥品市場(chǎng)是長(zhǎng)期以創(chuàng)新藥為主，仿制藥為輔的市場(chǎng)，但隨著醫(yī)療費(fèi)用上漲，2003年6月18日美國(guó)FDA發(fā)布了“藥品專利登記及新藥申請(qǐng)（Abbreviated New Drug Application，ANDA）停審期的管理規(guī)定”，這是促進(jìn)仿制藥發(fā)展及使用的新政策，主要為了鼓勵(lì)仿制藥快速面世并合理使用。FDA在仿制藥品審評(píng)管理策略上做了較大改動(dòng)，目標(biāo)是使千百萬(wàn)美國(guó)人民用上有能力支付的、安全有效的仿制藥品，提高公眾健康。FDA本身期待在審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)不受影響的情況下，縮短仿制藥審評(píng)時(shí)間，降低仿制藥開(kāi)發(fā)成本，每年降低億萬(wàn)美元的藥品開(kāi)支。此項(xiàng)改革之后，低價(jià)格的仿制藥處方率逐步提高，2007年已經(jīng)接近65%[3-4]，10年內(nèi)即可節(jié)省消費(fèi)者350億美元的藥費(fèi)支出。

1.2 各國(guó)為促進(jìn)仿制藥的生產(chǎn)提出的鼓勵(lì)性政策

據(jù)統(tǒng)計(jì)，到2015年全球?qū)⒂? 600億美元規(guī)模的藥品專利過(guò)期。另外，預(yù)計(jì)2015年全球藥品消費(fèi)量將達(dá)1.1萬(wàn)億美元，其中仿制藥至少占60%～70%的市場(chǎng)份額[5]。為推動(dòng)本國(guó)仿制藥的生產(chǎn)，各國(guó)也都在為專利到期后的仿制藥順利上市提供政策支持和法律保障，以平衡新藥研發(fā)專利權(quán)人與社會(huì)公眾的利益。2006年澳大利亞聯(lián)邦議會(huì)通過(guò)了知識(shí)產(chǎn)權(quán)法修正案，為仿制藥研發(fā)提供新“跳板”。該新“跳板”的含義是：在相關(guān)專利到期前，為獲得藥品上市的行政審批，仿制藥研制者可以合法地不經(jīng)專利權(quán)人許可而使用他人專利，即可以制造專利產(chǎn)品或者使用專利方法[6]。美國(guó)于1984年通過(guò)Hatech-Maxman法案（《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利補(bǔ)償法》），其目的旨在簡(jiǎn)化仿制藥的申報(bào)程序，加快仿制藥的上市步伐，引入競(jìng)爭(zhēng)以降低藥價(jià)。同時(shí)，它也在一定程度上平衡了原研藥廠家與仿制藥廠家之間的利益，以及公眾與制藥商之間的利益[7]。

我國(guó)是仿制藥的消費(fèi)大國(guó)，政府為促進(jìn)仿制藥開(kāi)發(fā)、上市，同樣出臺(tái)了具有鼓勵(lì)性的政策。2006年公布的《專利法修訂草案》征求意見(jiàn)稿的第六十三條（五）規(guī)定：“專為獲得和提供藥品或者醫(yī)療設(shè)備的行政審批所需要的信息而制造、使用、進(jìn)口專利藥品或者專利醫(yī)療設(shè)備的……，不視為侵犯專利權(quán)”。2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》第十九條規(guī)定，對(duì)他人已獲得中國(guó)專利權(quán)的藥品，申請(qǐng)人可以在該藥品專利期滿前2年內(nèi)提出注冊(cè)申請(qǐng)。SFDA將按照本辦法予以審查，符合規(guī)定的，在專利期滿后核發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》。這條規(guī)定正面肯定了企業(yè)在專利到期前進(jìn)行仿制研究的合法性、奠定了企業(yè)仿制的可行性。

2 仿制藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)和仿制藥質(zhì)量存在差異的原因

2.1 仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容與存在問(wèn)題

對(duì)仿制藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)，目前全球通行的做法是：要求仿制藥必須與原研藥進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比和生物等效性研究。2007年我國(guó)的《藥品注冊(cè)管理辦法》十分明確地闡述了仿制藥研究與評(píng)價(jià)的基本原則，即仿制藥與原研藥應(yīng)具有“同質(zhì)性”，這一內(nèi)涵包括：①“藥學(xué)等效”，兩者具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型和規(guī)格，并通過(guò)有效的質(zhì)量控制措施保證兩者具有相同的品質(zhì)；②“生物等效”，兩者具有相同的體內(nèi)代謝和作用過(guò)程，進(jìn)而具有相同的臨床療效，且不能產(chǎn)生新的可能的不良反應(yīng)，以保證仿制藥臨床“可替代性”的價(jià)值實(shí)現(xiàn)[8]。

雖然我國(guó)仿制藥的總體質(zhì)量有保證，但不可否認(rèn)，2007年之前注冊(cè)的部分仿制藥與原研藥存在一定的差距，各企業(yè)的仿制藥質(zhì)量也參差不齊，主要體現(xiàn)在體外溶出度和體內(nèi)生物等效性的指標(biāo)上，這兩項(xiàng)指標(biāo)是反映藥品等效的重要指標(biāo)。

溶出度是考察普通口服制劑和緩、控釋口服制劑在胃腸道中釋放速度和程度的參數(shù)。目前，我國(guó)仿制藥申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只要求提供在一種溶媒下的溶出度數(shù)據(jù)即可，但在實(shí)際情況中，某些特定人群，特別是胃酸缺乏者、聯(lián)合用藥和年老體弱者，其胃腸道環(huán)境、蠕動(dòng)等與健康者具有很大的不同。如只研究藥品在單一溶媒下的溶出度，只能保證該藥品在特定人群胃腸道中的溶出和吸收，并不能保證在各種人群中都能溶出和吸收，也就無(wú)法保證對(duì)所有人群都有療效。另外，人體生物等效性試驗(yàn)在臨床療效評(píng)價(jià)方面也存在一定的局限性，比如受試者的選擇、參比制劑的選擇、代謝產(chǎn)物的藥理活性考察和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的技術(shù)能力等均影響生物等效性的準(zhǔn)確性[9]。

2.2 我國(guó)仿制藥質(zhì)量存在的問(wèn)題與原因

我國(guó)仿制藥與世界上先進(jìn)的仿制藥主要存在以下4點(diǎn)差距：一是原料的差距，二是新技術(shù)的差距，三是輔助材料的差距，四是創(chuàng)新劑型的差距。華山醫(yī)院藥劑科的施孝金等對(duì)國(guó)產(chǎn)尼莫地平片進(jìn)行生物等效性研究表明，國(guó)產(chǎn)仿制藥的生物利用度僅為原研廠的1/3[10]。在美國(guó)，一種原料藥可以大約40種不同的劑型生產(chǎn)，日本的這一比例也達(dá)到了1：14左右，而中國(guó)卻僅為1：3，差距極大。這也致使國(guó)內(nèi)不同病癥的患者在藥品劑型的選擇上被嚴(yán)重限制[5]。

究其原因，客觀上是當(dāng)時(shí)制藥產(chǎn)業(yè)的技術(shù)能力、生產(chǎn)管理水平、認(rèn)知能力和醫(yī)藥研究基礎(chǔ)的歷史現(xiàn)狀所致。雖然仿制藥中的主藥成分與原研藥一致，但是輔料的成分、工藝等卻并非總是一致，不同仿制藥廠家之間的仿制能力也存在高低不同。此外，仿制藥的臨床病例數(shù)和考察時(shí)間有限，難以全面、準(zhǔn)確地反映其實(shí)際療效，雖然生物等效性符合法規(guī)要求，但是生物等效性并不完全等于臨床等效性。另外，個(gè)別制藥企業(yè)執(zhí)行GMP時(shí)存在主觀錯(cuò)誤，物料選擇、生產(chǎn)全過(guò)程控制不嚴(yán)，可能導(dǎo)致仿制藥與原研藥存在差距。

3 國(guó)家出臺(tái)提高與淘汰相結(jié)合、確保藥品質(zhì)量的政策

2012年1月，國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)議上通過(guò)的《規(guī)劃》明確要求：2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》施行前批準(zhǔn)生產(chǎn)的仿制藥中，國(guó)家基本藥物和臨床常用藥品質(zhì)量在2015年之前要達(dá)到國(guó)際水平。換言之，在“十二五”期間，上述的仿制藥要完成與原研藥的一致性評(píng)價(jià)，質(zhì)量要和原研藥一致。《規(guī)劃》中也明確說(shuō)明，經(jīng)過(guò)企業(yè)的研究與提高，通過(guò)專家評(píng)估與比對(duì)，凡達(dá)到質(zhì)量一致性要求的仿制藥產(chǎn)品，國(guó)家將在定價(jià)、醫(yī)保、招標(biāo)等方面給予一定的政策扶持；對(duì)達(dá)不到要求的品種，堅(jiān)決予以淘汰，確?；舅幬锖团R床常用藥品的質(zhì)量。

4 我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)進(jìn)展情況

SFDA注冊(cè)司張偉司長(zhǎng)在2012年8月份的一次訪談中就有關(guān)仿制藥一致性評(píng)價(jià)問(wèn)題作了講話，提出了仿制藥和原研藥一致性評(píng)價(jià)的相關(guān)工作安排，具體如下：①仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作是國(guó)務(wù)院《規(guī)劃》明確要求的，它是國(guó)務(wù)院高瞻遠(yuǎn)矚的惠民工程，為整體提升我國(guó)仿制藥質(zhì)量提供了契機(jī)，是一次歷史性機(jī)遇，是利國(guó)利民利企的好事。② SFDA將組織企業(yè)，研究單位和檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展本項(xiàng)工作，“十二五”期間以基藥、臨床常用藥為主，預(yù)計(jì)有500多個(gè)化學(xué)藥品種。③ SFDA已做調(diào)研、征求企業(yè)、專家意見(jiàn)等前期工作，制定實(shí)施方案，設(shè)領(lǐng)導(dǎo)小組和設(shè)立專項(xiàng)辦公室。④ 采用先試點(diǎn)，后推開(kāi)的模式。選擇內(nèi)在質(zhì)量差異大、用藥人群廣和銷量大的先行試驗(yàn)，逐步推開(kāi)，全面推進(jìn)。本著科學(xué)合理、經(jīng)濟(jì)適用、分類開(kāi)展的原則進(jìn)行本項(xiàng)活動(dòng)。主要通過(guò)體外的藥學(xué)評(píng)價(jià)進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，必要時(shí)通過(guò)臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。⑤達(dá)到質(zhì)量要求的品種予以獎(jiǎng)勵(lì)（體現(xiàn)在定價(jià)、醫(yī)保、招標(biāo)等）；達(dá)不到者淘汰。⑥ 參比制劑最好使用國(guó)外原研藥，必要時(shí)也可選擇經(jīng)評(píng)估的國(guó)內(nèi)標(biāo)桿產(chǎn)品。國(guó)家食品藥品檢定所將組織審定參比制劑的溶出度曲線，現(xiàn)國(guó)家藥評(píng)中心網(wǎng)站有部份品種的溶出度曲線供查。⑦ 通過(guò)本項(xiàng)評(píng)價(jià)工作，建立仿制藥參比制劑目錄、處方信息數(shù)據(jù)和藥品溶出度曲線數(shù)據(jù)庫(kù)，用以指導(dǎo)和規(guī)劃本評(píng)審及加強(qiáng)上市藥品監(jiān)管；⑧ 啟動(dòng)試點(diǎn)探索體內(nèi)外評(píng)價(jià)藥品一致性的辦法，積極穩(wěn)妥地推進(jìn)質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的全面展開(kāi)[11]。

5 結(jié)語(yǔ)

積極鼓勵(lì)并推進(jìn)仿制藥的研究開(kāi)發(fā)與上市，是世界各國(guó)降低醫(yī)療成本，提高衛(wèi)生保健水平的重要舉措。在過(guò)去的幾十年里，我國(guó)仿制藥的研發(fā)與生產(chǎn)為滿足國(guó)民用藥需要做出了巨大的貢獻(xiàn)。盡管目前世界上大多數(shù)過(guò)期專利藥我國(guó)都能進(jìn)行仿制，但是，目前我國(guó)仿制藥的質(zhì)量相對(duì)較低，和原研藥相比存在一定差距[12]。逐步提高我國(guó)仿制藥的質(zhì)量及其制藥工業(yè)水平，促進(jìn)仿制藥品質(zhì)量的持續(xù)提高并與國(guó)際接軌，是我國(guó)社會(huì)發(fā)展的必然要求。

仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作是一項(xiàng)全新的工作，它從藥品質(zhì)量入手，可望從根本上解決長(zhǎng)期束縛我國(guó)制藥行業(yè)的“多、小、散、亂”的“頑疾”。今后，仿制藥企業(yè)也必須把加強(qiáng)質(zhì)量管理，提高產(chǎn)品品質(zhì)作為企業(yè)發(fā)展的首要任務(wù)，只有這樣才能接近國(guó)際原研藥標(biāo)準(zhǔn)，提升自身的市場(chǎng)價(jià)值。

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