趙海勇，田發(fā)明，劉家寅，張 柳

(河北聯(lián)合大學(xué)附屬唐山工人醫(yī)院，河北唐山063000)

骨質(zhì)疏松癥最常見于老年患者，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化為特征，以致骨的脆性增高而骨折危險(xiǎn)性增加的一種全身骨?。?］。隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程加速，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率不斷增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前中國(guó)有9 500萬(wàn)人患有骨質(zhì)疏松癥，其發(fā)病率已躍居常見病多發(fā)病的第六位［2］。髖部骨折是骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的并發(fā)癥，治療棘手，患者因皮質(zhì)脆弱，難以承受器械的各種應(yīng)力。保守治療的長(zhǎng)期制動(dòng)又增加褥瘡、肺部感染、血栓栓塞等危險(xiǎn)，加重廢用性骨質(zhì)疏松，形成惡性循環(huán)。據(jù)報(bào)道，骨質(zhì)疏松性髖部骨折患者中15% ～20%在1 a內(nèi)死亡，50%以上存活者終身致殘［3］?？梢姡瑢?duì)于老年人骨質(zhì)疏松性骨折在治療骨折的同時(shí)還應(yīng)積極糾正骨質(zhì)疏松癥，促進(jìn)骨折愈合，防止骨折的再發(fā)生。由于藥物的相互作用和患者的依從性，服用多種藥物時(shí)常影響最終的效果。幾種藥物對(duì)骨代謝有直接或間接的影響，這種影響的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)小于骨質(zhì)疏松癥治療的意義［4］?，F(xiàn)將骨質(zhì)疏松癥的藥物治療情況綜述如下。

1 促進(jìn)骨形成藥物

1．1 甲狀旁腺素(Parathyroid Hormone，PTH)Black等［5］發(fā)現(xiàn)，臨床長(zhǎng)期應(yīng)用PTH超過(guò)24個(gè)月能明顯提升腰椎骨密度。Piemonte等［6］對(duì)10例曾患有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松的女性予PTH 18個(gè)月，觀察血清硬化蛋白水平，發(fā)現(xiàn)PTH能顯著降低血清硬化蛋白水平。Almagro等對(duì)24只兔子進(jìn)行雙側(cè)卵巢切除術(shù)，并進(jìn)一步用甲潑尼龍干預(yù)，連續(xù)4周，誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥。12周后間斷給予PTH，21周處死動(dòng)物，發(fā)現(xiàn)PTH能明顯增加植體周圍區(qū)域的骨密度，誘導(dǎo)新骨形成。由于PTH應(yīng)用成本較高，Schafer等［7］對(duì)受試者采用新方法給藥，18個(gè)月伊班磷酸鹽后給予6個(gè)月PTH，能明顯增加骨密度，提高Ⅰ型膠原的水平。Zhang等［8］對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的婦女皮下注射PTH和降鈣素，12個(gè)月后，PTH組顯著提高腰椎骨密度而降鈣素組無(wú)效，并且PTH組骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)和Ⅰ型膠原水平亦顯著提高。以上說(shuō)明PTH可以與雙磷酸鹽或與降鈣素等藥物協(xié)同增加骨密度，效果肯定。

1．2 他汀類(Statins)Yang等［9］將載有辛伐他汀的多孔種植體植入去卵巢大鼠脛骨內(nèi)，觀察新骨的形成，發(fā)現(xiàn)載有辛伐他汀的植體表面骨整合和新生骨面積較空白植體組明顯增加。Du等［10］在去卵巢大鼠的股骨旋入鈦金屬植入物，辛伐他汀灌胃28、84 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能逆轉(zhuǎn)去卵巢對(duì)大鼠骨骼的負(fù)面影響，從而使骨與植入物的結(jié)合更為緊密、新生骨面積增加、松質(zhì)骨區(qū)域骨密度增加。實(shí)驗(yàn)表明辛伐他汀能顯著改善骨質(zhì)疏松大鼠種植體的骨整合和松質(zhì)骨的骨愈合。Chung等［11］對(duì)69例2型糖尿病患者骨密度進(jìn)行回顧性分析，治療組36例患者治療15個(gè)月后，無(wú)論是給予洛伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀，結(jié)果均顯示3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A(HMG-CoA)還原酶抑制劑能明顯提高股骨頸和股骨大轉(zhuǎn)子的骨密度。與對(duì)照組骨密度減低相比，他汀類藥物對(duì)2型糖尿病患者的骨保護(hù)作用效果明顯?？捎糜诎橛?型糖尿病的老年患者骨折術(shù)后的治療。Chen等［12］對(duì)雌性SD大鼠行雙側(cè)卵巢切除術(shù)后，隨機(jī)分兩組，一組給予阿諾新(一種早期用于乳腺癌的治療藥物，有促進(jìn)骨降解的作用)，另一組給予阿諾新加辛伐他汀，1個(gè)月后檢測(cè)骨密度。阿諾新加辛伐他汀組腰椎骨密度明顯增加，阿諾新組則明顯下降。說(shuō)明他汀類藥物在治療骨質(zhì)疏松癥的同時(shí)可以抵制其他不良影響，特別是在同時(shí)有導(dǎo)致骨質(zhì)減少的藥物條件下。Chen等［13］發(fā)現(xiàn)辛伐他汀通過(guò)膜結(jié)合Ras/Smad/Erk/BMP-2的途徑使BMP-2、堿性磷酸酶(ALP)、骨唾液蛋白、Ⅰ型膠原的基因表達(dá)上調(diào)，發(fā)揮成骨分化的作用刺激骨形成。

2 抑制骨吸收藥物

2．1 降鈣素(Calcitonin) 降鈣素是一種功能強(qiáng)大的，施加一個(gè)快速的，短暫的與可逆的抑制骨吸收的破骨細(xì)胞活性抑制劑［14］。已用于注射劑和鼻噴降鈣素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥超過(guò) 25 a［15］。Liu等［16］在探討降鈣素對(duì)腰椎融合的影響時(shí)，對(duì)32只新西蘭大白兔，每只兩處自體髂骨移植(一處是腰4～腰5，不固定;另一處是腰6～腰7，固定)。降鈣素組每只1 U每公斤每天，脊拄融合術(shù)后1、2、4、8周X線檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論固定與否，從第2到第8周降鈣素組移植物與椎骨的融合率均較高。降鈣素組Ⅰ型膠原、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP-2)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的mRNA水平均高于對(duì)照組。說(shuō)明降鈣素在骨質(zhì)疏松性骨折中起到保護(hù)作用。

2．2 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(Selective Estrogenreceptor Modulators，SERMs)SERMs是一種類似雌激素的化合物，目前可供臨床應(yīng)用的SERMs有兩種，即拉樂(lè)西芬和他莫西芬，這兩種SERMs具有骨質(zhì)保護(hù)作用。雷洛昔芬已被推薦用于治療骨質(zhì)疏松，是不伴有更年期癥狀的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的首選用藥。雷洛昔芬不僅可預(yù)防乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，而且能增加骨密度，減少骨重建，明顯降低骨折的發(fā)生率［17］。

2．3 雙磷酸鹽(Bisphosphonates) Weycker 等［18］在亨利福特健康系統(tǒng)進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究中，調(diào)查了左髖關(guān)節(jié)骨密度低下的婦女644例，平均年齡66歲，服用雙磷酸鹽6個(gè)月，持續(xù)觀察骨密度變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)堅(jiān)持使用雙磷酸鹽類藥物能明顯提升骨密度，緩解骨質(zhì)疏松，預(yù)防骨折發(fā)生。陳潤(rùn)彬等［19］在常規(guī)手術(shù)治療骨質(zhì)疏松性轉(zhuǎn)子間骨折時(shí)對(duì)患者給予阿侖膦酸鹽，結(jié)果顯示給藥組臨床愈合時(shí)間、疼痛和骨質(zhì)疏松程度均較常規(guī)組有明顯改善。Iwamoto等［20］報(bào)道1例77歲女性因右髖關(guān)節(jié)疼痛無(wú)法行走，負(fù)重困難，X線檢查正常。給予依替膦酸鈉3個(gè)月，疼痛改善;6個(gè)月后能行走，且骨密度較前明顯提高。

3 骨礦化物藥物

主要有鈣制劑和維生素D類藥物。維生素D可增加小腸對(duì)鈣、磷的吸收并可協(xié)同甲狀旁腺激素和降鈣素的作用，反饋性地減少甲狀旁腺激素的釋放，從而降低骨轉(zhuǎn)化率［21］。鈣劑能提供骨礦物質(zhì)，促進(jìn)骨礦化，增加骨強(qiáng)度。Hitz等［22］研究表明在補(bǔ)鈣基礎(chǔ)上補(bǔ)充維生素D可明顯增加老年患者的骨密度，降低骨折發(fā)生率。

4 新型藥物

組織蛋白酶K是一種由活化的破骨細(xì)胞中高表達(dá)的半胱氨酸蛋白酶，屬于木瓜蛋白酶家族，為參與骨基質(zhì)降解的關(guān)鍵酶。其參與骨吸收過(guò)程中Ⅰ型膠原的降解，抑制絕經(jīng)期婦女骨量的丟失［23，24］。組織蛋白酶K抑制劑odanacatib(ODN)能大幅抑制骨吸收并增加骨礦物質(zhì)密度。在對(duì)ODN的早期報(bào)道中顯示，能明顯提升去卵巢恒河猴脊柱的骨密度。Cusick等［25］對(duì)去卵巢的恒河猴髖部骨密度進(jìn)行探討。給藥劑量分別為6 mg/kg和30 mg/kg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給藥組股骨頸骨密度分別提高了11%和15%，極限負(fù)荷增長(zhǎng)了25%和30%。一種新型的人組織蛋白酶K抑制劑Balicatib能部分阻止去卵巢引起的骨量變化，抑制骨吸收，有明顯的促進(jìn)骨形成作用［26］。ODN是一種有希望干預(yù)與治療骨質(zhì)疏松癥的新型藥物。

綜上所述，近年來(lái)隨著對(duì)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的分子生物學(xué)研究，骨質(zhì)疏松癥治療藥物的研究、開發(fā)有了很大進(jìn)展。骨吸收抑制劑可抑制破骨細(xì)胞，降低骨轉(zhuǎn)換率，有效預(yù)防骨折發(fā)生。而應(yīng)用骨形成促進(jìn)劑可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，增加骨重建。臨床上治療骨質(zhì)疏松癥可采用聯(lián)合用藥，探討藥物之間的作用機(jī)制是否有關(guān)聯(lián)，能否相互加強(qiáng)效應(yīng)，均是以后的研究重點(diǎn)。圍繞抑制破骨、促進(jìn)成骨雙重起效特性的新藥開發(fā)將成為骨質(zhì)疏松癥治療的新方向。

［1］劉忠厚，朱漢民，張柳，等．中國(guó)人原發(fā)性骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)［J］．中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，1999，5(1):1-3．

［2］羅樹君，曾榮，胡資兵．骨質(zhì)疏松癥的藥物治療進(jìn)展［J］．中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2012，19(18):14-15．

［3］吳建國(guó)，尹律平，湯俊連，等．老年髖部骨折的治療選擇及圍手術(shù)期處理［J］．中國(guó)骨與關(guān)節(jié)損傷，2005，20(1):47-48．

［4］ Gosch M，Jeske M，Kammerlander C，et al．Osteoporosis and polypharmacy［J］．Z Gerontol Geriatr，2012，45(6):450-454．

［5］Black DM，Bilezikian JP，Greenspan SL，et al．Improved adherence with PTH(1-84)in an extension trial for 24 months results in enhanced BMD gains in the treatment of postmenopausal women with osteoporosis［J］．Osteoporos Int，2012，24(4):1503-1511．

［6］Piemonte S，Romagnoli E，Bratengeier C，et al．Serum sclerostin levels decline in postmenopausal women with osteoporosis following treatment with intermittent PTH［J］．JEndocrinol Invest，2012，35(9):866-868．

［7］Schafer AL，Sellmeyer DE，Palermo L，et al．Six Months of Parathyroid Hormone(1-84)Administered Concurrently Versus Sequentially with Monthly Ibandronate Over Two Years:The PTH and Ibandronate Combination Study(PICS)Randomized Trial［J］．J Clin Endocrinol Metab，2012，97(10):3522-3529．

［8］Zhang L，Yang M，Liu D，et al．The rhPTH(1-34)，but not el-catonin，increases bone anabolic efficacy in postmenopausalwomen with osteoporosis［J］．Exp Clin Endocrinol Diabetes，2012，120(6):361-366．

［9］Yang G，Song L，Guo C，et al．Bone responses to simvastatinloaded porous implant surfaces in an ovariectomized model［J］．Int JOral Maxillofac Implants，2012，27(2):369-374．

［10］Du Z，Chen J，Yan F，et al．Effects of Simvastatin on bone healing around titanium implants in osteoporotic rats［J］．Clin Oral Implants Res，2009，20(2):145-150．

［11］Chung YS，Lee MD，Lee SK，et al．HMG-CoA reductase inhibitors increase BMD in type 2 diabetes mellitus patients［J］．J Clin Endocrinol Metab，2000，85(3):1137-1142．

［12］Chen SH，Chou FF，Ko JY．The use of simvastatin with aromasin in an ovariectomized rat model:effects on the skeletal system［J］．Chang Gung Med J，2010，33(5):509-514．

［13］Chen PY，Sun JS，Tsuang YH，et al．Simvastatin promotes osteoblast viability and differentiation via Ras/Smad/Erk/BMP-2 signaling pathway［J］．Nutr Res，2010，30(3):191-199．

［14］Body JJ．Calcitonin for the long-term prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis［J］．Bone，2002，30(5 Suppl):75S-79S．

［15］Maricic MJ ．Oral calcitonin［J］．Curr Osteoporos Rep，2012，10(1):80-85．

［16］Liu Y，F(xiàn)an Y，Cao D，et al．Calcitonin enhanced lumbar spinal fusion in a New Zealand rabbit model:a study with morphologic and molecular analysis［J］．Spine，2012，37(3):139-146．

［17］楊璽．骨質(zhì)疏松癥合理用藥［M］．北京:科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2008:104-105．

［18］Weycker D，Lamerato L，Schooley S，et al．Adherence with bisphosphonate therapy and change in bone mineral density among women with osteoporosis or osteopenia in clinical practice［J］．Osteoporos Int，2012，24(4):1483-1489．

［19］陳潤(rùn)彬，蔡鵬，楊國(guó)超，等．鎖定型鋼板固定聯(lián)合藥物治療股骨粗隆間骨質(zhì)疏松性骨折的臨床療效評(píng)估［J］．海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，17(3):366-368．

［20］Iwamoto J，Takeda T．Insufficiency fracture of the femoral neck during osteoporosis treatment:a case report［J］．J Orthop Sci，2002，7(6):707-712．

［21］ Nakayama H．Active vitamin D3therapy for gulucocorticoid-induced osteoporosis［J］．Clin Calcium，2006，16(7):1201-1207．

［22］ Hitz MF，Jensen JE，Eskildsen PC．Bone mineral density and bone markers in patients with a recent low-energy fracture effect of 1 y of treatmentwith calcium and vitamin D［J］．Am J Clin Nutr，2007，86(1):251-259．

［23］Ng KW．Potential role of odanacatib in the treatment of osteoporosis［J］．Clin Interv Aging，2012，(7):235-247．

［24］Costa AG，Cusano NE，Silva BC，et al．Cathepsin K:its skeletal actions and role as a therapeutic target in osteoporosis［J］．Nat Rev Rheumatol，2011，7(8):447-456．

［25］Cusick T，Chen CM，Pennypacker BL，et al．Odanacatib treatment increases hip bone mass and cortical thickness by preserving endocortical bone formation and stimulating periosteal bone formation in the ovariectomized adult rhesus monkey［J］．J Bone Miner Res，2012，27(3):524-537．

［26］Jerome C，Missbach M，Gamse R．Balicatib，a cathepsin K inhibitor，stimulates periosteal bone formation in monkeys［J］．Osteoporos Int，2011，22(12):3001-3011．