焦玉萌，王雪梅

CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞是一類具有免疫抑制性的T淋巴細(xì)胞亞群，在自身免疫疾病、移植免疫、腫瘤免疫和感染性疾病中起重要作用［1-4］。已有文獻(xiàn)報(bào)道，寄生蟲感染時(shí)，宿主的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞增殖，在調(diào)節(jié)機(jī)體免受過度免疫病理損傷的過程中發(fā)揮著一定的作用［5-6］，但是這種作用卻不利于宿主有效地清除寄生蟲。因此為了更好的認(rèn)識(shí)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞與寄生蟲感染免疫之間的關(guān)系，本文就相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 CD4 +CD25 +調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞

CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(CD4+CD25+Regulatory T cell，CD4+CD25+Treg)是一類具有負(fù)向調(diào)控功能的細(xì)胞亞群［7］。CD4+CD25+Treg 細(xì)胞在人類CD4+T 細(xì)胞中約占5%～15%。CD4+CD25+Treg 細(xì)胞可以抑制自體反應(yīng)T 細(xì)胞和效應(yīng)T 細(xì)胞的增殖和激活［8］。CD4+CD25+Treg 細(xì)胞可分為天然性和適應(yīng)性Treg 細(xì)胞。前者主要通過細(xì)胞間接觸發(fā)揮抑制作用，無抗原特異性和MHC 限制性;后者主要通過分泌抑制性細(xì)胞因子如TGF-β、IL-10 等抑制CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞等細(xì)胞的活化、增殖及功能［8-10］，其抑制作用受抗原特異性的限制。CD4+CD25+Treg 高表達(dá)細(xì)胞表面分子CD25、Foxp3、GITR 和CTLA-4 等。其中Foxp3 轉(zhuǎn)錄因子為CD4+CD25+Treg 細(xì)胞特征性標(biāo)志，與CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的發(fā)育、活化及生物學(xué)功能等密切相關(guān)［11］。CD4+CD25+Treg 細(xì)胞還表達(dá)其他一些表面分子如CD103、CD62L、CD127 等。目前研究發(fā)現(xiàn)，CD127 也是比較有價(jià)值的特異性地檢測(cè)CD4+CD25+Treg 的表面分子標(biāo)記［12］。

CD4+CD25+Treg 細(xì)胞功能主要有兩種:免疫抑制性和免疫無能性。免疫抑制性表現(xiàn)為，CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的激活具有抗原特異性，需經(jīng)TCR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激，但是一旦被激活，發(fā)揮抑制功能卻是非特異性的，無MHC 限制性［13-14］。免疫無能性表現(xiàn)為經(jīng)TCR 刺激或?qū)乖⒏邼舛菼L-2 單獨(dú)刺激后無反應(yīng)，即不發(fā)生增殖，也不分泌IFN-γ 或IL-2［15］。

2 CD4 +CD25 +調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞在寄生蟲感染進(jìn)程中發(fā)揮的作用

寄生蟲感染宿主，蟲體本身或其分泌物、代謝產(chǎn)物等會(huì)刺激機(jī)體，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生一系列的免疫病理反應(yīng)，造成機(jī)體損傷。但是當(dāng)感染發(fā)展至慢性期時(shí)，這種病理損害卻會(huì)隨著機(jī)體CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞水平的升高開始好轉(zhuǎn)［16］。有報(bào)道稱日本血吸蟲感染早期調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞較少，且作用較弱，轉(zhuǎn)為慢性期時(shí)，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞數(shù)量及抑制功能均高于未感染的小鼠［17-20］。利什曼原蟲感染也已證實(shí)，機(jī)體的免疫病理損傷程度與調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞水平高低有關(guān)，感染早期，病情加速，感染后期隨著調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞水平的升高炎癥反應(yīng)受到有效的控制［21］。CD4+CD25+Treg 細(xì)胞這種控制過強(qiáng)免疫反應(yīng)強(qiáng)度來保護(hù)宿主的作用，可避免機(jī)體受到嚴(yán)重的免疫病理損害，是較為有利的一面。但與此同時(shí)，這種作用卻同樣可以增加寄生蟲存活的機(jī)率，阻礙了機(jī)體有效清除病原體，此時(shí)的免疫狀態(tài)可以出現(xiàn)帶蟲免疫，伴隨免疫等。已有報(bào)道證實(shí)鞭蟲感染小鼠時(shí)，發(fā)現(xiàn)Treg 細(xì)胞增多，在一定程度上保護(hù)了組織病理損傷，而鞭蟲也因調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的這種免疫抑制作用得以存活下來［22］。隨著感染進(jìn)程的進(jìn)一步推進(jìn)，CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的繼續(xù)作用，寄生蟲會(huì)繼續(xù)存活、蟲體會(huì)不斷繁殖、數(shù)量不斷增加、對(duì)機(jī)體的損傷也不斷增強(qiáng)，最終可能導(dǎo)致機(jī)體死亡。此時(shí)CD4+CD25+Treg 細(xì)胞在之前所表現(xiàn)出的這種免疫病理保護(hù)作用則成為對(duì)機(jī)體非常不利的一面。

3 CD4 +CD25 +調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞與寄生蟲感染治療

寄生蟲感染后CD4+CD25+Treg 細(xì)胞水平的高低是宿主不能有效清除寄生蟲的主要原因之一。因此在抗寄生蟲感染治療中，CD4+CD25+Treg 細(xì)胞扮演著較為重要的角色，清除、阻斷或降低CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的的免疫抑制作用，是提高機(jī)體抗寄生蟲感染免疫能力的一種較為有效的免疫治療方式［23-25］。目前采用方法較多的是用抗CD25、抗CD4 或抗CTLA-4 抗體等來去除CD4+CD25+Treg 細(xì)胞，以達(dá)到增強(qiáng)抗寄生蟲感染效果的目的。已有報(bào)道證實(shí)寄生蟲感染后，去除CD4+CD25+Treg 細(xì)胞可增強(qiáng)效應(yīng)性T 細(xì)胞的免疫反應(yīng)作用［23］，以CD4+CD25+Treg 活性相關(guān)的分子如CTLA-4，TGFbeta，或IL-10 為靶標(biāo)，可控制寄生蟲慢性感染［24-25］。用抗CD25 和抗GITR 的抗體結(jié)合治療同樣可有效地控制絲蟲感染［26］。瘧原蟲感染小鼠實(shí)驗(yàn)，去除調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞后，機(jī)體免疫反應(yīng)增強(qiáng)，從而達(dá)到消滅瘧原蟲的治療效果［27］。

4 結(jié)語與展望

CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞在寄生蟲感染進(jìn)程中扮演著非常重要的角色。一方面，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞在寄生蟲感染后數(shù)量和功能的增加可控制寄生蟲感染誘導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)強(qiáng)度，降低對(duì)宿主的損害程度;另一方面，如果CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞作用過強(qiáng)，宿主的免疫保護(hù)力則會(huì)受到過度的抑制，進(jìn)而不利于宿主有效的清除寄生蟲，增加寄生蟲長期存活的機(jī)率，最終可導(dǎo)致宿主死亡等嚴(yán)重的后果。鑒于CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞在寄生蟲感染免疫中較為復(fù)雜的作用，如何較好并適時(shí)的控制CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的數(shù)量并抑制其功能，發(fā)揮其有利的一面，減少對(duì)機(jī)體不利的一面，控制或消除寄生蟲感染，還需要進(jìn)一步深入研究。

［1］ Bacchetta R，Gam bineri E，Roncarolo MG.Role of regulatory T cells and FOXP3 in human diseases［J］.J Allergy Clin Imm unol，2007，120(1):227-235.

［2］ Jiang S，Lechler RI.Regulatory T cells in the control of transplantation tolerance and autoimmunity［J］.Am J Transplant，2003，3(5):516-524.

［3］ Wood KJ，Sakaguchi S. Regulatory T cells in transplantation tolerance［J］.Nat Rev Immunol，2003，3(3):199-210.

［4］ Cobbold SP，Graca L，Lin CY，et al.Regulatory T cells in the induction and maintenance of peripheral transplantation tolerance［J］.Transpl Int，2003，16(2):66-75.

［5］ Hisaeda H，Maekawa Y，Iwakawa D，et al. Escape of malaria parasites from host immunity requires CD4+CD25+regulatory T cells［J］.Nat Med，2004，10(1):29-30.

［6］ Freeman GL Jr，Montesano MA，Secor WE，et al.Immunopathogenesis and immunoregulation in schistosomiasis.Distinct chronic pathologic syndromes in CBA/J mice［J］.Ann N Y Acad Sci，1996，797(1):151-165.

［7］ Lim HW，Hillsamer P，Banham AH，et al. Direct suppression of B cells by CD4+CD25+regulatoryT cells［J］. J Immunol，2005，175(7):4180-4183.

［8］ Khazaie K，Von Boehmer H. The impact of CD4+CD25+Treg on tumor specific CD8+T cell cytotoxicity and cancer［J］.Semin Cancer Biol，2006，16(2):124-136.

［9］ Chen ML，Pittet MJ，Gorelik L，et al. Regulatory T clls suppress tumor-specific CD8+T cell cytotoxicity through TGF-β signals in vivo［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2005，102(2):419-424.

［10］ Jonuleit H，Schmitt E，Kakirman H，et al.Infectious tolerance:human CD25+Regulatory T cells convey suppressor activity to conventional CD4+T helper cells［J］.J Exp Med，2002，196(2):255-260.

［11］ Sakaguchi S.Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self［J］.Nat Immunol，2005，6(4):345-352.

［12］ Tang TT，Ding YJ，Liao YH，et al. Defective circulating CD4+CD25+Foxp3+CD127 (low)regulatory T-cells in patients with chronic heart failure［J］. Cell Physiol Biochem，2010，25(4-5):451-458.

［13］ Piccirillo CA，Shevach EM.Cutting edge:control of CD8+T cell activation by CD4+CD25+immunoregulatory cells［J］. J Immunol，2001，167(3):1137-1140.

［14］ Kohrt HE，Pillai AB，Lowsky R，et al.NKT cells，Treg，and their interactions in bone marrow transplantation［J］.Eur J Immunol，2010，40(7):1862-1869.

［15］ Piccirillo CA，Shevach EM.Cutting edge:control of CD8+T cell activation by CD4+CD25+immunoregulatory cells［J］. J Immunol，2001，167(3):1137-1140.

［16］ Hesse M，Piccirillo CA，Belkaid Y，et al.The pathogenesis of schistosomiasis is controlled by cooperating IL-10-producing innate effector and regulatory T cells［J］.J Immunol，2004，172(5):3157-3166.

［17］ Fang R，Nie H，Wang Z，et al.Protective immune response in BALB/c mice induced by a suicidal DNA vaccine of the MIC3 gene of Toxoplasma gondii［J］.Vet Parasitol，2009，164(2-4):134-140.

［18］ Ismael AB，Dimier-Poisson I，Lebrun M，et al.Mic1-3 k knockout of Toxoplasma gondii is a successful vaccine against chronic and congenital toxoplasmosis in mice［J］.J Infect Dis，2006，194(8):1176-1183.

［19］ Craver MP，Knoll LJ.Increased efficiency of homologous recombination in Toxoplasma gondii dense granule protein 3 demonstrates that GRA3 is not necessary in cell culture but does contribute to virulence［J］.Mol Biochem Parasitol，2007，153(2):149-157.

［20］ Hoffmann KF，Cheever AW，Wynn TA.IL-10 and the dangers of immune polarization:excessive type 1 and type 2 cytokine responses induce distinct forms of lethal immunopathology in murine schistosomiasis［J］.J Immunol，2000，164(12):6406-6416.

［21］ Aseffa A，Gumy A，Launois P，et al. The early IL-4 response to Leishmania major and the resulting Th2 cell maturation steering progressive disease in BALB/c mice are subject to the control of regulatory CD4+CD25+T cells［J］. J Immunol，2002，169(6):3232-3241.

［22］ D＇Elia R，Behnke JM，Bradley JE，et al.Regulatory T cells:a role in the control of helminth-driven intestinal pathology and worm survival［J］.J Immunol，2009，182(4):2340-2348.

［23］ Mendez S，Reckling SK，Piccirillo CA，et al.Role for CD4(+)CD25(+)regulatory T cells in reactivation of persistent leishmaniasis and control of concomitant immunity［J］. J Exp Med，2004，200(2):201-210.

［24］ Belkaid Y，Hoffmann KF，Mendez S，et al. The role of interleukin(IL)-10 in the persistence of Leishmania major in the skin after healing and the therapeutic potential of anti-IL-10 receptor antibody for sterile cure［J］.J Exp Med，2001，194(10):1497-1506.

［25］ Murphy ML，Cotterell SE，Gorak PM，et al.Blockade of CTLA-4 enhances host resistance to the intracellular pathogen，Leishmania donovani［J］.J Immunol，1998，161(8):4153-4160.

［26］ Taylor MD，LeGoff L，Harris A，et al. Removal of regulatory T cell activity reverses hyporesponsiveness and leads to filarial parasite clearance in vivo［J］.J Immunol，2005，174(8):4924-4933.

［27］ Hisaeda H.Escape of malaria parasites from host immunity requires CD4+CD25+regulatory T cells［J］. Nat Med，2004，10(1):29-30.