王志鑫，張偉，檀建新

（河北農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科技學(xué)院，河北省農(nóng)產(chǎn)品加工工程技術(shù)研究中心，河北保定071001）

阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer's Disease，AD），是一種進(jìn)行性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，占老年性癡呆患者的一半以上，患者表現(xiàn)出認(rèn)知障礙和記憶損傷等特征。AD 兩個最典型的病理特征為神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的Tau蛋白過度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）和胞外的β-淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）聚集形成老年斑（senile plaques，SP）。已有研究證明從植物中提取的多酚類物質(zhì)具有預(yù)防和治療AD 的雙重作用，且具有天然性，無或少毒副作用，易被人們廣泛接受。本文就植物多酚治療AD 的作用機理做一簡要綜述。

1 抗氧化作用

研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激與神經(jīng)系統(tǒng)疾病如AD 密切相關(guān)[1]。體內(nèi)活性氧過多可導(dǎo)致組織細(xì)胞的損傷、Aβ聚集，并產(chǎn)生一系列的神經(jīng)毒性作用，是引起衰老的根本原因。此外，氧化應(yīng)激還能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞骨架蛋白Tau 發(fā)生過度磷酸化和聚集[2]，從而導(dǎo)致AD 的發(fā)生。已有研究證明，多種植物源性的多酚類化合物具有強抗氧化性，對癌癥及心腦血管疾病等表現(xiàn)出很好的防治效果。

1.1 茶多酚

茶多酚（tea polyphenol，TP）是從天然植物茶葉中提純出來的一類以兒茶素類為主的多酚類衍生物的混合體。兒茶素單體主要有四種：表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）、表沒食子兒茶素（（-）-epigallocatechin，EGC）、表兒茶素沒食子酸酯（（-）-Epicatechin gallate，ECG）、表兒茶素（Epicatechin，EC）。其中EGCG 的含量最為豐富，活性也最高[3]。

體外研究已證明，EGCG 可抑制氧化應(yīng)激和神經(jīng)毒性。Haque 等用綠茶多酚的混合制劑（其中EGCG 含量最高）喂養(yǎng)大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠海馬區(qū)的活性氧簇濃度下降，認(rèn)知能力有明顯的提高，并認(rèn)為認(rèn)知能力的提高與綠茶多酚的抗氧化能力有關(guān)[4]。在EGCG 前處理的神經(jīng)元中，Aβ 誘導(dǎo)的線粒體機能障礙，N-甲基-D-天門冬氨酸導(dǎo)致的Ca2+涌入性損傷和活性氧的產(chǎn)生均被阻止[5]。EGCG 的抗氧化作用機制尚不完全明確，Jomova 等認(rèn)為兒茶素可以直接清除體內(nèi)的活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（Reactive nitrogen species，RNS），也可通過激活轉(zhuǎn)錄因子和抗氧化酶活性來發(fā)揮其抗氧化作用[6]。Lee 等認(rèn)為EGCG 具有清除自由基的能力，能夠增強機體自身的抗氧化能力，抑制黃嘌呤氧化酶的活性，阻斷對NO 合酶的誘導(dǎo)[7]。

1.2 原花青素

原花青素（proanthocyanidins，PC），是植物中廣泛存在的一大類多酚化合物的總稱，由不同數(shù)量的兒茶素或表兒茶素結(jié)合而成。目前研究最多的原花青素是GSPE（grape seed proanthocyanidin extract，GSPE）。研究證實，原花青素具有清除體內(nèi)自由基、減輕脂質(zhì)過氧化、保護(hù)細(xì)胞膜和DNA 免受氧化損傷、消炎、抗衰老等多種生物學(xué)活性。原花青素的主要作用是保護(hù)植物中易氧化的成分，是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的最有效的自由基清除劑之一。Bagchi 等研究證明原花青素的抗氧化損傷保護(hù)作用優(yōu)于VC和VE等[8]。Maffei 等發(fā)現(xiàn)GSPE 能夠防止細(xì)胞膜中VE的損失，是VE的生理再生劑，從而起到增強細(xì)胞內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)的作用[9]。有報道稱，源自于植物的原花青素等多酚類化合物有助于防止記憶力的衰退，可能與它們的抗氧化性、拮抗Aβ 的神經(jīng)毒性有關(guān)[10]。葡萄籽中抗氧化物質(zhì)的共軛苯環(huán)上均含有酚羥基，可以參與自由基的化學(xué)電子轉(zhuǎn)移過程，從而發(fā)揮抗氧化的作用[11]。

1.3 白藜蘆醇

白藜蘆醇（resveratrol，Res），是一種植物雌激素，俗稱芪三酚，廣泛存在于葡萄、虎杖、藜蘆等植物中。多篇文獻(xiàn)已證實Res 具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗輻射，免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)活性[12-14]，被認(rèn)為是葡萄酒中發(fā)揮心血管保護(hù)作用的主要功能因子。

白藜蘆醇在各種體內(nèi)外實驗中都顯示出廣泛的抗氧化作用，能夠清除氧自由基，減輕氧化應(yīng)激產(chǎn)生的損傷。Hung 等研究證實，白藜蘆醇能夠清除自由基，尤其是羥自由基，可通過抑制二硫化谷胱甘肽的形成，使谷胱甘肽處于還原狀態(tài)，從而抑制羥自由基的形成，使DNA 免受損傷，并且其抗氧化作用比VC和VE強[15]。Jefremov 等對白藜蘆醇、姜黃素、染料木黃酮三種天然的多酚類化合物的抗氧化機制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)三種多酚均可通過增加低密度脂蛋白（LDL）氧化滯后的時間，保護(hù)高光胺氨酸（Hcy）G 蛋白的信號通路而發(fā)揮抗氧化作用，其中以白藜蘆醇的作用最為顯著[16]。在原代培養(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中，Res 可通過抑制泛素化的蛋白酶解途徑顯著增強組織特異性抗氧化酶—血紅素氧化酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的表達(dá)量[17]。

1.4 姜黃素

姜黃素（Curcumin），來自于姜科植物姜黃的根莖，是常用的中藥材和天然染料。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，全世界老年癡呆癥發(fā)病率最低的國家是印度[18]，這可能源于印度人喜愛吃咖喱食物，而咖喱的主要有效成分是姜黃素。大量研究證明，姜黃素具有抗氧化、抗炎、清除自由基、抗病毒，抗腫瘤等多種生物學(xué)活性，對糖尿病、變態(tài)反應(yīng)和其他慢性疾病等具有多方面的藥理作用，同時也具有防治AD 的作用。

Okada 等研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠增加血液及組織中各種抗氧化酶如過氧化氫酶、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過氧化物酶等的活性，減少過氧化物酶體等的產(chǎn)生，有效清除各種自由基，從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)[19]。姜黃素的抗氧化機制主要包括清除各種氧自由基和抗脂質(zhì)過氧化作用。Baum 等發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠與體內(nèi)具有氧化還原活性的的金屬離子如鐵或銅結(jié)合，清除氧自由基，阻止二價金屬啟動的氧化損傷。姜黃素強大的抗氧化作用及其對AD 的有效防治已成為不爭的事實，但其具體的作用機制仍需要進(jìn)一步的研究[20]。

2 抑制Aβ 作用

關(guān)于AD 的發(fā)病機制有多種假說，其中以Aβ 級聯(lián)假說和tau 蛋白過度磷酸化假說最受關(guān)注。Aβ 級聯(lián)假說[21]認(rèn)為：Aβ 過度產(chǎn)生或者無法有效降解將導(dǎo)致Aβ 在腦內(nèi)沉積，Aβ 沉積在AD 各種病理形成過程中發(fā)揮著重要的作用，是多種導(dǎo)致AD 發(fā)生發(fā)展的因素的共同通路，因此成為AD 發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。

有文獻(xiàn)證實，茶多酚能夠減輕體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中Aβ 誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用[12]。Levites 等研究發(fā)現(xiàn)，EGCG 能夠通過活化依賴蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）的α-分泌酶來增加sAPPα，而sAPPα的分泌增多有可能會抑制Aβ 的形成[22]。此外，EGCG激活PKC 還可以保護(hù)神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y 細(xì)胞和PC12 細(xì)胞免受β 淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[22-23]。

葡萄籽中所富含的原花青素等多酚類化合物能夠阻止體外Aβ 的形成和Tau 蛋白聚集纖維化，具有延緩認(rèn)知能力和衰退的潛能[24]。但目前對于原花青素影響Aβ 形成和Tau 蛋白磷酸化的機制研究還很少，原花青素等多酚類化合物延緩老年人認(rèn)知能力衰退的生物活性與其對Aβ 形成和Tau 蛋白磷酸化的影響是否有關(guān)尚無定論[25]。

白藜蘆醇可以通過激活蛋白激酶C 的磷酸化來對抗Aβ 的神經(jīng)毒性，也可作用于分泌甲狀腺激素結(jié)合蛋白的大腦脈絡(luò)叢，而這種蛋白能夠有效的阻止Aβ 的聚集[26]。Marambaud 等研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇對β-分泌酶和γ-分泌酶均沒有作用，因此它并不能抑制Aβ 的產(chǎn)生，但是能夠降解細(xì)胞內(nèi)Aβ 的含量，機制是通過沉默蛋白酶體亞單位5β 的小干擾RNA 和選擇性的蛋白酶體抑制劑而發(fā)揮作用[27]。Jang 等的研究認(rèn)為白藜蘆醇之所以能夠有效的抑制Aβ 的神經(jīng)毒性，主要原因在于其具有強大的抗氧化能力[28]。

姜黃素在預(yù)防和治療AD 方面發(fā)揮著重要的作用，最主要的原因在于它是Aβ 的強抑制劑，能夠明顯抑制Aβ 的產(chǎn)生和沉積[29]，從而減輕神經(jīng)毒性。Yang 等通過動物體內(nèi)實驗證實，低濃度的姜黃素就可以明顯抑制Aβ 原纖維和低聚體的形成[30]。Zhang 等通過體外實驗發(fā)現(xiàn)姜黃素可以增強巨噬細(xì)胞吸收已經(jīng)形成Aβ 的能力，從而避免了Aβ 在腦內(nèi)的過量沉積[31]。姜黃素治療AD 的最重要因素是其對Aβ 形成和聚集的抑制作用，但其具體的作用機制還需要進(jìn)一步的研究闡明。

3 抗膽堿酯酶作用

中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)是構(gòu)成學(xué)習(xí)和記憶的主要通道，在學(xué)習(xí)和記憶中起著至關(guān)重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，90%的AD 患者腦內(nèi)缺乏乙酰膽堿。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在老年癡呆癥發(fā)病的早期，膽堿功能缺乏的癥狀比其他任何癥狀都早，因此，膽堿能神經(jīng)元的退化被認(rèn)為是造成AD 的重要病理因素之一，AD 患者的嚴(yán)重程度與膽堿能系統(tǒng)的活性緊密相關(guān)。

茶多酚對乙酰膽堿酯酶的活性具有強烈的抑制作用。OKello 等研究發(fā)現(xiàn)，綠茶和紅茶的提取物可有效的抑制乙酰膽堿酯酶（AchE）的活性，且呈劑量依賴關(guān)系，其中綠茶的作用比紅茶更強大[32]。用2%的茶多酚喂養(yǎng)小鼠7 周，即可明顯改善小鼠的認(rèn)知功能，減弱小鼠記憶力下降的程度，并對膽堿酯酶的活力抑制了71%，且二者呈劑量依賴關(guān)系[33]。

白藜蘆醇能夠顯著減少腦中丙二醛（malondialdehyde，MDA）的含量及亞硝酸鹽水平，恢復(fù)AchE 和還原型谷胱甘肽的活性，從而改善認(rèn)知功能，減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)[34]。在多巴胺能神經(jīng)元中，白藜蘆醇能夠減弱1-甲基-4-苯基-吡啶離子（1-methyl-4-phenylpyridinium，MPP+）的細(xì)胞毒性，抑制疊氮化鈉，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，并呈濃度依賴關(guān)系。

姜黃素除具有抗氧化、抗炎、清除自由基等生物活性外，也具有抑制膽堿酯酶活性的作用。其機制可能是通過抑制腦組織中AchE 的活性，抑制突觸處AchE 的降解，使腦組織中乙酰膽堿的合成酶表達(dá)量增加，膽堿能神經(jīng)元中乙酰膽堿合成增多，從而使得受損后功能下降的膽堿能神經(jīng)元得以改善，使有效的膽堿能效應(yīng)得以維持，顯著提高老年癡呆患者的認(rèn)知功能。

4 其他

4.1 抗炎癥作用

在AD 患者的腦內(nèi)存在大量的炎癥反應(yīng)，AD 患者腦內(nèi)的神經(jīng)元損傷與神經(jīng)細(xì)胞，包括小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞內(nèi)過度的炎癥反應(yīng)存在密切關(guān)系。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，非甾體類抗炎藥可有效預(yù)防AD 的發(fā)生或延緩AD 患者腦組織被破壞的進(jìn)程，并且隨著藥物使用年限的增加，AD 的患病率降低[35]。植物多酚與此類藥物相比，具有無毒副作用的特點，因此在預(yù)防和治療AD 方面具有極大的優(yōu)勢。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠通過抑制炎癥因子如核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor-kappa B，NF-κB）、環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase，COX-2）等的表達(dá)，清除體內(nèi)的活性氧及各種炎癥因子，從而抑制Aβ的產(chǎn)生和聚集，保護(hù)神經(jīng)元免受損傷[36]。

4.2 抑制Tau 蛋白磷酸化

AD 的另一病理特征為Tau 蛋白高度磷酸化形成NFT。在正常人腦內(nèi)，蛋白激酶的磷酸化和蛋白磷酸酶的脫磷酸化作用處于動態(tài)平衡中，Tau 蛋白不能被磷酸化；當(dāng)處于AD 病理條件下時，這種平衡在蛋白激酶激活劑或者磷酸酶抑制劑的作用下被打破，Tau 蛋白被高度磷酸化，失去結(jié)合微管的能力，并聚積形成NFT，且與患者的癡呆程度呈正相關(guān)[37]。已有研究證明，茶多酚能夠減輕Tau 蛋白的磷酸化，但能否使Tau 蛋白發(fā)生去磷酸化作用還需進(jìn)一步的探究。

4.3 神經(jīng)保護(hù)作用

在AD 患者的腦內(nèi)均存在不同程度的神經(jīng)損傷，因此，保護(hù)神經(jīng)免受損傷也是治療AD 的一個重要方面。體外實驗證明，姜黃素對H2O2和MPP+造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷都具有明顯的保護(hù)作用，這可能與其能夠降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的產(chǎn)生有關(guān)[38]。

4.4 類雌激素作用

研究發(fā)現(xiàn)，雌激素替代療法可以顯著降低老年癡呆病的發(fā)病率[39]，但同時也可能會誘導(dǎo)一些腫瘤的發(fā)生。白藜蘆醇作為一種植物雌激素，既具有雌激素的保護(hù)作用，同時又可以避免藥物的不良反應(yīng)。

5 結(jié)論

隨著社會的進(jìn)步，人口老齡化的速度日益加快，AD 已經(jīng)成為威脅人類晚年健康的一大隱患，對其進(jìn)行防治已迫在眉睫。盡管人們在植物多酚如何預(yù)防和治療AD 方面取得了很大進(jìn)展，但其作用的機理仍需進(jìn)一步研究，以期為保健品及藥物的開發(fā)提供可靠的理論參考。

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