龍 程

(華南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，廣東廣州510631)

腦研究的進(jìn)展、挑戰(zhàn)與機(jī)遇

龍 程*

(華南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，廣東廣州510631)

腦科學(xué)一直是近年非常熱門的話題，該文簡要介紹美國、歐盟、日本和我國腦科學(xué)研究的重大計(jì)劃，以及華南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院神經(jīng)生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室對神經(jīng)退行性疾病(尤其是阿爾茨海默病)的研究興趣.

腦計(jì)劃； 人腦工程； 腦科學(xué)時(shí)代； 腦功能聯(lián)結(jié)圖譜

1 美國、歐盟和日本的重大腦研究計(jì)劃

2013年4月2日，美國政府公布了“推進(jìn)創(chuàng)新神經(jīng)技術(shù)腦研究計(jì)劃” (Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies, BRAIN)(簡稱“腦計(jì)劃”，the Brain Activity Map, BAM)[1-3].這項(xiàng)研究是探索人類大腦工作機(jī)制、繪制腦活動全圖，并最終找到治療、治愈甚至預(yù)防諸如老年癡呆癥、自閉癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，有望極大地拓展對人類大腦健康和患病狀態(tài)的認(rèn)知.其啟動資金達(dá)1億多美元，預(yù)計(jì)將在10年內(nèi)投入30億美元，可同“人類基因組計(jì)劃”(the Human Genome Project, HGP)相媲美[4-5].美國總統(tǒng)奧巴馬在今年初的國情咨文中稱“今天，我們的科學(xué)家為大腦繪圖，以揭開阿爾茨海默病(老年癡呆癥)的答案”，“這項(xiàng)計(jì)劃將讓美國的研發(fā)水平達(dá)到一個(gè)自太空競賽以來的新高度”[6-8].盡管“腦計(jì)劃”的細(xì)節(jié)尚待磋商，但2013年8月20日諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Eric R Kandel院士等5位卓越的神經(jīng)學(xué)家在Nature Review Neuroscience上的討論有助于理解這個(gè)項(xiàng)目目標(biāo)和關(guān)鍵問題[9].腦的發(fā)育和衰老、學(xué)習(xí)與記憶、高級認(rèn)知功能與人類密切相關(guān)，了解腦的結(jié)構(gòu)和功能是對人類認(rèn)識世界、認(rèn)識自我的最終挑戰(zhàn)，腦研究被認(rèn)為是當(dāng)今最令人興奮的研究領(lǐng)域、制高點(diǎn)和最活躍的前沿之一，不僅具有重大理論意義，而且對提高國民的健康水平、生活質(zhì)量、創(chuàng)新能力、心理和精神狀態(tài)都有重要的現(xiàn)實(shí)意義.因此，不單是美國如此重視這方面的研究，世界各國普遍關(guān)注腦科學(xué)研究，因?yàn)槟X科學(xué)對人類的意義實(shí)在重要，可以說人類的一切行為都和大腦有關(guān)，聰穎與癡呆、學(xué)習(xí)與記憶、行為與障礙、衰老與再生、…….迄今為止，醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過500種腦部疾病，如人們熟知的老年癡呆癥、癲癇、精神分裂癥、偏頭痛、腦血管疾病和腦腫瘤等.歐盟委員會提供的材料顯示，約1/3的歐洲人會患上與腦有關(guān)的疾病，幾乎影響到歐洲所有的家庭，最近幾年用于這方面的醫(yī)療費(fèi)用每年高達(dá)8 000億歐元.腦科學(xué)研究在發(fā)達(dá)國家已成為科學(xué)研究“皇冠上的明珠”，今年1月28日，歐盟委員會宣布“人腦工程”(The Human Brain Project, HBP)入選 “歐盟未來新興旗艦技術(shù)項(xiàng)目”(EU Future Emerging Technology Flagship)，項(xiàng)目 從10月1日開始實(shí)施，未來10年內(nèi)將投入10億歐元經(jīng)費(fèi)，整合分部在22個(gè)國家、86家機(jī)構(gòu)的150個(gè)研究團(tuán)隊(duì)，目的是促進(jìn)全新的集團(tuán)性、協(xié)作性的整合方法，確保神經(jīng)科學(xué)家們能夠共享數(shù)據(jù)、知識和專長[9-10].5月1日至5月31日，歐盟委員會主辦了“歐洲腦科學(xué)月”(The European Month of the Brain)，宣傳腦科學(xué)對于人類健康、經(jīng)濟(jì)發(fā)展和社會進(jìn)步的影響和意義，呼吁歐盟各界加強(qiáng)該領(lǐng)域的研發(fā)工作[11].對腦科學(xué)研究的重視可以追溯到上個(gè)世紀(jì)末，美、歐、日等國家紛紛制定了長遠(yuǎn)計(jì)劃，1989年美國率先把20世紀(jì)的最后十年命名為“腦的十年”(The Decade of the Brain)并實(shí)施國家科技發(fā)展的宏偉藍(lán)圖；1995年，國際腦研究組織(International Brain Research Organization, IBRO)在日本京都舉辦的第四屆世界神經(jīng)科學(xué)大會上提議把21世紀(jì)稱為“腦的世紀(jì)”；隨即歐共體成立了“歐洲腦的十年”委員會及腦研究聯(lián)盟.1996年，日本制定了“腦科學(xué)時(shí)代”(The Age of Brain Science)——腦科學(xué)研究推進(jìn)計(jì)劃，把認(rèn)識腦——揭示腦的奧秘，闡明腦的功能、保護(hù)腦——征服腦疾病，包括控制腦的發(fā)育和衰老，治療和預(yù)防神經(jīng)性和精神性疾病，探索神經(jīng)性和精神性疾病的預(yù)防方法等，以及創(chuàng)造腦——開發(fā)仿腦計(jì)算機(jī)，包括開發(fā)腦型器件和結(jié)構(gòu)，開發(fā)仿腦的信息產(chǎn)生和處理系統(tǒng)列為腦研究的3大任務(wù)，共投入約160億美元——日本“超級鋼材計(jì)劃”的10倍[12].

2 我國的重大腦研究計(jì)劃

我國政府也十分注重并積極支持腦科學(xué)研究.早在1992年，國家就將 “腦功能及其細(xì)胞分子基礎(chǔ)”項(xiàng)目列進(jìn)國家科委組織的“攀登計(jì)劃”[13]；近幾年，國家科技部國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973項(xiàng)目)有一系列與腦研究相關(guān)的項(xiàng)目，如“腦功能和腦重大疾病的基礎(chǔ)研究”、“腦功能的動態(tài)平衡調(diào)控”、“腦結(jié)構(gòu)與功能的可塑性研究”、“人類智力的神經(jīng)基礎(chǔ)” 、“腦疾病相關(guān)的可塑性研究”、“神經(jīng)變性病的神經(jīng)元選擇性變性的機(jī)制”、“神經(jīng)變性病早期診斷的基因和功能影像學(xué)基礎(chǔ)”、“阿爾茨海默病、帕金森病發(fā)病相關(guān)基因及與環(huán)境因素相互作用”、“阿爾茨海默病和帕金森病防治新策略的應(yīng)用基礎(chǔ)研究”、“抑郁癥和阿爾茨海默病的神經(jīng)發(fā)育基礎(chǔ)研究”、“腦發(fā)育的分子調(diào)控機(jī)制”、“神經(jīng)元發(fā)育與退行性病變的分子細(xì)胞遺傳機(jī)制”、“ 亞細(xì)胞代謝調(diào)控及其相關(guān)老年癡呆癥等疾病機(jī)理”、“老年癡呆癥的分子機(jī)制研究”、“老年癡呆癥發(fā)病機(jī)制及早期診治的基礎(chǔ)研究”、“抑郁癥的蛋白質(zhì)組學(xué)和多肽組學(xué)研究” 和“神經(jīng)變性的分子病理機(jī)制”等.

2012年11月，中國科學(xué)院實(shí)施啟動了“腦功能聯(lián)結(jié)圖譜”戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)，試圖從學(xué)習(xí)記憶、感知覺、情緒、抉擇4個(gè)特定腦功能網(wǎng)絡(luò)著手，破解大腦活動的機(jī)理，希望由此尋找癡呆、慢性疼痛、抑郁、成癮等相關(guān)神經(jīng)疾病病因和治療對策.在今年7月26日上海院士中心主辦的“我國未來腦科學(xué)與腦疾病研究”院士沙龍上，院士們指出全球范圍內(nèi)老年癡呆癥、帕金森病、腦中風(fēng)、抑郁癥等各種腦部疾病對人類健康的危害，已相當(dāng)于癌癥、心血管疾病和糖尿病3大疾病的總和.不久，腦部疾病將花銷掉全球GDP的10%[9].國際神經(jīng)科學(xué)權(quán)威、中科院外籍院士蒲慕明教授建議關(guān)注本國重大腦疾病，針對社會的迫切需求攻克難題，尤其在早期診斷和早期治療方面，應(yīng)成為中國腦研究計(jì)劃的目標(biāo).

人們有理由相信腦科學(xué)的研究成果將為人類更好地了解自己、保護(hù)自己、防治腦疾病和開發(fā)大腦潛能等方面做出重要的貢獻(xiàn).由于大腦是生物體內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能最復(fù)雜的器官，要揭示其奧秘不可能一蹴而就，必須從分子、細(xì)胞、組織、全腦和行為等不同層次進(jìn)行研究和整合，必然要花費(fèi)很大力氣來獲取、分析并理解數(shù)據(jù)，且其復(fù)雜性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出我們目前的認(rèn)識能力，因此，必需聚集不同領(lǐng)域、不同層次的科學(xué)家共同參與和協(xié)作.

3 本實(shí)驗(yàn)室的腦研究相關(guān)計(jì)劃

我校在上世紀(jì)50年代末，就開始從事腦高級功能——大腦兩半球?qū)ΨQ活動及學(xué)習(xí)記憶的腦機(jī)制研究.進(jìn)入新世紀(jì)以后，對動物習(xí)得行為與神經(jīng)傳遞效能的研究，尤其是海馬突觸傳遞的長時(shí)程增強(qiáng)研究顯出特色[14]；開展的鳥鳴學(xué)習(xí)記憶機(jī)理研究，形成了國內(nèi)比較生理學(xué)領(lǐng)域具有特色和獨(dú)創(chuàng)性的研究[15].2010年，神經(jīng)生理學(xué)教研室開啟老年癡呆癥機(jī)理和神經(jīng)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的研究.

之所以選擇這個(gè)方向的外在原因如上文所述，腦科學(xué)為持續(xù)熱點(diǎn)領(lǐng)域外，還因?yàn)槔夏臧V呆癥(又稱阿爾茨海默病，Alzheimer’s Disease，簡稱AD)是老年期最常見的神經(jīng)退行性疾病，是一種慢性精神致殘及致死性疾病，這方面研究在國際國內(nèi)方興未艾.眾所周知，美國前總統(tǒng)里根、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者“光纖之父”高錕都不幸患上老年癡呆癥.隨著老齡化加劇，老年癡呆癥對人類健康的威脅及對醫(yī)療保健設(shè)施和全球經(jīng)濟(jì)造成的負(fù)擔(dān)越發(fā)嚴(yán)重，已成為不容忽視的社會問題，僅2010年，老年癡呆癥給世界經(jīng)濟(jì)帶來的損失就達(dá)6040億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過癌癥和心臟病造成的損失.現(xiàn)在，超過540萬美國人患有老年癡呆癥，每年的醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)200億美元.據(jù)專家估計(jì)，到2050年，將有1 600萬美國人患阿爾茨海默病.全球用于老年癡呆癥治療的醫(yī)療費(fèi)用超過全球GDP總值的1%.中國社會科學(xué)院發(fā)布的《中國老齡事業(yè)發(fā)展報(bào)告(2013)》指出，中國2013年老年人口數(shù)量突破2億大關(guān)，老齡化水平達(dá)到14.8%.另據(jù)中國阿爾茨海默病協(xié)會2011年的公布調(diào)查結(jié)果顯示，全球有約3 650萬人患有老年癡呆癥，每7秒就有1人患上此病，是威脅老人健康的“四大殺手”之一.中國老年癡呆癥患者達(dá)1 000萬人，患病人數(shù)已居世界各國之首.據(jù)預(yù)測，到2050年，每85人中就有1人罹患老年癡呆癥[16]，我國老年癡呆癥患者將激增至2.8億人[17]，可見防治老年癡呆癥已刻不容緩.然而其受多因子影響，發(fā)病原因和機(jī)理復(fù)雜且未完全清楚，目前既不能治愈，也缺乏有效的預(yù)防措施.因此選擇理想的老年癡呆癥動物模型，探明老年癡呆癥的病因、病機(jī)和病理，篩選防治老年癡呆癥新藥更顯得急迫和至關(guān)重要.

選擇這個(gè)研究方向的內(nèi)在原因是作者在這方面有一定積累和進(jìn)展.例如，2009年楊莉以通訊作者發(fā)表在Journal of Neuroscience的研究揭示：淀粉樣前體蛋白缺失特異性地上調(diào)γ-氨基丁酸能神經(jīng)元L-型電壓門控鈣通道電流以及L-型電壓門控鈣通道蛋白α1C的表達(dá)及功能[18].該研究引發(fā)同行高度重視與評價(jià).文章被Faculty of 1000 Biology收錄.美國西北大學(xué)的James Surmeier教授在Faculty of 1000 Biology發(fā)表評論稱這項(xiàng)研究“為阿爾茨海默病發(fā)病的鈣自身平衡紊亂說加進(jìn)了新像素”(http://f1000biology.com/article/id/1341956/evaluation).阿爾茨海默病研究論壇 (Alzheimer Research Forum) 就此文章發(fā)表新聞稱贊這項(xiàng)研究“發(fā)掘了淀粉樣前體蛋白的新作用：在γ-氨基丁酸神經(jīng)元上調(diào)控L-型鈣通道活動”(http://www.alzforum.org/new/detail.asp?id=2321).加州大學(xué)的Kim Green 教授在阿爾茨海默病研究論壇發(fā)表評論稱：這個(gè)發(fā)現(xiàn)“凸現(xiàn)了淀粉樣前體蛋白乃突觸功能的重要調(diào)節(jié)者，拓展了人們對于神經(jīng)元性淀粉樣前體蛋白作用的新視野”(http://www.alzforum.org/pap/annotation.asp?powID=97169#{F44852FA-50A4- 4F42-A).國際權(quán)威雜志Nature Neuroscience 在2010年的一篇綜述也以較大篇幅引用本文.楊莉和她以前的同事在Proc Natl Acad Sci (PNAS) 和Current Alzheimer Research中揭示：淀粉樣前體蛋白是調(diào)節(jié)高親和性膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體(the high-affinity choline transporter, CHT)突觸前表達(dá)及其活性必不可少的，淀粉樣前體蛋白缺失則導(dǎo)致這類膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體在神經(jīng)肌肉接頭突觸定位異常且活性減弱，淀粉樣前體蛋白通過羧基端結(jié)構(gòu)域的相互作用而影響膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)吞作用，從而確定了淀粉樣前體蛋白在膽堿能神經(jīng)元的重要生理作用[19-20].楊莉和龍程[21]在Neuroscience一文提出淀粉樣前體蛋白通過確保特定Ca2+通道的功能以調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉接頭突觸傳遞.在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的研究，龍程和他的同事們[22]揭示蘭尼堿受體(ryanodine receptor, RyR1)突變引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+泄漏，進(jìn)而增加細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度、活性氮/活性氧生成、亞硝基化，最終導(dǎo)致動物和人類在惡性高熱癥、中暑突然死亡的細(xì)胞機(jī)制.這部分結(jié)果于2008年在生命科學(xué)、生物醫(yī)學(xué)國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell發(fā)表后得到同行充分肯定，Cell在同期發(fā)表霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所(Howard Hughes Medical Institute, HHMI)研究員、杜克大學(xué)(Duke University)教授Jonathan S Stamler博士等為該文攥寫的題為“骨骼肌中的一場巰基亞硝基化風(fēng)暴(A SNO storm in skeletal muscle)”的評論文章，高度評價(jià)這一重大發(fā)現(xiàn)，該文自發(fā)表以來已被引用119次.

相關(guān)積累為作者繼續(xù)在華南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院深入研究腦的高級功能奠定了理論基礎(chǔ)，2010年，在省教育廳引智項(xiàng)目和學(xué)校啟動項(xiàng)目的資助下，建立獨(dú)立的神經(jīng)生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室.2012年起，在國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助下，運(yùn)用轉(zhuǎn)基因小鼠模型，通過膜片鉗技術(shù)、細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外電生理技術(shù)、熒光成像技術(shù)、免疫組織化學(xué)、細(xì)胞和分子生物學(xué)等研究方法，探討老年癡呆癥的各種致病機(jī)制，包括探討γ-氨基丁酸能神經(jīng)系統(tǒng)在老年癡呆發(fā)生過程中的作用、敲除β淀粉樣蛋白前體蛋白后小鼠中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能系統(tǒng)形態(tài)及功能的改變，為早期防治老年癡呆癥提供試驗(yàn)依據(jù)和藥物靶點(diǎn).

“工欲善其事，必先利其器”，本文開篇介紹美國 “推進(jìn)創(chuàng)新神經(jīng)技術(shù)腦研究計(jì)劃”，二者可謂有異曲同工之妙，讓我們悟到創(chuàng)新技術(shù)在神經(jīng)科學(xué)研究中的重要作用.探索人腦對復(fù)雜信息的獲取、處理、加工及高級認(rèn)知功能機(jī)制，仍憑傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方法常常顯得力不從心，作者正努力尋求和麻省理工學(xué)院光遺傳學(xué)先驅(qū)Edward S Boyden教授的合作，引進(jìn)他們發(fā)明的光遺傳學(xué)技術(shù)——一項(xiàng)近年飛速發(fā)展、整合了光學(xué)、軟件控制、基因操作和電生理等多學(xué)科，在動物體內(nèi)針對神經(jīng)系統(tǒng)開展研究的生物工程技術(shù).此技術(shù)能對神經(jīng)元進(jìn)行非侵入式的精準(zhǔn)定位刺激，且具有獨(dú)特的高時(shí)空分辨率和細(xì)胞類型特異性，為神經(jīng)科學(xué)研究提供了革命性的創(chuàng)新方法，從而從細(xì)胞及環(huán)路水平揭示大腦生理和病理的機(jī)制.我們擬運(yùn)用這項(xiàng)技術(shù)，開展載體的膜片鉗研究，精確分析和控制老年癡呆模型小鼠中γ-氨基丁酸能的(GABAergic)神經(jīng)元和膽堿能(cholinergic)神經(jīng)元的動作電位發(fā)放和神經(jīng)環(huán)路，揭示老年癡呆癥的機(jī)理.

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Keywords： the Brain Activity Map; the Human Brain Project; the Age of Brain Science; Mapping Functional Brain Connections Project

Progress,ChallengesandOpportunitiesofBrainResearch

LONG Cheng*

(School of Life Science, South China Normal University, Guangzhou 510631, China)

Brain science has been a very hot topic in recent years. The major projects of brain science in the US, Europe, Japan and China are briefly introduced. Meanwhile, the interests of neurodegenerative disease, especially Alzheimer’s disease at the laboratory of Neurophysiology at School of Life Sciences, South China Normal University are described.

2013-09-02

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31171018,31171355)； 廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(S2011010003403)；廣東省教育廳高等學(xué)校人才引進(jìn)專項(xiàng)資金項(xiàng)目(C10207)；廣東省教育廳研究生示范課程(11SFKC12,12SFKC09)

*通訊作者:龍程，教授，Email：longcheng@scnu.edu.cn.

1000-5463(2013)06-0161-04

Q42

A

10.6054/j.jscnun.2013.09.019

【中文責(zé)編：成文 英文責(zé)編：李海航】