程 浩，賈喜花

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000;2.保定市第一中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)

腫瘤微環(huán)境與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)性的研究進(jìn)展

程 浩1，賈喜花2

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000;2.保定市第一中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科)

腫瘤微環(huán)境;腫瘤轉(zhuǎn)移;TLRs;多靶點(diǎn)

腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的基本特征和重要標(biāo)志，是大多數(shù)癌癥患者的主要致死原因。腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移是由腫瘤細(xì)胞內(nèi)在的特性改變所決定的，尤其與所處的微環(huán)境息息相關(guān)。腫瘤微環(huán)境就像是一個(gè)小的生態(tài)環(huán)境，與其中的腫瘤細(xì)胞有著密切的聯(lián)系，特別是腫瘤微環(huán)境中慢性炎癥、組織缺氧、酸中毒、生長(zhǎng)因子及免疫炎性反應(yīng)等特征，Tool樣受體(TLRs)在腫瘤的轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮了重要作用。對(duì)腫瘤微環(huán)境與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的研究進(jìn)行綜述，有助于深入了解腫瘤轉(zhuǎn)移的因素，為臨床診斷、治療和評(píng)價(jià)病情的靶標(biāo)提供幫助。

1 腫瘤微環(huán)境

腫瘤的形成、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移不只與腫瘤細(xì)胞本身有關(guān)，而是由多種異型細(xì)胞相互作用而形成的復(fù)雜組織，由此產(chǎn)生腫瘤微環(huán)境的概念[1]。早在1979年，Lord等[2]就提出腫瘤微環(huán)境的概念，但當(dāng)時(shí)并沒有引起廣泛關(guān)注。腫瘤微環(huán)境是腫瘤在其發(fā)生過程中所處的內(nèi)環(huán)境，由腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、微血管、微淋巴管、組織液及少量浸潤(rùn)細(xì)胞等共同組成。它是一個(gè)復(fù)雜的綜合系統(tǒng)，由許多基質(zhì)細(xì)胞組成，包括成纖維細(xì)胞、免疫炎性細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及一些血管細(xì)胞等。這些細(xì)胞可被腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)，在其周圍產(chǎn)生大量的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞趨化因子及基質(zhì)降解酶，有利于腫瘤細(xì)胞的增殖和級(jí)侵襲。它具有腫瘤組織內(nèi)血供不平衡、間質(zhì)高壓、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)相對(duì)缺乏、組織缺氧和酸中毒、大量生長(zhǎng)因子和蛋白水解酶的產(chǎn)生及免疫炎性反應(yīng)等特點(diǎn)，其內(nèi)存在各種不同類型的細(xì)胞，包括內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、腫瘤相關(guān)性成纖維細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)等。腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞，其抗腫瘤效應(yīng)的下調(diào)有利于惡性腫瘤的進(jìn)展、新生血管的形成及向特定部位的轉(zhuǎn)移。

2 腫瘤轉(zhuǎn)移

證據(jù)表明，80%以上的惡性腫瘤患者最終死于腫瘤轉(zhuǎn)移。從原發(fā)部位脫落的腫瘤細(xì)胞中，只有不到0.01%的腫瘤細(xì)胞能最終完成全部轉(zhuǎn)移過程，形成腫瘤轉(zhuǎn)移病灶，看似腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)低效率的過程，臨床中卻有不斷增高的趨勢(shì)。因?yàn)槟[瘤轉(zhuǎn)移涉及腫瘤細(xì)胞間及腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)之間的多個(gè)步驟和分子反應(yīng)，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移是一個(gè)多階段、多步驟、多基因參與的過程，涉及大量相關(guān)基因結(jié)構(gòu)和表達(dá)調(diào)控的改變，諸如基因突變、原癌基因活化、抑癌基因失活等[3]。生物學(xué)過程包括腫瘤細(xì)胞粘附、降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)、侵襲基底組織、進(jìn)入特定組織的歸巢能力、運(yùn)動(dòng)遷移和循環(huán)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)和促血管生成。許多跟轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因都引起了腫瘤細(xì)胞骨架系統(tǒng)的改變，造成腫瘤細(xì)胞偽足等與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)相關(guān)的結(jié)構(gòu)的變化[4]。

3 腫瘤微環(huán)境與腫瘤轉(zhuǎn)移

3.1 慢性炎癥 慢性炎癥會(huì)增加腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。在腫瘤進(jìn)展的早期，炎性損害造就了一個(gè)有利于腫瘤發(fā)展的微環(huán)境，組織慢性損傷帶來(lái)的炎性刺激與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系[5,6]，如慢性反流性食管炎則是食管癌發(fā)病的高危因素。自身免疫性疾病或細(xì)菌感染引起的慢性炎癥是一些惡性腫瘤發(fā)生的重要的危險(xiǎn)因素，如乙型和丙型肝炎病毒與肝癌相關(guān)，幽門螺桿菌(HP)與胃癌相關(guān)，巨細(xì)胞病毒和E-B病毒與血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)等。非特異性促炎物質(zhì)如脂多糖(LPS)能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤血管生成和腫瘤向其它臟器轉(zhuǎn)移[7]。慢性炎癥刺激能導(dǎo)致腫瘤釋放許多直接促進(jìn)腫瘤自身生長(zhǎng)的因子，如集落刺激因子1、粒細(xì)胞單核細(xì)胞集落刺激因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、白細(xì)胞介2和趨化因子(如CCL2、CCL7)等，構(gòu)成一個(gè)有利于腫瘤發(fā)生、發(fā)展的微環(huán)境[5,8]。

3.1.1 TGF-β:TGF-β具有直接的促腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)作用，在維持骨形成和骨破壞的動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用[9]:一方面，在腫瘤發(fā)生的起始階段起著抑癌的作用;另一方面，在進(jìn)展期可促進(jìn)腫瘤血管新生，誘導(dǎo)有利于腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的微環(huán)境形成。其在腫瘤細(xì)胞中可誘導(dǎo)表達(dá)VEGF、金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9，負(fù)調(diào)控金屬蛋白酶抑制因子，提供蛋白酶豐富的微環(huán)境，有利于腫瘤細(xì)胞的遷移和浸潤(rùn)適當(dāng)?shù)难苌掀ぜ?xì)胞，直接或間接促使腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

3.1.2 炎性免疫細(xì)胞:腫瘤惡變中有許多炎性免疫細(xì)胞的參與和調(diào)節(jié)，起主要作用的是機(jī)體固有免疫細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，它們釋放趨化因子、血管生長(zhǎng)因子、基質(zhì)降解酶等，形成有利于腫瘤生長(zhǎng)和侵襲轉(zhuǎn)移的微環(huán)境[10]。還可通過產(chǎn)生活性氧和氮類，形成一種細(xì)胞DNA的損傷劑過氧亞硝酸鹽，加強(qiáng)腫瘤基因的不穩(wěn)定性，引起基因突變。乳腺癌及膀胱癌中趨化因子配體2的表達(dá)與預(yù)后不良呈正相關(guān)，集落刺激因子1在子宮、卵巢、前列腺癌中高表達(dá);粒細(xì)胞集落刺激因子和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子是主要的、廣泛存在于各種腫瘤中的造血生長(zhǎng)因子，可在體內(nèi)募集單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等到達(dá)腫瘤臨近的部位，促進(jìn)腫瘤發(fā)展進(jìn)程，還可誘導(dǎo)腫瘤血管生成，主要招募正常的內(nèi)皮祖細(xì)胞到達(dá)腫瘤組織。

3.1.3 粘附分子:炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的大量粘附分子為細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移提供了便利。腫瘤細(xì)胞可改變周圍基質(zhì)，使之成為有利于浸潤(rùn)并支持腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞外環(huán)境，腫瘤的發(fā)展階段依賴于基質(zhì)的激活程度，而粘附分子是腫瘤細(xì)胞與其外部環(huán)境相互作用的重要介導(dǎo)者。如細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化通常以細(xì)胞骨架重排、粘附的減少及異常粘附引起的異常信號(hào)傳導(dǎo)為特征，細(xì)胞間正常粘附的喪失引起腫瘤細(xì)胞的遷移和增生，導(dǎo)致浸潤(rùn)和侵襲。腫瘤細(xì)胞鈣粘素表達(dá)及細(xì)胞粘連的重新獲得，有抑制腫瘤生長(zhǎng)及腫瘤細(xì)胞遷移的作用。E粘鈣素表達(dá)的喪失導(dǎo)致細(xì)胞粘連的喪失，與腺瘤向癌的轉(zhuǎn)變及轉(zhuǎn)移能力的獲得相關(guān)[11]。整合素以多種方式參與腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。大量腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，只有少數(shù)細(xì)胞成功轉(zhuǎn)移，因?yàn)橐ň佑谄渌衅鞴伲[瘤細(xì)胞需要腫瘤細(xì)胞的粘附分子包括整合素與內(nèi)皮上的受體介導(dǎo)而附著于血管內(nèi)皮細(xì)胞。

3.2 組織缺氧 1955年，Thomlinson等就發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤內(nèi)存在低氧[12]。大部分惡性腫瘤生長(zhǎng)、發(fā)展過程中都存在內(nèi)部缺氧區(qū)域，這些區(qū)域常出現(xiàn)壞死，更易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)在腫瘤組織缺氧區(qū)域中處于高表達(dá)狀態(tài)，其表達(dá)相當(dāng)廣泛，與腫瘤的惡性程度極其相關(guān)，成為重要的抗腫瘤轉(zhuǎn)移的靶標(biāo)。應(yīng)用HIF-1α單克隆抗體進(jìn)行免疫組化，結(jié)果顯示HIF-1α在許多腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。Gunther在有關(guān)乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，HIF-1α處于高表達(dá)，腦(少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤)、子宮、口咽、卵巢癌的研究顯示，HIF-1α的過度表達(dá)與病人死亡率明顯相關(guān)。Kelly等[13]發(fā)現(xiàn)，HIF-1α是調(diào)節(jié)血管生成的重要因子，控制著多種血管生成生長(zhǎng)因子的表達(dá)。HIF-1α上調(diào)會(huì)使VEGF表達(dá)升高。

3.3 酸中毒 腫瘤細(xì)胞的旺盛生長(zhǎng)伴隨著大量酸性代謝產(chǎn)物的外排，三羧酸循環(huán)障礙、無(wú)氧糖酵解釋放大量乳酸及腫瘤周圍組織不完備的脈管系統(tǒng)，使分解代謝產(chǎn)物不能及時(shí)排除，促成腫瘤組織周圍酸性環(huán)境的形成。實(shí)驗(yàn)證明，即使在乳酸產(chǎn)量低或人工提高腫瘤組織氧分壓或供血量的情況下，依然存在低pH的情況，至少證明無(wú)氧代謝不是腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生酸的唯一機(jī)制。實(shí)際上還與腫瘤細(xì)胞膜系統(tǒng)上的多種離子交換體有關(guān)，最典型的是V-ATPases。它是靠水解ATP功能的質(zhì)子運(yùn)輸通道，分布于某些器官、組織或細(xì)胞的囊泡、溶酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器上，將質(zhì)子從胞內(nèi)泵到胞外或者從內(nèi)層膜泵到膜間層[14]。這樣腫瘤細(xì)胞可將代謝中產(chǎn)生的大量H+運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外，維持胞質(zhì)的中性和胞外的酸性環(huán)境，胞外的H+會(huì)隨濃度梯度進(jìn)入正常細(xì)胞組織并大量積聚，激活酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞壞死或凋亡，更有利于腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。

腫瘤細(xì)胞通過誘導(dǎo)產(chǎn)生酸性環(huán)境實(shí)現(xiàn)無(wú)限增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和免疫逃避及產(chǎn)生新生血管。磁共振波譜分析發(fā)現(xiàn),給乳腺癌轉(zhuǎn)移模型鼠口服或皮內(nèi)注射NaHCO3，可選擇性提高腫瘤外pH值，減少淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移灶的形成[15]。腫瘤酸性微環(huán)境可導(dǎo)致周邊正常細(xì)胞的壞死和凋亡，釋放組織蛋白酶B和其它蛋白水解酶，導(dǎo)致ECM降解[16];改變腫瘤細(xì)胞的生物活性，通過上調(diào)VEGF等基因表達(dá)促進(jìn)腫瘤新生血管生成[17];導(dǎo)致免疫功能異常，逃避宿主免疫應(yīng)答及免疫治療[18];促使腫瘤細(xì)胞對(duì)放療不敏感[19]，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，逃避化療藥物損傷[20]。另外，還能誘導(dǎo)溶酶體分泌增加和活化，激活蛋白水解酶，來(lái)促進(jìn)ECM的降解和重構(gòu)，有助于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。Taraboletti等[21]發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞表面可以向內(nèi)皮細(xì)胞分泌一種轉(zhuǎn)運(yùn)VEGF的小囊泡，pH值越低越有利于小囊泡對(duì)于VEGF的攝取。

3.4 TLRs與腫瘤轉(zhuǎn)移 腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞、腫瘤基質(zhì)細(xì)胞和浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞都表達(dá)Tool樣受體(TLRs)，腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)和病原相關(guān)分子模式(PAMPs)間的相互作用是通過TLR信號(hào)實(shí)現(xiàn)的，TLRs在其中發(fā)揮了重要作用。腫瘤細(xì)胞被TLR信號(hào)活化后能釋放細(xì)胞因子和趨化因子，招募和選擇優(yōu)化的免疫細(xì)胞產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子和趨化因子，這種異常的細(xì)胞因子模型與免疫耐受、腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)。腫瘤微環(huán)境中慢性炎癥、PAMPs和TLRs可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存和轉(zhuǎn)移，從而促使腫瘤進(jìn)展。

3.4.1 TLRs與腫瘤的血管生成:TLRs與其配體相互作用對(duì)腫瘤血管生成和引起腫瘤微環(huán)境中缺氧起重要作用，而血管生成和缺氧有利于腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移。實(shí)體腫瘤組織缺氧能導(dǎo)致細(xì)胞釋放DAMPs，激活TLR信號(hào)。TLR可促使HP相關(guān)胃癌的腫瘤血管生成[22]。另發(fā)現(xiàn)，LPS能直接激活TLR信號(hào)路徑而啟動(dòng)血管生成[23]。VEGF是與TLR信號(hào)相關(guān)的異常分子模式，誘導(dǎo)生成的新生血管，其異常的通透性能引起組織間隙高壓及進(jìn)一步缺氧，進(jìn)而又能刺激更多的VEGF產(chǎn)生。進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤數(shù)量與腫瘤內(nèi)血管密度密切相關(guān)，血管豐富的腫瘤有更高的轉(zhuǎn)移率，其微血管密度已成為預(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和判斷預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)[24]。

3.4.2 TLRs活化細(xì)胞因子和趨化因子:慢性炎癥下，TLR配體與表達(dá)在腫瘤細(xì)胞上的TLRs結(jié)合，可活化腫瘤細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和趨化因子，隨后浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞被細(xì)胞因子活化后，誘導(dǎo)釋放更多的細(xì)胞因子，損傷效應(yīng)性T細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞和TAA特異性的免疫功能，最終導(dǎo)致腫瘤的免疫耐受。黑色素瘤細(xì)胞系的TLR2-4被激活后，可增加細(xì)胞分泌致炎細(xì)胞因子(TNFα,GCSF,IL-la和IL-6)、促炎趨化因子(CCL2和CXCL2)、免疫抑制性細(xì)胞因子(IL-10)和炎癥因子(COX2)。表達(dá)TLRs配體的腫瘤細(xì)胞增加分泌TGFβ、IL-8、趨化因子受體4、細(xì)胞間粘附分子-1和VEGF[25]。它們?cè)谀[瘤微環(huán)境中，對(duì)腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和正常細(xì)胞產(chǎn)生多重影響，最終促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

4 結(jié)語(yǔ)

腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的、多因素、多步驟、多基因共同調(diào)控的綜合病變過程，涉及諸多分子生物學(xué)過程及腫瘤微環(huán)境的相互作用。特殊的腫瘤微環(huán)境通過多種調(diào)節(jié)機(jī)制，物質(zhì)與宿主的交互作用，影響著腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展與侵襲轉(zhuǎn)移。要從多個(gè)層面進(jìn)行深入探討，為預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移、降低腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率尋找新的治療途徑。應(yīng)該以腫瘤微環(huán)境作為靶點(diǎn)，研制設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物，從整體上把握，才有可能取得更多的治療效果和更低的毒副作用。未來(lái)采用腫瘤微環(huán)境療法來(lái)治療癌癥也將成為可能，而多靶點(diǎn)藥物的開發(fā)和多靶點(diǎn)藥物的聯(lián)合應(yīng)用將會(huì)掀開抗腫瘤治療的新篇章。

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