劉志紅李貴森

·述 評·

重視慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常的診斷和治療

劉志紅1李貴森2

慢性腎臟病 礦物質(zhì)和骨異常 診斷 治療

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是威脅人類健康的一類重大疾病，其發(fā)病率高，危害大，終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）患者病死率高，醫(yī)療費(fèi)用昂貴。提高CKD的預(yù)防和治療水平，改善ESRD患者的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存是擺在我們面前一項(xiàng)重要而又艱巨的工作。隨著腎臟替代治療技術(shù)的發(fā)展和普及，如何早期診斷和處理好CKD患者的各種并發(fā)癥已經(jīng)成為影響其生命和生活質(zhì)量的主要因素，慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）為其中之一。早在上世紀(jì)初期，人們就注意到晚期CKD患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的骨骼病變，1942年我國劉士豪教授率先在國際上提出了腎性骨營養(yǎng)不良（renal osteodystrophy）的概念，后來也稱之為腎性骨病（renal osteopathy）。隨著對CKD病理生理機(jī)制研究的深入，腎臟病學(xué)家開始認(rèn)識到這些患者骨骼成分和結(jié)構(gòu)的改變不是孤立的，往往與鈣磷代謝異常、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和血管及軟組織鈣化同時(shí)存在，而腎臟功能狀態(tài)則是其中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。2005年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）召開專題討論會，認(rèn)為腎性骨營養(yǎng)不良或腎性骨病這些概念已經(jīng)不能反應(yīng)這一組病理生理改變的特點(diǎn)，將這一組綜合征命名為慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD），明確指出它是慢性腎功能不全引起的一組綜合征，可表現(xiàn)為鈣、磷、甲狀旁腺激素（PTH）或維生素D代謝異常；骨轉(zhuǎn)換、骨礦化、骨容積、骨線性生長或骨強(qiáng)度異常；或者血管、心臟瓣膜和其他軟組織的鈣化。

隨著CKD病情的進(jìn)展，患者的腎小球?yàn)V過率（GFR）將進(jìn)行性下降，導(dǎo)致腎臟對磷清除下降，血磷升高，隨之機(jī)體出現(xiàn)一系列連鎖性病理生理反應(yīng)來應(yīng)對高血磷，進(jìn)而構(gòu)成CKD-MBD發(fā)生和發(fā)展的惡性循環(huán)。血磷的升高將刺激PTH和成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF23）分泌增加，盡管PTH會增加1α-羥化酶的活性，但FGF23及高磷均會抑制1α-羥化酶的活性，加上腎小管損傷，總體效應(yīng)是1α-羥化酶水平及活性下降，使1，25（OH）2D生成減少，導(dǎo)致腸道和腎臟近曲小管對鈣的吸收下降，血鈣水平降低。高PTH還會促進(jìn)成骨細(xì)胞活性，增加破骨細(xì)胞數(shù)量，最終使骨鈣和磷釋放入血，導(dǎo)致纖維性骨炎，骨量和骨強(qiáng)度下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。同時(shí)高磷血癥和高PTH會促使血管平滑肌細(xì)胞向成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化，引起血管鈣化，心瓣膜鈣化和軟組織鈣化增加CKD患者心力衰竭和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。盡管腎功能損害使腎臟對磷的清除降低而導(dǎo)致的高血磷是CKD-MBD的始動因素，但高磷血癥及其后續(xù)的一系列改變，包括繼發(fā)性PTH升高、FGF23升高、高鈣血癥或低鈣血癥等，都可以增加CKD患者，尤其是透析患者骨折、心力衰竭、心血管死亡或全因死亡等嚴(yán)重臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對CKD-MBD的早期診斷和有效治療直接影響到患者的生存和遠(yuǎn)期預(yù)后。

CKD患者在GFR＜60 ml／（min·1.73m2）（CKD 3期）時(shí)就可以出現(xiàn)血磷升高，但其尿磷排泄的減少出現(xiàn)的更早，往往在CDK 1～2期即可檢出。因此，目前大部分有關(guān)CKD-MBD指南均推薦對CKD患者從CKD 3期開始定期進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的動態(tài)監(jiān)測。根據(jù)CKD-MBD的形成機(jī)制，CKD-MBD的診斷依據(jù)主要包括實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)［包括血清鈣、磷、PTH、堿性磷酸酶活性、25（OH）D］的改變、血管或其他軟組織的鈣化及骨密度檢查和骨活檢的異常。目前，我國尚缺乏CKD患者CKD-MBD流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，對我國CKD患者CKD-MBD的表現(xiàn)形式、臨床特點(diǎn)及其治療轉(zhuǎn)歸也缺乏足夠的認(rèn)識。此外，現(xiàn)階段對CKD-MBD的診斷方面還存在很多問題，包括常規(guī)的檢測項(xiàng)目［血清鈣、磷、堿性磷酸酶、全段 PTH（iPTH）］開展不完整，很多單位迄今為止仍未開展iPTH、維生素D和FGF23等指標(biāo)的檢測，監(jiān)測頻率也不規(guī)范；對于血管鈣化的認(rèn)識不足，檢測方法和評估指標(biāo)不統(tǒng)一。當(dāng)然，有鑒于開展骨活檢的實(shí)際問題，對CKD患者骨病的診斷就更顯不足。由于CKD進(jìn)展或治療的影響，上述檢測指標(biāo)還必須要動態(tài)監(jiān)測，并根據(jù)CKD不同分期、是否接受治療及不同治療措施采用不同的監(jiān)測頻率，才能為正確判斷病情和指導(dǎo)治療提供依據(jù)。為了提高CKD-MBD的診治水平，我們呼吁各級醫(yī)院要逐步建立健全相關(guān)檢測項(xiàng)目；醫(yī)生則要熟悉CKD-MBD的病理生理基礎(chǔ)和相關(guān)病癥的形成機(jī)制，正確把握監(jiān)測的時(shí)機(jī)、檢測項(xiàng)目種類和頻率；了解檢測方法的原理和影響檢測結(jié)果的干擾因素，掌握綜合的，動態(tài)評估的方法；同時(shí)要加強(qiáng)對患者的宣傳和教育，以期使CKD-MBD的診斷做的更及時(shí)，更科學(xué)，更有效。

從總體上看，我國CKD-MBD的治療水平還有待提高。由于CKD-MBD的診斷存在上述一些問題，尤其是相關(guān)治療藥物也是最近幾年才相繼上市，或正準(zhǔn)備上市，加之大多數(shù)藥物價(jià)格昂貴，目前的醫(yī)療保障體系難以完全承擔(dān)，使CKD-MBD的治療率和治療達(dá)標(biāo)率遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家。在CKD-MBD治療方面來自我國自己的臨床循證依據(jù)同樣很有限，資料顯示我國血液透析患者高磷血癥的發(fā)生率為57.4%，腹膜透析患者為47.4%。2011年公布的全球多中心的透析預(yù)后與實(shí)踐研究（DOPPS）數(shù)據(jù)顯示，我國透析患者中血磷＞1.78 mmol／L的比例達(dá)59%，iPTH＞600 pg／m l的比例達(dá)到23%。而這些數(shù)據(jù)均來自于北京、上海和廣州我國相對較發(fā)達(dá)的地區(qū)，其他一些地區(qū)的數(shù)據(jù)可能更不樂觀。CKD-MBD的基本治療原則是：降低高磷血癥，維持正常血鈣，控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，預(yù)防和治療血管鈣化，但是臨床實(shí)際情況則要復(fù)雜得多。對一個(gè)患者來說，上述情況常常同時(shí)存在，矛盾的主次也隨著病情變化和治療干預(yù)不斷變化。飲食控制、生活方式、藥物選擇、透析方式的調(diào)整、治療達(dá)標(biāo)和藥物不良反應(yīng)的協(xié)調(diào)以及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的考量無不給CKD-MBD的治療和患者管理提出了更高的要求。例如，高磷血癥。腎臟對磷濾過下降導(dǎo)致磷在體內(nèi)潴留是CKD患者發(fā)生高磷血癥最根本的原因。高磷血癥的出現(xiàn)又可促使骨吸收增加，進(jìn)而加速磷從骨骼釋放到細(xì)胞外液的過程。此外，血磷水平升高還與磷的攝入、應(yīng)用活性維生素D及其類似物（增加腸道對磷的吸收，降低磷與其結(jié)合劑的親和力）等有關(guān)。大量證據(jù)表明，CKD患者長期高磷血癥除了會引發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、礦物質(zhì)和骨代謝異常之外，還是導(dǎo)致心臟瓣膜、血管和軟組織等轉(zhuǎn)移性鈣化的始動因素，也是透析患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究顯示，血清磷每升高1 mg／dl（0.322 9 mmol／L），CKD患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加18%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加10%。但是研究還發(fā)現(xiàn)血清磷水平過低同樣會導(dǎo)致CKD患者病死率升高。一項(xiàng)來自歐洲的7 970例CKD 5D期患者的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血清磷水平低于1.13 mmol／L會明顯增加患者的死亡率。不僅如此，血鈣水平過低或過高，血清iPTH水平的過高或過低均與CKD患者的病死率相關(guān)。因此，制訂出基于循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的CKD-MBD患者治療達(dá)標(biāo)值范圍就顯得尤為重要。

基于我國CKD-MBD診斷和治療的現(xiàn)狀，有必要加大對CKD-MBD基礎(chǔ)知識和基本概念的普及，建立健全其臨床診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)，制定出治療達(dá)標(biāo)范圍，規(guī)范治療方法。因此，中華腎臟病學(xué)會組織全國該領(lǐng)域的專家撰寫了我國的《慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)》。該診治指導(dǎo)借鑒了國際學(xué)術(shù)界現(xiàn)有CKD-MBD指南及相關(guān)研究結(jié)果和臨床試驗(yàn)循證依據(jù)，結(jié)合我國國情及現(xiàn)階段醫(yī)療條件，不失為一部指導(dǎo)腎臟病臨床醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)行CKD-MBD管理的參考書。該診治指導(dǎo)涵蓋了CKD-MBD相關(guān)的基本概念，CKD-MBD礦物質(zhì)異常、骨病及血管鈣化的評估方法與監(jiān)測指標(biāo)，CKD-MBD鈣磷紊亂、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)以及血管鈣化的治療目標(biāo)值和防治原則，CKD患者骨質(zhì)疏松的評估和治療原則，以及腎移植受者相關(guān)骨病的評估和處理方法。該診治指導(dǎo)還用了較大篇幅來闡述推薦和建議意見的相關(guān)依據(jù)來源，以便大家在學(xué)習(xí)時(shí)參考和在臨床工作中做出更符合患者情況的判斷。并希望通過臨床實(shí)踐對該診治指導(dǎo)進(jìn)行驗(yàn)證，針對實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)的問題開展相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究，為制訂基于我國臨床研究和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的診治指南奠定基礎(chǔ)。該診治指導(dǎo)已于2013年中華腎臟病學(xué)會的學(xué)術(shù)年會上正式公布，受到廣大腎臟病醫(yī)務(wù)工作者的歡迎和好評。

本期雜志介紹了中華腎臟病學(xué)會《慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)》的重點(diǎn)內(nèi)容，希望借此推廣對該診治指導(dǎo)的學(xué)習(xí)和普及。為了便于讀者學(xué)習(xí)和交流，同期還配發(fā)了以CKD-MBD為主線的臨床名家談、相關(guān)綜述和論著。讓我們共同努力，以務(wù)實(shí)的學(xué)風(fēng)，有針對性地解決好CKD-MBD診斷和治療中存在的問題。讓我們共同努力，以科學(xué)的態(tài)度，研究闡明CKD-MBD認(rèn)識中存在的問題。讓我們共同努力，以醫(yī)者的情懷，為CKD患者謀福祉，為醫(yī)學(xué)發(fā)展做貢獻(xiàn)。

2013-11-20

（本文編輯 心 平）

1南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所（南京，210016）；2四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科