石玉華 陳子江

(1.山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院，濟(jì)南250001;2.山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟(jì)南250001)

女性生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)女性機(jī)體各系統(tǒng)的發(fā)育、生長(zhǎng)有著重要意義。其中，雌激素是最重要的性激素之一，內(nèi)源性雌激素主要包括雌酮(estrone，E1)、雌二醇(17β-estradiol，E2)和雌三醇(estriol，E3)，發(fā)揮著重要的生理作用。

1 雌激素的生理作用

雌激素是由帶有芳香A環(huán)的18個(gè)碳原子組成的甾體激素。膽固醇在膽固醇側(cè)鏈裂解酶的作用下可轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮，后者經(jīng)羥化作用成為17α-羥孕烯醇酮，再進(jìn)一步羥化為脫氫表雄酮。脫氫表雄酮是一種雄激素前體物質(zhì)，它可以在酶的作用下生成雄烯二酮，而雄烯二酮在芳香化酶的作用下又可生成E1。雌二醇脫氫酶最終將E1轉(zhuǎn)化為E2。E2是體內(nèi)生物活性最強(qiáng)的雌激素，循環(huán)中98%的E2都與性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)形成結(jié)合型雌激素。雌激素在硫酸酯酶的硫酸化作用和糖脂化作用后被滅活并由腎臟排出體外。

雌激素可以通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入靶細(xì)胞，也可以由位于漿膜內(nèi)的特異性轉(zhuǎn)運(yùn)子主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。通過細(xì)胞膜后，雌激素與靶細(xì)胞核內(nèi)的特異性受體結(jié)合［1-2］，包括雌激素受體 α(estrogen receptor，ER)和β。ERα和ERβ可以形成異二聚體，并表現(xiàn)出與DNA特異序列，即雌激素反應(yīng)元件不同的親和力［3］。基因敲除小鼠的實(shí)驗(yàn)研究顯示，ERα對(duì)靶組織內(nèi)的基因轉(zhuǎn)錄更重要，而ERβ基因敲除小鼠的損害較輕，主要表現(xiàn)為生育力減低［4］。

E2可以誘導(dǎo)其受體的轉(zhuǎn)錄并可刺激孕激素受體的生物合成，而后者是孕激素作用的必要條件。反之，孕激素也可以抑制雌激素受體的轉(zhuǎn)錄，因此孕激素具有一定的抗雌激素作用。

雌激素的靶器官包括外陰、陰道、子宮、輸卵管和卵巢。生殖系統(tǒng)外的靶器官包括皮膚及其附屬物、骨骼、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟。雌激素與一系列生長(zhǎng)因子共同作用促進(jìn)了組織和器官的生長(zhǎng)和分化，對(duì)生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)的發(fā)育都有重要作用。此外，雌激素還作用于女性第二性征發(fā)育。

2 雌激素對(duì)生殖系統(tǒng)的作用

2.1 青春期之前

在胎兒期，胎盤產(chǎn)生大量E3，使胎兒暴露在高濃度的雌激素作用下。雌激素對(duì)包括胎兒腦發(fā)育在內(nèi)的許多功能發(fā)育都有著重要作用［5-6］。研究［4，7］顯示新生的敲除ERα基因小鼠會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的生殖系統(tǒng)異常:如雌鼠的子宮和卵巢發(fā)育不全，而雄鼠則存在睪丸發(fā)育不全。這2種表型都會(huì)導(dǎo)致不育。ERβ基因敲除小鼠表型正常，只有雌鼠會(huì)出現(xiàn)生育力下降。如果把2種受體的基因都敲除則會(huì)表現(xiàn)為比ERα敲除更嚴(yán)重的表型。不過，通過對(duì)芳香化酶導(dǎo)致的雌激素缺乏和雌激素受體基因突變所致的雌激素抵抗的研究［8］顯示，對(duì)于人類，雌激素對(duì)胎兒存活、胎盤生長(zhǎng)或性分化并無顯著影響。硫酸酯酶缺乏也不會(huì)導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常。

女性新生兒陰道上皮與育齡婦女很相似，表現(xiàn)為低pH值和糖原堆積。子宮體積也較大，不過出生后6至12個(gè)月一般會(huì)縮小到原體積的三分之一。這可能是由于夾閉臍帶而去除胎盤源性雌激素使新生兒體內(nèi)雌激素顯著降低所致。有報(bào)道［9］顯示雌激素減少還會(huì)使女嬰子宮增生的內(nèi)膜發(fā)生撤退性出血。出生后1周，低雌激素濃度使其對(duì)垂體的負(fù)反饋抑制作用消失，在促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)脈沖分泌的刺激下垂體可產(chǎn)生較多的卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)，誘導(dǎo)新生女嬰卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育。新生女嬰的平均E2濃度略高于男嬰，這主要就是由前者卵巢活性增加所致。另外，由于循環(huán)雌激素減低會(huì)引起泌乳，因此出生后血清雌激素的突然減少還可導(dǎo)致短暫的乳腺分泌。

近2歲時(shí)，GnRH脈沖分泌持續(xù)性減少，繼而引起垂體促性激素分泌的減少和對(duì)卵巢刺激的降低。有報(bào)道［10］，初學(xué)走路的孩子睡眠時(shí)每3～4個(gè)小時(shí)會(huì)出現(xiàn)低振幅低頻率峰的黃體生成素(luteinizing hormone，LH)分泌，這說明這一時(shí)期 GnRH分泌最低。E2濃度一般僅為可檢測(cè)到的低限甚至無法檢測(cè)到。最近，用更敏感的檢測(cè)方法發(fā)現(xiàn)這一時(shí)期E2濃度存在波動(dòng)。

6至9歲時(shí)，下丘腦活性逐漸增強(qiáng)，主要表現(xiàn)為FSH和LH脈沖幅度和頻率的增加。FSH可以增加細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，誘導(dǎo)芳香化酶產(chǎn)生，而后者在雌激素合成過程中發(fā)揮重要作用。但FSH和雌激素濃度在青春期開始前仍較低。

2.2 青春期

青春期前循環(huán)E2的輕微增加就可抑制垂體促腺激素的分泌，因此，這一時(shí)期下丘腦脈沖發(fā)生器基本完全被抑制，血清LH和FSH濃度也很低，不過其機(jī)制尚不清楚［11］。對(duì)卵巢切除的靈長(zhǎng)類的實(shí)驗(yàn)［12］表明，雌激素對(duì)GnRH脈沖發(fā)生器的活化并不起決定性的作用，但卻可以調(diào)節(jié)促性腺激素的釋放。到了青春期，體內(nèi)FSH增多，刺激卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育并產(chǎn)生大量E2，后者與腎上腺和卵巢源性雄激素共同作用，引起陰毛的生長(zhǎng)。卵巢、子宮、輸卵管、陰道和乳腺也在E2的作用下開始發(fā)育。根據(jù)Tanner分期，到了第3至4期，E2濃度達(dá)到近40 pg/mL(140 nmol/L)時(shí)，內(nèi)膜增生程度已可以在應(yīng)用孕激素后發(fā)生撤退出血。月經(jīng)初潮，一般由于E2濃度的短暫輕微的下降所致的雌激素撤退性出血。月經(jīng)初潮是女性青春期開始的標(biāo)志。

2.3 育齡期

正常育齡期婦女最典型的特點(diǎn)就是規(guī)律月經(jīng)的建立。在每個(gè)月經(jīng)周期中雌激素和促性腺激素間都存在一種互相制約的平衡機(jī)制。FSH濃度升高誘導(dǎo)卵巢顆粒細(xì)胞內(nèi)雄激素的芳香化，從而增加E2濃度。E2和FSH可以刺激卵泡顆粒細(xì)胞高表達(dá)FSH受體。外周E2的增加又可與卵巢抑制素一起反饋抑制FSH的分泌。當(dāng)E2濃度超過一定閾值，就說明卵泡已完全成熟，垂體分泌大量LH和FSH，并誘導(dǎo)卵子排出和黃體形成。不過在外周雌激素濃度較低，垂體也分泌很少量的 LH和FSH時(shí)，排卵前卵泡仍可繼續(xù)生長(zhǎng)［13］。這說明卵子成熟和受精可能并不依賴于外周雌激素濃度，雌激素的自分泌－旁分泌作用較弱［14］。

卵泡期E2濃度升高引起子宮內(nèi)膜增生、腺體數(shù)目增加，宮頸粘液的量和理化性質(zhì)也發(fā)生改變。而黃體后期的E2和孕激素的下降可導(dǎo)致內(nèi)膜血供不足，最終引發(fā)月經(jīng)。此外，雌激素對(duì)子宮黏膜免疫系統(tǒng)還有一定調(diào)節(jié)作用。女性生殖道的黏膜免疫系統(tǒng)是抵抗致病微生物的第一道防線。大鼠動(dòng)情周期中子宮分泌的IgA和IgG濃度會(huì)發(fā)生明顯改變，排卵期的濃度要顯著高于周期內(nèi)的其他時(shí)期［15］。用E2對(duì)卵巢切除動(dòng)物進(jìn)行處理時(shí)，IgA和IgG濃度也比未處理動(dòng)物明顯增高。結(jié)果提示雌激素對(duì)局部子宮防御機(jī)制具有調(diào)節(jié)作用，這種作用為囊胚植入提供了一個(gè)不受免疫攻擊的環(huán)境。

2.4 絕經(jīng)期

絕經(jīng)期是女性生殖系統(tǒng)和其他生殖外系統(tǒng)逐漸衰退的時(shí)期。在過去十幾年里，內(nèi)源性和外源性雌激素作用研究最受關(guān)注［16］。絕經(jīng)最早的臨床征象在卵巢完全衰竭前大約5年就開始出現(xiàn)，表現(xiàn)為雌孕激素合成障礙導(dǎo)致的不規(guī)則月經(jīng)出血，這一時(shí)期稱為絕經(jīng)前期［17］，在此時(shí)期，孕激素合成下降明顯，而E2的減低要相對(duì)緩和一些，這些雌激素的改變說明了卵泡正在逐漸消失。

在絕經(jīng)過程中，循環(huán)E2濃度顯著降低，直到其濃度達(dá)20 pg/mL以下。這樣的濃度已不足以刺激子宮內(nèi)膜增生和繼發(fā)的月經(jīng)出血。絕經(jīng)后期女性行卵巢切除也不會(huì)使E2濃度進(jìn)一步降低，這表明卵巢功能已完全喪失［18］。由于對(duì)垂體促性腺激素分泌的負(fù)反饋?zhàn)饔靡严В琇H和FSH濃度會(huì)持續(xù)性增加。

外陰、陰道也因雌激素的減少而逐漸退化，陰道對(duì)外傷的易感性也有所增加，部分絕經(jīng)期女性會(huì)有陰道脫垂的困擾。子宮、卵巢和乳腺體積也會(huì)變小，不再有卵泡結(jié)構(gòu)。

3 妊娠期雌激素的作用

3.1 受精和囊胚植入

隨著卵泡發(fā)育E2濃度會(huì)明顯增加。排卵后，黃體分泌孕激素和E2。黃體期E2分泌也會(huì)和孕激素一起增加，但增加程度不如卵泡期［19］。

受精后，E2對(duì)子宮內(nèi)囊胚的植入有重要意義。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［20］表明，卵巢切除的嚙齒類動(dòng)物僅用孕激素進(jìn)行預(yù)處理并不能保證囊胚的成功植入。而提前用少量雌激素進(jìn)行處理就可以成功誘導(dǎo)植入［21］。雌激素的作用是由局部生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的［20］。

3.2 妊娠過程中雌激素的產(chǎn)生

孕期雌激素的產(chǎn)生已得到充分研究。妊娠前4周母血中的 E2主要是由母親卵巢合成的［22］。研究［23］顯示孕4周后，進(jìn)行雙側(cè)卵巢切除或手術(shù)去除黃體已不會(huì)使子宮分泌的雌激素水平降低。孕7周后，母體和胎兒的雌激素主要是胎盤源性［24］。

在這一時(shí)期，雌激素的產(chǎn)生是正常排卵婦女平均每日雌激素合成的1 000倍。母體血循環(huán)中的E3濃度也達(dá)到非孕婦女的1 000倍［25］。同樣，母血E2和E1濃度也從50～100 pg/mL增加到30 000 pg/mL［26］，其中50%的E2來自于胎兒腎上腺硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS)，50%來自于母體DHEAS。母血中90%的E3是由16α-羥-硫酸脫氫表雄酮(16α-HO-DHEAS)在胎盤中轉(zhuǎn)化而來，只有10%為其他來源。16α-HO-DHEAS是由胎兒肝臟將16α-HO-DHEA硫酸化得來，前者主要在腎上腺中產(chǎn)生。

3.3 雌激素對(duì)母體的影響

妊娠期雌激素濃度的增加會(huì)促進(jìn)運(yùn)輸?shù)鞍椎暮铣?，如甲狀腺素結(jié)合球蛋白、皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白和SHBG。暴露于妊娠期高濃度的E3之下，許多組織會(huì)發(fā)生增生，特別是子宮，其體積可增加300倍，乳腺導(dǎo)管也受到雌激素的刺激而發(fā)育［27］。研究［7］表明ERα敲除小鼠由于缺少雌激素作用，就不會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象。

孕期母體內(nèi)E3占主導(dǎo)地位，它可以引起水電解質(zhì)貯留和一系列其他已知的妊娠改變。研究［28］證實(shí)，硫酸酯酶缺陷導(dǎo)致母體血循環(huán)E3濃度顯著降低時(shí)，對(duì)妊娠過程并無其他不良影響。孕后期的高濃度E3還會(huì)導(dǎo)致泌乳發(fā)生延遲。因此，只有去除胎盤這一雌激素合成的主要來源，才能使催乳素的促乳汁產(chǎn)生作用占主導(dǎo)地位。用倍他米松預(yù)防新生兒呼吸窘迫綜合征時(shí)也會(huì)出現(xiàn)類似的乳汁產(chǎn)生和溢乳現(xiàn)象，這可能是由于倍他米松可以降低E3濃度而致［28］。

4 雌激素對(duì)非生殖系統(tǒng)的作用

雌激素可以促進(jìn)青春期骨骼的生長(zhǎng)和骨骺的閉合。如果雌激素作用減低或消失，如芳香化酶基因突變所致的雌激素缺乏和雌激素受體基因突變所致的雌激素抵抗，就會(huì)引起青春期生長(zhǎng)突增、骨成熟延遲、骨骺不溶和成人期持續(xù)生長(zhǎng)，并最終導(dǎo)致成人期身高過高［8］。

通過對(duì)絕經(jīng)后雌激素缺乏狀態(tài)的研究，發(fā)現(xiàn)雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用。育齡女性心血管系統(tǒng)疾病的易感性低于同齡男性的主要原因就可能是由于雌激素與NO系統(tǒng)的相互作用所致。后者可以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的出現(xiàn)［29］。此外，雌激素還對(duì)血脂有有利影響，并有抗血小板和抗氧化的作用［30］。絕經(jīng)后期雌激素濃度減低后動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成明顯加速，進(jìn)而增加了心肌梗死或腦血栓的風(fēng)險(xiǎn)［31］。

30至40歲的育齡婦女每年骨礦物質(zhì)損失量為0.5% ～1%。如果不進(jìn)行雌激素替代治療，這一過程在絕經(jīng)后第一年就加速到10%。除了骨礦物質(zhì)外，一些有機(jī)物成分，如I型膠原蛋白也發(fā)生流失。因此絕經(jīng)后10至20年，骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［32］。當(dāng)然，絕經(jīng)期骨質(zhì)流失不僅是由于雌激素缺乏，同時(shí)也與體力活動(dòng)減少、鈣攝取不足和生長(zhǎng)激素濃度減低有關(guān)。不過因基因突變所致的雌激素缺乏或雌激素抵抗的年輕女性也存在骨礦物質(zhì)量異常，其胰島素敏感性和血脂平衡也被破壞［8］。應(yīng)用雌激素可以促進(jìn)骨質(zhì)疏松引起的干骺端骨折的愈合，并對(duì)骨質(zhì)疏松有預(yù)防作用［33］。

另外，絕經(jīng)期雌激素減少所致的I型膠原的喪失，也會(huì)使皮膚受到相應(yīng)的影響，水分流失還可使真皮層變薄，皮膚的分泌小體也發(fā)生萎縮。膀胱和尿道也因雌激素的減少而對(duì)外傷的易感性增加。因此絕經(jīng)后婦女尿失禁的發(fā)生率有所增加?；A(chǔ)神經(jīng)科學(xué)研究了雌激素對(duì)大腦記憶區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后期婦女應(yīng)用雌激素可以增強(qiáng)語言記憶和學(xué)習(xí)新信息的能力。應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物抑制卵巢功能的年輕女性，補(bǔ)充雌激素可得到同樣效果［6］。

雌激素不僅是女性生殖系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育的基本保證，尤其在女性青春期性成熟和妊娠過程有關(guān)鍵生理作用，而且對(duì)骨骼系統(tǒng)、中樞神經(jīng)以及心血管系統(tǒng)并正常功能作用均有重要意義。各種原因引起的雌激素水平下降、缺乏或過多都可能導(dǎo)致機(jī)體不適或疾病，但雌激素涉及的某些病理過程的機(jī)制機(jī)理尚未明了。雌激素在維持女性及男性基本生理功能、代謝及抗衰老等作用也有待今后更深入的研究。

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