陶此玲 李興德

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展及人們生活水平的提高，許多老年性疾病患病率正迅速增高，老年退行性心臟瓣膜病(SDHVD)作為老年人的常見疾病也隨之增加;醫(yī)療診斷水平的進(jìn)步，特別是超聲心動圖在臨床的推廣，該病的檢出率較前大幅度上升。目前，SDHVD已成為影響老年人身體健康甚至威脅其生命的一種重要的心血管疾病。本文對該病發(fā)病情況、易患因素、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 定義及發(fā)病情況

SDHVD是指心臟瓣膜結(jié)締組織發(fā)生退行性變、纖維化、鈣化所引起瓣膜和(或)其支架的功能異常，主要累及主動脈瓣及二尖瓣，引起瓣膜狹窄及關(guān)閉不全。據(jù)國內(nèi)外不同研究報道，隨著人口老齡化，該病發(fā)病率不斷增加。國外報道老年人尸檢該病檢出率為60%～80%，超聲檢測檢出率為74%;國內(nèi)資料顯示該病老年人尸檢檢出率為46.1%［1］，而超聲檢出率為38.8%～60.2%。

2 易患因素

目前為止，SDHVD的發(fā)病原因尚不十分明確［2］。相關(guān)研究表明，本病除了與年齡增長呈正相關(guān)之外，高血壓(主要是收縮壓、脈壓的升高)、冠心病、糖尿病、高脂血癥為本病的主要危險因素，吸煙、超重、骨質(zhì)脫鈣、動脈硬化、慢性缺氧、肺炎衣原體感染、主動脈及瓣膜的先天性畸形、慢性腎功能不全等多種因素或多種疾病亦可促進(jìn)SDHVD的發(fā)生［3-5］。另外，安勇等［6］研究發(fā)現(xiàn) SDHVD發(fā)病與性別及種族相關(guān)，研究顯示男性患病率高于女性，維吾爾族患病率遠(yuǎn)低于漢族及哈薩克族，具體原因尚不清楚。

3 發(fā)病機(jī)制

自1904年Monckeburg最早提出鈣化性瓣膜病后，相關(guān)瓣膜鈣化方面的機(jī)制被相繼提出，但目前尚無統(tǒng)一觀點，主要涉及以下幾方面。

3.1 機(jī)械壓力理論 高機(jī)械壓力作用在主動脈瓣膜接近于主動脈跟部附著處和合線處的彎曲區(qū)，在該壓力作用下，主動脈瓣膜的內(nèi)皮細(xì)胞容易發(fā)生損傷，并出現(xiàn)脂質(zhì)沉積和巨噬細(xì)胞浸潤。動物模型［7］研究發(fā)現(xiàn)，心臟瓣膜尤其是主動脈瓣膜在高機(jī)械壓力作用下，內(nèi)皮細(xì)胞容易發(fā)生損傷，鈣鹽易沉積于瓣膜，導(dǎo)致瓣膜的鈣化。

3.2 鈣磷代謝紊亂 研究發(fā)現(xiàn)，SDHVD患者血磷及血鈣磷產(chǎn)物較正常人高，提出本病可能與鈣磷代謝異常有關(guān)。鈣磷代謝過程主要受甲狀旁腺激素(PTH)、維生素D(VD)活性代謝產(chǎn)物和降鈣素(CT)三大激素的調(diào)節(jié)。多數(shù)老年人因腎臟功能下降致VD活性代謝產(chǎn)物生成減少，導(dǎo)致血鈣降低，低鈣血癥促使PTH分泌增多，且腎功能下降致腎臟對PTH的滅活能力下降，持續(xù)低鈣血癥則引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，促進(jìn)血鈣回升并加速腎內(nèi)1，25-(OH)2D3的生成，同時PTH引起大量骨鹽溶解，且其骨吸收作用大于骨形成作用，可造成骨質(zhì)疏松及骨鹽向軟組織遷徙，沉積于心臟瓣膜則引起瓣膜鈣化［8］。

3.3 慢性炎癥 研究表明，瓣膜鈣化與動脈粥樣硬化的病理改變是十分相似的一種炎癥過程［9］。鈣化性瓣膜病的早期病理改變主要表現(xiàn)為慢性炎癥細(xì)胞浸潤，主要是巨噬細(xì)胞和 T淋巴細(xì)胞，進(jìn)展期有大量T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞聚集在鈣化區(qū)周圍并分泌多種致炎因子參與瓣膜鈣化，終末期在主動脈側(cè)瓣葉的非接合部位不規(guī)則的纖維鈣化斑塊積聚，顯微鏡下表現(xiàn)為瓣葉厚度增加、脂質(zhì)聚集、膠原纖維排列紊亂、鈣質(zhì)沉積。研究發(fā)現(xiàn)，大量激活的肥大細(xì)胞聚集于狹窄的主動脈瓣，通過釋放炎性介質(zhì)、細(xì)胞趨化因子、生長因子和水解酶等發(fā)揮活性作用。目前已證實，肥大細(xì)胞來源的多種介質(zhì)如腫瘤壞死因子α、轉(zhuǎn)化生長因子β1、血管內(nèi)皮生長因子、白細(xì)胞介素 1β及基質(zhì)金屬蛋白酶參與瓣膜鈣化與狹窄的發(fā)生過程［10］。但是，哪種因素參與了炎癥的啟動，目前還不清楚。

3.4 脂質(zhì)聚集 病變過程中，來源于血漿的脂質(zhì)在瓣膜鈣化處持續(xù)聚集。這種脂質(zhì)進(jìn)入瓣膜間質(zhì)被氧化，具有高度的細(xì)胞毒性，作用于內(nèi)皮細(xì)胞及瓣膜成纖維細(xì)胞，同時激活炎性細(xì)胞并啟動鈣化過程。Rajamannan［11］研究證實，人類主動脈瓣狹窄時低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5受體上調(diào)，引起膽固醇水平增加，誘發(fā)瓣膜間質(zhì)細(xì)胞向骨形成細(xì)胞轉(zhuǎn)化。臨床研究結(jié)果顯示，主動脈瓣膜鈣化并狹窄的患者體內(nèi)膽固醇濃度明顯高于心臟瓣膜無鈣化患者［12］，并證實降低低密度脂蛋白濃度可以阻止甚至逆轉(zhuǎn)心臟瓣膜發(fā)生鈣化，提示心臟瓣膜及血管鈣化與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)［13］。

3.5 鈣化及骨化 一般認(rèn)為鈣化發(fā)生在細(xì)胞凋亡或脂質(zhì)氧化聚集的基礎(chǔ)上。主動脈瓣膜鈣化是一個與骨形成相似的主動過程，骨橋蛋白、骨形態(tài)發(fā)生蛋白等均參與鈣化過程。研究提示骨橋蛋白可能是異位組織鈣化沉著的促進(jìn)因子，在鈣化結(jié)晶的過程中起骨架作用［14］。

3.6 其他 新生血管生成、瓣膜細(xì)胞外基質(zhì)重塑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、中性內(nèi)肽酶、堿性磷酸酶、細(xì)胞凋亡、5-羥色胺、VD受體基因型多肽性均與SDHVD發(fā)生密切相關(guān)［15-16］，但每種因素間的聯(lián)系、啟動因素及機(jī)制目前還處于研究中。

4 臨床表現(xiàn)

SDHVD起病較隱匿，病程進(jìn)展緩慢，早期瓣膜狹窄及關(guān)閉不全多不嚴(yán)重，多數(shù)患者無臨床表現(xiàn)，部分患者可有胸悶、心悸、乏力、勞力性氣短、活動受限及頭暈、頭痛等腦供血不足的表現(xiàn)。后期由于瓣膜功能不全引起血流動力學(xué)改變可引發(fā)心絞痛、充血性心力衰竭、心律失常、暈厥，甚至猝死，少數(shù)可并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎;可因房顫繼發(fā)心房附壁血栓，栓子或鈣化斑塊脫落引起體循環(huán)栓塞。患者一旦出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)，表明病情已較嚴(yán)重。

5 診斷

迄今SDHVD診斷沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，超聲心動圖是診斷本病的主要方法［17］。對于年齡≥60歲，超聲心動圖見瓣膜增厚，回聲增強(qiáng)，瓣葉活動受限，開放幅度減小，瓣膜游離緣極少受累;影像學(xué)檢查示有瓣膜和瓣環(huán)的鈣化陰影;同時排除風(fēng)濕性、先天性、梅毒性心瓣膜病，感染性心內(nèi)膜炎，乳頭肌功能不全，腱索斷裂及黏液瘤樣變性所致瓣膜損害之外，即可診斷為老年SDHVD。

目前超聲心動圖是診斷該病最靈敏、可靠、簡易的無創(chuàng)手段，隨著影像診斷技術(shù)的進(jìn)步，普通X線、X線心導(dǎo)管、多排螺旋CT、心臟核磁共振也為該病的診斷提供了幫助。

6 治療

迄今為止，尚無有效藥物可逆轉(zhuǎn)瓣膜鈣化。有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類降脂藥物可以減慢心臟瓣膜狹窄的進(jìn)程，主要是通過穩(wěn)定粥樣斑塊、降血脂、抗炎、增加骨鈣沉積及減少異位鈣沉積發(fā)揮作用［18］。血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 換 酶 抑 制 劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)通過減少巨噬細(xì)胞的蓄積及骨橋素的表達(dá)，保護(hù)主動脈瓣中內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，抑制其向成肌纖維細(xì)胞或成骨細(xì)胞分化，從而抑制和延緩瓣膜退行性變［19］。因SDHVD發(fā)生與高血壓密切相關(guān)，鈣拮抗劑可降低全身血壓，使心臟瓣膜特別是主動脈瓣的壓力明顯降低，并降低氧的消耗，抑制內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子，抗血小板聚集、減低血細(xì)胞的黏附，降低細(xì)胞膜過度氧化，最終減少鈣在心瓣膜間質(zhì)沉積，從而阻止或減緩SDHVD的發(fā)生及發(fā)展。

對該病的治療，國內(nèi)外一致觀點認(rèn)為，早期無臨床癥狀，無需特殊治療，僅需定期隨訪、動態(tài)觀察病情進(jìn)展，積極預(yù)防并控制相關(guān)危險因素。預(yù)防治療包括控制血壓、血脂、血糖，戒煙以及代謝綜合征的治療等。出現(xiàn)臨床癥狀，提示病情較重，應(yīng)給予相應(yīng)對癥處理，如并發(fā)輕、中度單純性主動脈狹窄致心絞痛者以擴(kuò)張冠狀動脈、增加冠狀動脈血供為主。心力衰竭者，可予利尿、擴(kuò)血管、強(qiáng)心及防治心室重構(gòu)等治療，使心功能得到改善。出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常者，抗心律失常藥物治療是主要手段;藥物無法逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重心律失常，根據(jù)心律失常情況，行射頻消融術(shù)治療;合并病態(tài)竇房結(jié)綜合征、高度或Ⅱ型以上的房室傳導(dǎo)阻滯時，心臟停搏發(fā)生率較高，人工心臟起搏器植入治療是關(guān)鍵;對于易導(dǎo)致動脈栓塞房顫患者，應(yīng)積極控制心室率并聯(lián)合抗凝治療，抗凝治療期間密切監(jiān)測INR。此外，注意預(yù)防、及時發(fā)現(xiàn)感染性心內(nèi)膜炎。

外科手術(shù)治療是對SDHVD進(jìn)行根治的唯一方法，手術(shù)方式主要包括瓣膜成形及瓣膜置換。當(dāng)患者出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀，多為瓣膜損害嚴(yán)重引起血流動力學(xué)障礙所致，內(nèi)科藥物治療不能阻止病情進(jìn)展，通過外科瓣膜成形及瓣膜置換，病變瓣膜解剖及功能得以恢復(fù)，多數(shù)患者臨床癥狀均可以得到改善。

此外，迅速發(fā)展起來的心導(dǎo)管介入治療技術(shù)，包括經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣植入或置換，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)或瓣環(huán)成形術(shù)，以及二尖瓣裝置的直接植入。因其具有創(chuàng)傷小、術(shù)后康復(fù)所需時間較短、并適用于高齡及左心室功能不全的高?；颊叩葍?yōu)點，近年來在治療SDHVD取得巨大成就，從而為本病的治療提供了前景。

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