魏莉 黃鶯 陳勤奮

（1. 復旦大學附屬華山醫(yī)院護理部 上海 200040；2. 復旦大學附屬華山醫(yī)院血液科 上海 200040）

糖皮質激素（glucocorticoids）具有抗炎、抗毒、抑制免疫和抗休克等藥理作用，臨床應用廣泛，但患者長期用藥后會出現(xiàn)停藥反應、感染、代謝紊亂（電解質、血糖、血脂）、體重增加、出血傾向、血壓異常、骨質疏松和股骨頭壞死等不良反應。2011年2月，衛(wèi)生部頒布了《糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則》[1]，規(guī)范了糖皮質激素的臨床應用。關于給藥劑量，以潑尼松（prednisone）為例，一般分為以下幾種情況——①長期維持治療劑量：2.5～15.0 mg/d；②小劑量：＜0.5 mg/（kg·d）；③中等劑量 ：0.5～ 1.0 mg/（kg·d）；④大劑量：＞1.0 mg/（kg·d）；⑤沖擊劑量：對甲潑尼龍（methylprednisolone）為7.5～30.0 mg/（kg·d）。關于療程，可分為以下幾種情況——①沖擊治療（pulse therapy）：療程多小于5 d，可迅速停藥；②短程治療：療程＜1個月，停藥時需逐漸減量至停藥；③中程治療：療程在3個月內，生效后應減至維持治療劑量，停藥時也需逐漸減量；④長程治療：療程＞3個月，停藥前須先過渡到隔日用藥后再逐漸減量至停藥；⑤終身替代治療。

許多血液系統(tǒng)疾病都需要使用糖皮質激素單獨或聯(lián)合其他藥物進行治療，如自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）、免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia, ITP）、淋巴瘤、急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia, ALL）、慢性淋巴細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia, CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma, SLL）、多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）和慢性嗜酸粒細胞白細胞（chronic eosinophilic leukemia, CEL）等。地塞米松（dexamethasone）是一種長效糖皮質激素，半衰期達36～54 h，與中效的潑尼松和甲潑尼龍的生物等效劑量比分別為0.75∶5和0.75∶4。地塞米松40 mg/d連用4 d治療屬大劑量沖擊治療，其單獨或聯(lián)合其他藥物治療MM、ITP、淋巴瘤和ALL的療效確切，近年來已逐漸被納入相關治療指南或專家共識中。

1 大劑量地塞米松治療MM

MM是一種以骨髓中單克隆漿細胞大量增生為特征的惡性疾病，以貧血、骨骼疼痛或溶骨性骨質破壞、高鈣血癥和腎功能不全為特征[2]，是第二常見血液系統(tǒng)腫瘤[3]。MM的傳統(tǒng)化療方案包括美法侖＋潑尼松方案（MP方案）、長春新堿＋卡氮芥＋美法侖＋環(huán)磷酰胺＋潑尼松方案（M2方案）和長春新堿＋多柔比星＋地塞米松方案（VAD方案），其中對MP方案耐藥的MM患者換用VAD方案后也能達到較高的緩解率，且因該方案不含烷化劑，故可用于自體造血干細胞移植前的誘導治療[2-3]。在VAD方案中，地塞米松起主導作用，劑量為40 mg/d，在第1～第4、第9～第12和第17～第20天經口服或靜脈內注射給藥[3]。

近年來，不斷有新藥和新的方案用于MM治療。1999年，Singhal等[4-5]首次報道了一種老藥沙利度胺（thalidomide）具有抗血管新生和免疫調節(jié)作用，并成功用于復發(fā)或難治性MM治療。2003年，Weber等[5-6]聯(lián)合使用沙利度胺和地塞米松（地塞米松的劑量和用法同上，TD方案）治療初治MM，緩解率為72%。TD方案還可再聯(lián)合脂質體多柔比星（pegylated liposomal doxorubicin）組成ThaDD方案，后者治療年齡＞65歲的初治MM的總緩解率達84%[7]。沙利度胺類似物來那度胺（lenalidomide）同時具有抗新生血管形成、減少骨髓瘤細胞與骨髓基質結合和誘導細胞凋亡的作用，可聯(lián)合大劑量地塞米松用作復發(fā)或難治性MM的二線治療方案[5]。硼替佐米（bortezomib）是第一個進入臨床試驗的蛋白酶體抑制劑，2003年5月被美國FDA批準用于治療晚期MM，2004年4月又在歐盟獲得批準，并于2005年9月在中國上市。硼替佐米與大劑量地塞米松聯(lián)合治療具有協(xié)同作用，是晚期MM的一線治療方案。目前，在美國國家綜合癌癥網（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）發(fā)表的《NCCN多發(fā)性骨髓瘤臨床實踐指南》[8]和《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2011年修訂）》[9]中，含有大劑量地塞米松組分的VAD方案、TD方案、硼替佐米＋地塞米松方案（BD方案）、硼替佐米＋多柔比星＋地塞米松方案（BAD方案）、脂質體多柔比星＋長春新堿＋地塞米松方案（DVD方案）、硼替佐米＋沙利度胺＋地塞米松方案（BTD方案）、來那度胺＋地塞米松方案（LD方案）和硼替佐米＋來那度胺＋地塞米松方案（BLD方案）等均為推薦的初始誘導方案和挽救方案。此外，大劑量地塞米松也可單獨用作MM的誘導方案或挽救方案[1,8]。對于年齡偏大或合并感染的MM患者，可適當降低地塞米松的給藥劑量如減為20或30 mg/d，也可減少用藥天數以減少療程總劑量，進而降低嚴重免疫抑制發(fā)生的幾率[1]。

2 大劑量地塞米松治療ITP

原發(fā)性ITP既往也被稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpure），是因抗自身血小板抗體與血小板結合、致使血小板破壞而發(fā)生的一種常見血小板減少性疾病[10]，在成人中的發(fā)病率約為（5～10）/10萬，其中育齡期女性的發(fā)病率高于男性[11]。初治ITP的一線治療方案是給予糖皮質激素和靜脈內輸注用丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）。糖皮質激素一般以潑尼松為首選用藥，劑量為1.0 mg/（kg·d），治療4～6周后逐漸減量，然后以小劑量維持治療3～6個月。該方案屬中劑量、長療程方案，副作用較大，且患者病情易在減量過程中復發(fā)。1991年，荷蘭學者Dubbeld等[12-13]首次提出了大劑量地塞米松沖擊治療ITP的方案，并以地塞米松200 mg/d連用3 d治療19例潑尼松治療無效的ITP患者，結果顯示有4例獲完全緩解、其中3例獲持續(xù)緩解，同時未見嚴重不良反應。不過，該方案因療效不顯著，未在臨床上得到重視。以后受治療MM的VAD方案的啟發(fā)，Andersen[12,14]正式提出了一個大劑量地塞米松治療初治ITP的方案，即以每28天為一個療程、每療程使用地塞米松40 mg/d連續(xù)治療4 d共6個療程。用該方案治療10例ITP患者，結果全部獲完全緩解，血小板計數達100×109/L以上且持續(xù)至少6個月，不良反應輕微，引起血液學界的重視。但隨后有多位學者報告，大劑量地塞米松治療復發(fā)或難治性ITP的有效率僅為50%左右且療效也不能維持，僅能作為脾切除術前的暫時升高血小板計數或潑尼松治療失敗、或脾切除術治療失敗后的治療選擇[12,15]。不過，經過諸多學者10多年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)大劑量地塞米松治療與潑尼松治療相比確有優(yōu)勢，尤其是對初治ITP患者，大劑量地塞米松治療的療效顯著、有效率達80%以上，可用作一線治療方案；但對復發(fā)或難治性ITP患者，大劑量地塞米松治療僅對少部分患者有效。

大劑量地塞米松治療ITP有效的機理除了糖皮質激素能降低毛細血管通透性、抑制血小板抗體產生、抑制巨噬細胞破壞有抗體吸附的血小板和改善巨核細胞成熟障礙等多種效應外，還包括地塞米松可直接作用于淋巴細胞，觸發(fā)淋巴細胞凋亡、抑制T細胞激活和B細胞分化以及調節(jié)吞噬細胞Fc受體等。地塞米松與血漿蛋白的結合率也較潑尼松低，故可有更多未結合的活性藥物發(fā)揮治療作用，療效較其他糖皮質激素好。短期大劑量使用糖皮質激素能大大減少感染和血糖代謝紊亂的發(fā)生率[16]。在2009年中國《成人特發(fā)性血小板減少性紫癜診斷與治療專家共識》[17]和2011年《成人原發(fā)性免疫性血小板減少癥診治的中國專家共識（修訂版）》[11]中，地塞米松40 mg/d連用4 d口服方案均被推薦用于初治ITP的一線治療，但治療期間需注意監(jiān)測患者的血壓和血糖水平的變化、預防感染、保護胃黏膜[11]。

3 大劑量地塞米松治療淋巴瘤和ALL

3.1 治療霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma, HL）

世界衛(wèi)生組織將HL分為經典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin’s lymphoma, CHL）和結節(jié)性淋巴細胞為主型的霍奇金淋巴瘤（nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s lymphoma, NLPHL）， 其 中 CHL 又 可 分 為結節(jié)硬化型（nodular sclerosis）、混合細胞型（mixed cellularity）、淋巴細胞富集型（lymphocyte-rich）和淋巴細胞消減型（lymphocytic depletion）HL[18]。在《NCCN霍奇金淋巴瘤臨床實踐指南》[19]中，推薦的CHL一線治療方案為多柔比星＋博萊霉素＋長春堿＋達卡巴嗪方案（ABVD方案）、多柔比星＋長春堿＋氮芥＋依托泊苷＋長春新堿＋博萊霉素＋潑尼松方案（Stanford V方案）和博萊霉素＋依托泊苷＋多柔比星＋環(huán)磷酰胺＋長春新堿＋丙卡巴肼＋潑尼松方案（BEACOPP方案）；推薦的NLPHL一線治療方案為ABVD方案或再聯(lián)合利妥昔單抗（rituximab）、環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿＋潑尼松方案（CHOP方案）或再聯(lián)合利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺＋長春新堿＋潑尼松方案（COP方案）或再聯(lián)合利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋依托泊苷＋長春新堿＋潑尼松方案（EPOCH方案）或再聯(lián)合利妥昔單抗和單用利妥昔單抗。含有大劑量地塞米松的方案被推薦用作復發(fā)或難治性HL的二線治療方案，這些方案包括地塞米松＋順鉑＋阿糖胞苷方案（DHAP方案）、依托泊苷＋異環(huán)磷酰胺＋米托蒽醌＋地塞米松方案（VIM-D方案）和吉西他濱＋卡波鉑＋地塞米松方案（GCD方案）等，其中地塞米松的用法均為40 mg/d連續(xù)4 d經靜脈內注射給藥。

3.2 治療非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL）

NHL的異質性強，按腫瘤細胞來源可分為B細胞、T細胞和NK細胞淋巴瘤[18],常用化療方案包括COP方案或再聯(lián)合利妥昔單抗、CHOP方案或再聯(lián)合利妥昔單抗和博萊霉素＋多柔比星＋環(huán)磷酰胺＋長春新堿＋地塞米松＋甲氨喋呤＋四氫葉酸方案（m-BACOP方案）或再聯(lián)合利妥昔單抗等。《NCCN非霍奇金淋巴瘤臨床實踐指南》推薦的含有大劑量地塞米松的方案有：①序貫使用環(huán)磷酰胺＋美斯鈉＋長春新堿＋多柔比星＋地塞米松和甲氨喋呤＋四氫葉酸＋阿糖胞苷方案（Hyper-CVAD方案），用于套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）、伯基特淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma, BL）、淋巴母細胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma, LBL）、非皮膚型外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma, PTCL）和成人T細胞白血病-淋巴瘤（adult T-cell leukemia-lymphoma,ATLL）的一線高強度治療以及復發(fā)或難治性CLL/SLL患者的治療，地塞米松的用法為40 mg/d、在第1～第4和第11～第14天口服或經靜脈內注射給藥；②用于HL的DHAP方案和GCD方案也被推薦用作彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）和PTCL的二線治療方案[20]。MCL、BL、LBL、非皮膚型PTCL、ATLL和DLBCL都為侵襲性淋巴瘤。

3.3 治療 ALL

ALL是由不同分化階段的淋巴細胞惡性增殖所產生的克隆性疾病，生物學特征和臨床異質性很強，常用化療方案有誘導緩解的長春新堿＋潑尼松方案（VP方案）和長春新堿＋柔紅霉素＋左旋門冬酰胺酶＋潑尼松方案（VDLP方案）、緩解后鞏固強化治療的大劑量阿糖胞苷和大劑量甲氨喋呤以及維持治療的巰嘌呤＋甲氨喋呤方案等[21]。在《NCCN急性淋巴細胞白血病臨床實踐指南》[22]中，含大劑量地塞米松的高強度方案Hyper-CVAD方案被推薦用于年齡＞40歲的成人ALL患者（無論費城染色體是否陽性）的誘導緩解治療和費城染色體陰性的復發(fā)或難治性患者的挽救治療。

Hyper-CVAD方案由Murphy等[23]于1986年提出，用于治療兒童進展期BL和B細胞ALL，完全緩解率為93%（27/29例）。Koller等[24]用Hyper-CVAD方案治療66例復發(fā)或難治性成人ALL，29例（44%）獲完全緩解。Thomas等[25]用Hyper-CVAD方案治療26例平均年齡為58歲的初治伯基特型ALL患者，21例（81%）獲完全緩解，3年持續(xù)完全緩解率達61%。Kantarjian等[26]2000年統(tǒng)計了204例平均年齡為39.5歲的初治成人ALL患者的預后，發(fā)現(xiàn)完全緩解率為91%，5年生存率為39%，5年持續(xù)完全緩解率為38%；2004年統(tǒng)計了288例平均年齡為40歲的初治成人ALL患者的預后，發(fā)現(xiàn)完全緩解率為92%，中位隨訪63個月時的5年生存率和持續(xù)完全緩解率均為38%[27]。國內Xu等[28]報道，以Hyper-CVAD方案治療53例初治成人ALL患者，完全緩解率為73.6%，2年生存率為82.9%，2年無事件生存率為87.3%。李渭陽等[29]報道，以Hyper-CVAD方案治療14例成人高危ALL患者，10例（71.4%）獲完全緩解，中位持續(xù)完全緩解時間為13個月。王華等[30]報道，以Hyper-CVAD方案治療21例復發(fā)或難治性ALL患者，完全緩解率為76.2%；隨訪18個月，6例仍處于持續(xù)完全緩解期中。

大劑量地塞米松除在上述指南或共識中得到推薦外，Meyer等[31]還曾用于治療溫抗體型AIHA，劑量為40 mg/d連用4 d。

4 結語

大劑量地塞米松在血液系統(tǒng)疾病治療領域中的應用主要分為兩種情況：①治療自身免疫性疾病如ITP、AIHA等，作用機制可能包括減少抗體產生、降低抗體與血細胞膜上抗原之間的親和力、減少巨噬細胞膜的Fc和C3受體數量、減少抗體包被的血細胞在脾臟中的消耗等[10,32]；②單獨或聯(lián)合其他化療藥物治療淋巴增殖性腫瘤如MM、淋巴瘤、ALL等，作用機制可能為溶解淋巴細胞[1]，大劑量用藥時還可抑制細胞的有絲分裂，可作為細胞周期非特異性藥物作用于S期和G2期并對G1/S期邊界有延緩作用[33]。大劑量地塞米松以短期沖擊法用藥，但因需要反復治療且此藥為長效藥物，故臨床上仍需注意停藥反應以及感染、骨質疏松、類固醇性糖尿病、消化道潰瘍、高血壓和精神癥狀等不良反應。

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