李艷菲，孫芳玲，艾厚喜，張麗，王文＊

（1.河北北方學(xué)院，石家莊 075000；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥物研究室，教育部神經(jīng)變性病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京 100053）

老年病又叫老年疾病，是指人在老年期所患的與衰老有關(guān)并有其自身特點(diǎn)的疾病，常見的有老年性癡呆、老年性精神病、腦動(dòng)脈硬化以及由此引起的腦卒中等。隨著社會(huì)環(huán)境和生活節(jié)奏的變化，世界范圍內(nèi)的腦卒中發(fā)病率明顯升高。我國每年新發(fā)腦卒中超過200萬例，致殘率達(dá)75%，發(fā)病率及病死率均高于世界平均水平，尤以缺血性腦卒中的發(fā)病率為高，給家庭和社會(huì)帶來了沉重負(fù)擔(dān)［1］。腦卒中的病理生理分期不盡一致，綜合文獻(xiàn)報(bào)道可分為4期：1）超早期，腦缺血1～6h，病理改變可逆；2）壞死期（急性期）：腦缺血6～48h，病變組織軟化，神經(jīng)元大量消失；3）軟化期（恢復(fù)早期）：腦缺血3～14 d，病變組織液化，神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，星形細(xì)胞增殖；4）恢復(fù)期：腦缺血3～4w后，卒中囊、膠質(zhì)瘢痕等形成，而腦卒中后各個(gè)時(shí)期中的病理生理變化機(jī)制還不清楚。

腦卒中會(huì)激活諸如 PI3K／Akt、PKA、JAKSTST、Notch、Wnt／β－catenin、Eph－ephrin等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促使其通過增殖新生細(xì)胞而參與腦卒中的干預(yù)和修復(fù)過程。其中Wnt信號(hào)通路是研究較早且最為成熟的一條信號(hào)通路，它能調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)控生物的生長(zhǎng)、發(fā)育及胚胎干細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等重要生理病理過程。而且該信號(hào)通路在生物進(jìn)化過程中極為保守。缺血性卒中后，位于側(cè)腦室下區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞會(huì)增殖、遷移至缺血邊界區(qū)域以填補(bǔ)受損缺失的神經(jīng)元，即神經(jīng)發(fā)生。研究［2］表明，經(jīng)典 Wnt／β－catenin信號(hào)通路在這一過程中起到重要的作用，因此Wnt信號(hào)通路相關(guān)因子的時(shí)程變化在疾病發(fā)生的進(jìn)展上有一定的指導(dǎo)意義，但該信號(hào)通路在缺血后的具體時(shí)程變化及調(diào)節(jié)病理4期的作用不清楚。

藥物對(duì)信號(hào)通路的影響與其時(shí)程變化有很大關(guān)系，藥物可能在缺血后特定環(huán)節(jié)的特定時(shí)程上起作用，隨時(shí)間推移，其作用可能會(huì)減弱或消失，因此時(shí)程變化的研究對(duì)于缺血性腦卒中后的用藥有重要的指導(dǎo)意義。目前臨床上除了溶栓治療之外，沒有有效的腦保護(hù)藥物用于缺血性腦卒中急性期后的干預(yù)治療。因此研究缺血后病理機(jī)制的時(shí)程變化對(duì)于腦卒中的診斷、用藥、研究藥物或指導(dǎo)聯(lián)合用藥在不同的時(shí)間上通過激活不同的通路來治療腦卒中有重要的意義。本文就Wnt信號(hào)通路相關(guān)因子在缺血性腦卒中后的時(shí)程變化及相關(guān)藥物對(duì)該信號(hào)通路的作用做一綜述，以期為臨床有效治療腦卒中提供理論依據(jù)。

1 Wnt信號(hào)通路

Wnt信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要有4條：1）由β－連環(huán)蛋白（β－catenin）參與的經(jīng)典途徑；2）通過JNK 介導(dǎo)的Planer細(xì)胞極性途徑；3）通過Ca2＋介導(dǎo)的Wnt／Ca2＋途徑，即通過鈣依賴性激酶、鈣調(diào)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子NF－AT起作用的途徑；4）調(diào)節(jié)紡錘體定向和不對(duì)稱細(xì)胞分裂的途徑。目前研究最多也最為清楚的是 Wnt／β－catenin途徑，即經(jīng)典的 Wnt信號(hào)通路。經(jīng)典 Wnt／β－catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路由配體（Wnt家族蛋白分子）、跨膜受體（Frizzled家族分子和CRP－5／6）、胞漿蛋白（Dsh、APC、Axin、GSK－3β、β－catenin）以及核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子（TCF／LEF）等組成［3］。其中Wnt蛋白為脂質(zhì)修飾的分泌型蛋白，富含半胱氨酸，目前哺乳動(dòng)物基因組中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的19種 Wnt基因可劃分為兩大亞族：Wnt－1和 Wnt－5亞族。Wnt－1亞族包括 Wnt1、Wnt2、Wnt3a、Wnt7a；Wnt5a亞族包括 Wnt4、Wnt5a、Wnt6、Wnt11等。其中 Wnt－1亞族激活經(jīng)典的 Wnt／β－catenin信號(hào)通路。

在無Wnt信號(hào)刺激時(shí)，胞漿內(nèi)的β－catenin大部分與細(xì)胞膜上的鈣粘蛋白（E－cadherin）結(jié)合，少部分與 Axin、APC、CK、GSK－3β形成巨大復(fù)合物，該復(fù)合物可以通過磷酸化作用快速降解β－catenin，最終導(dǎo)致胞漿內(nèi)游離β－catenin的水平降低。當(dāng)有Wnt信號(hào)刺激時(shí)，大量游離的β－catenin在胞質(zhì)中聚集并進(jìn)入核內(nèi)，從而激活轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)一步調(diào)控靶基因開始DNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，參與生長(zhǎng)、發(fā)育及胚胎干細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等重要生理病理過程。

研究表明，在正常成年大腦內(nèi)，神經(jīng)干細(xì)胞主要存在于海馬齒狀回（DG）和室下區(qū)（SVZ），多種生理病理刺激如腦缺血可誘導(dǎo)腦內(nèi)該特定區(qū)域SVZ和海馬齒狀回顆粒下層（SGZ）內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的激活，進(jìn)而進(jìn)行增殖、遷移和分化［4－7］。Zhang RL等［8］用Brdu標(biāo)記腦內(nèi)新生的細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，大鼠在大腦中動(dòng)脈閉塞（MCAO）后2～14d，缺血側(cè)SVZ增殖的細(xì)胞數(shù)量明顯增加。刑艷等［9］用夾閉小鼠雙側(cè)頸動(dòng)脈0.5h建立的腦缺血再灌注模型中闡明了 Wnt信號(hào)通路與腦缺血后神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化的關(guān)系。

2 缺血性腦卒中后Wnt信號(hào)通路相關(guān)因子的時(shí)程變化

2.1 Wnt3a

Wnt3a為 Wnt信號(hào)通路的起始蛋白，是 Wnt基因家族中的重要成員，其表達(dá)增加可激活Wnt信號(hào)通路［10］。羅時(shí)鵬等［11］通過夾閉雄性昆明小鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈0.5h再灌的方法建立了腦缺血再灌注模型，并在該模型上研究了Wnt3a在腦缺血再灌注小鼠海馬中的表達(dá)變化。原位雜交結(jié)果提示在腦缺血再灌注1、3、7、14、21、28d時(shí)，均見 Wnt3a陽性細(xì)胞表達(dá)，且在再灌注后1d表達(dá)開始增加，14d達(dá)高峰，28d減少至正常水平［11］。另外，BrdU檢測(cè)的海馬齒狀回區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）在缺血組再灌注3d時(shí)開始增高，7d時(shí)達(dá)到高峰，隨灌注時(shí)間的延長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)，缺血再灌注后28d時(shí)，陽性細(xì)胞數(shù)降至正常水平。

2.2 Wnt1

Wnt1蛋白是Wnt信號(hào)通路中的重要蛋白，是控制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的關(guān)鍵分泌信號(hào)分子，可傳遞細(xì)胞間相互調(diào)控信息。Wnt1在中腦和小后腦的發(fā)育過程中能調(diào)節(jié)特異前體細(xì)胞的數(shù)量、維持中腦和小腦區(qū)域正常的組織形態(tài)。正常成年海馬中Wnt1表達(dá)極少，信號(hào)通路處于關(guān)閉狀態(tài)，神經(jīng)干細(xì)胞也處于靜息狀態(tài)，當(dāng)有缺血或損傷的刺激時(shí)，Wnt信號(hào)會(huì)被激活進(jìn)而通路的相關(guān)因子開始參與神經(jīng)發(fā)生或血管新生的調(diào)控。

在用頸動(dòng)脈負(fù)壓分流法制作的Wistar大鼠腦缺血再灌注模型中，腦缺血再灌注大鼠在3、7、14、21d均有 Wnt－1表達(dá)，第3天時(shí)Wnt－1反應(yīng)產(chǎn)物開始增多，第7d時(shí)表達(dá)最強(qiáng)，第14、21天逐漸減少。Wnt－1能時(shí)間依賴性地促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞表達(dá)，在神經(jīng)干細(xì)胞早期增殖分化中起重要的調(diào)控作用［12］。缺血再灌注大鼠海馬均可見陽性細(xì)胞，且在第3天時(shí)陽性細(xì)胞明顯增多，在第14、21天時(shí)逐漸減少。隨著修復(fù)的進(jìn)行，Wnt1表達(dá)逐漸減少，而神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)入分化階段［13］。

2.3 Wnt7b

Wnt7b是哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育的關(guān)鍵樞紐，有研究顯示，Wnt7b在成年雄性Wistar大鼠腦缺血再灌注7d后，海馬SGZ區(qū)陽性細(xì)胞表達(dá)增多，對(duì)側(cè)區(qū)皆較對(duì)照組表達(dá)顯著增加。Davis等［14］研究發(fā)現(xiàn)，小鼠在出生后7d內(nèi)海馬能表達(dá) Wnt7b和Wnt5a，但尤其高表達(dá) Wnt7b，出生14d后 Wnt7b表達(dá)下降。李慧等［15］在用雄性 Wistar大鼠制備的腦缺血再灌注模型中，發(fā)現(xiàn)再灌注后1、3、7、14d的海馬組織中，7d時(shí)Wnt7b發(fā)生達(dá)高峰，患側(cè)與健側(cè)海馬Wnt7bmRNA水平表達(dá)均增強(qiáng)，但患側(cè)更加明顯，且上調(diào)的Wnt7b主要分布于海馬神經(jīng)發(fā)生的SGZ區(qū)域附近［16］。

2.4 β－catenin

β－catenin蛋白是經(jīng)典 Wnt信號(hào)通路的關(guān)鍵信號(hào)分子，在通路中處于中心地位，它的激活或降解會(huì)導(dǎo)致Wnt信號(hào)通路的變化。劉斌等［17］用線栓法制備SD雄性大鼠中動(dòng)脈缺血再灌注模型，在3、6、24、48、72h時(shí)間點(diǎn)上發(fā)現(xiàn)與正常組比較，缺血再灌注3 h時(shí)β－catenin蛋白表達(dá)量升高，再灌注48h時(shí)達(dá)高峰，72h時(shí)開始下降。

2.5 GSK－3β

GSK－3β是一種絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，可通過激活糖元合成酶來調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝，在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、突變和凋亡等生命活動(dòng)中具有重要的調(diào)控作用，是多種信號(hào)途徑的交匯點(diǎn)，具有廣泛的底物（包括多種轉(zhuǎn)錄因子），并參與多種信號(hào)的負(fù)調(diào)控。在劉斌等［17］的實(shí)驗(yàn)中，在3、6、24、48、72h時(shí)間點(diǎn)上對(duì)GSK－3β的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24h時(shí)假手術(shù)組海馬CA1區(qū)可見凋亡陽性細(xì)胞；缺血再灌注組3h即出現(xiàn)凋亡細(xì)胞，隨著再灌注時(shí)間延長(zhǎng)逐漸增加，至48h達(dá)高峰，72h開始減少。

3 藥物對(duì)腦缺血后Wnt信號(hào)通路的影響

3.1 舒林酸

舒林酸作為環(huán)氧合酶抑制劑及非甾體類抗炎藥具有良好的抗炎性能。越來越多的證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)在腦缺血后損傷擴(kuò)大化的過程中發(fā)揮著重要的作用。邢艷等［18］在成年SD大鼠永久性大腦中動(dòng)脈閉塞的模型上發(fā)現(xiàn)，造模前30min給予舒林酸20 mg／kg，可使 Wnt／β－catenin信號(hào)通路的 APC和βcatenin明顯上調(diào)，并且使大鼠的神經(jīng)功能得以改善，梗死體積和腦水腫都有所降低，這提示舒林酸能激活Wnt信號(hào)通路進(jìn)而對(duì)缺血性腦卒中引起的急性期損傷起到神經(jīng)保護(hù)作用。

3.2 紅景天苷

紅景天苷是紅景天的主要有效成分，局灶性腦缺血再灌注動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［19］顯示，紅景天苷具有減輕氧化應(yīng)激性、抑制腦水腫、減輕炎性反應(yīng)等多種神經(jīng)保護(hù)作用。張犁等［20］在用四血管閉塞法建立的SD大鼠全腦缺血模型上發(fā)現(xiàn)，造模后6、24、72h和7d時(shí)連續(xù)灌胃給藥7d，神經(jīng)功能均有顯著改善，其中72h和7d開始給藥7d時(shí)紅景天苷對(duì)神經(jīng)功能的改善較為顯著。朱曉娟等［21］用小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）系D1細(xì)胞研究了紅景天苷如何通過Wnt／β－catenin信號(hào)通路影響神經(jīng)細(xì)胞定向分化的機(jī)制。紅景天苷誘導(dǎo)12、24、48和72h后，實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)結(jié)果顯示，紅景天苷誘導(dǎo)MSCs在這幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)均能促進(jìn) Wnt／β－catenin信號(hào)通路中關(guān)鍵信號(hào)分子 Wnt3a和GSK－3βmRNA的表達(dá)，并且其表達(dá)量根據(jù)誘導(dǎo)時(shí)間不同而有差異。蛋白免疫印跡表明，紅景天苷誘導(dǎo)D1細(xì)胞12h和24h時(shí)βcatenin蛋白的表達(dá)明顯上調(diào)，隨作用時(shí)間延長(zhǎng)，GSK－3β蛋白的表達(dá)增加。

紅景天苷能通過誘導(dǎo) Wnt／β－catenin信號(hào)通路的激活來調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的分化，據(jù)此推斷，紅景天苷很有可能通過激活 Wnt／β－catenin信號(hào)通路來調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞分化進(jìn)而對(duì)治療缺血性腦損傷有重要的藥效學(xué)指導(dǎo)作用。

3.3 補(bǔ)腎陽中藥

中醫(yī)理論認(rèn)為腎陽主要有促進(jìn)機(jī)體溫煦、運(yùn)動(dòng)、興奮和化氣的功能。腎藏精，主骨生髓，腎陽對(duì)人的生命至關(guān)重要。補(bǔ)腎陽中藥能增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，改善損傷機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)功能。

中藥右歸丸、淫羊藿是溫補(bǔ)腎陽的中藥，大量的文獻(xiàn)報(bào)道［22］證實(shí)了淫羊藿及其活性成分淫羊藿苷具有促進(jìn)細(xì)胞增殖分化、提高堿性磷酸酶活性、抑制細(xì)胞凋亡等作用。秦夢(mèng)等［23］利用從給予右歸丸、淫羊藿和淫羊藿苷的SD大鼠心臟處取得的含藥血清做培養(yǎng)基，研究乳鼠成骨細(xì)胞 Wnt／β－catenin信號(hào)通路相關(guān)蛋白的影響，發(fā)現(xiàn)在1、3、5、7、9d中，右歸丸在5、7、9d時(shí)能顯著提高 Wnt3a、Wnt7b、βcatenin蛋白的表達(dá)［23］，淫羊藿和淫羊藿苷除在7、9 d時(shí)能提高 Wnt7b蛋白表達(dá)外，并未明顯促進(jìn)Wnt3a和β－catenin蛋白的表達(dá)?？梢?，補(bǔ)腎陽中藥在通過Wnt／β－catenin信號(hào)通路治療缺血性腦損傷的研究中也體現(xiàn)出了重要作用。

3.4 其他

3.4.1 重組 Wnt3a 在由血管收縮劑內(nèi)皮素－1誘導(dǎo)引起的小鼠局灶性腦缺血模型中，當(dāng)用慢病毒介導(dǎo)的Wnt3a注射到紋狀體或SVZ時(shí)，未成熟神經(jīng)元在紋狀體和SVZ區(qū)的數(shù)量都有增加，且能顯著增強(qiáng)缺血區(qū)紋狀體神經(jīng)功能的恢復(fù)。當(dāng)慢病毒介導(dǎo)的Wnt3a注射到SVZ區(qū)時(shí)，從第2天起就有神經(jīng)功能障礙恢復(fù)的跡象，注射到紋狀體時(shí)作用時(shí)間能持續(xù)到28d，說明Wnt信號(hào)通過增加神經(jīng)再生和神經(jīng)元在紋狀體和SVZ區(qū)的存活來促進(jìn)局灶性腦損傷功能的恢復(fù)［24］。

3.4.2 α－黑素細(xì)胞刺激素 α－黑素細(xì)胞刺激素（α－MSH）來源于阿黑皮素原（POMC），是一種由13個(gè)氨基酸構(gòu)成的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)肽。POMC是一種肽激素前體，主要在垂體、腦以及外周表達(dá)，經(jīng)翻譯后可產(chǎn)生一系列有生物活性而又功能各異的激素即黑皮質(zhì)激素。內(nèi)源性黑皮質(zhì)素在生理水平有保護(hù)和恢復(fù)神經(jīng)功能的作用，其通過黑皮質(zhì)素受體4（MCR4）發(fā)揮作用。MCR4屬于G蛋白偶聯(lián)受體，具有七次跨膜結(jié)構(gòu)，一方面受外界激動(dòng)劑或拮抗劑的調(diào)節(jié)，另一方面，活化后會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)調(diào)節(jié)通路。黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)腦缺血后神經(jīng)保護(hù)、促進(jìn)神經(jīng)再生、增加海馬區(qū)新生細(xì)胞的數(shù)量，使其向成熟和功能神經(jīng)元分化并保持完整持續(xù)的功能恢復(fù)作用。黑皮類似物－黑素細(xì)胞刺激激素（NDP－α－MSH）能增加海馬齒狀回顆粒下層β－catenin的表達(dá)，新生細(xì)胞在第3、10天的時(shí)候表達(dá)量增多，第10天時(shí)神經(jīng)元減少降低［25－27］。

3.4.3 鋰 鋰是用來治療躁郁癥的基本藥物，近年來它在腦卒中以及神經(jīng)退行性疾病中的神經(jīng)保護(hù)作用已被證實(shí)。鋰能通過抑制GSK－3β來激活 Wnt信號(hào)通路，從而刺激海馬神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖，促進(jìn)神經(jīng)再生［28］。Yu F 等［29］用 C57BL／6小鼠制備的腦損傷模型，在損傷后15min開始給予1.5mEq／kg，連續(xù)給藥2w，對(duì)第3、21天的腦梗死體積及神經(jīng)功能測(cè)定，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)均能減少腦梗死面積，且腦損傷后3d時(shí)的神經(jīng)元死亡、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和環(huán)氧合酶－2誘導(dǎo)的相關(guān)性都有所減少。此外，鋰還能保持血腦屏障的完整性，抑制腦損傷引起的神經(jīng)炎性，減輕焦慮樣行為，改善短期和長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)。

另外，由于GSK－3β在 Wnt信號(hào)通路里具有重要的生理功能，通過使用小分子來抑制它的磷酸化活性進(jìn)而激活Wnt信號(hào)通路來治療缺血性腦損傷將成為一個(gè)研究的熱點(diǎn)。目前已有多種小分子物質(zhì)顯示出較好的抑制作用，如雙吲哚靛玉紅、馬來酰胺等［30］。

4 小結(jié)與展望

老年病不同于其他疾病的基本界限在于致病因素與機(jī)體的衰老密不可分，雖然腦缺血卒中后的神經(jīng)元再生為其治療帶來了新希望，但神經(jīng)發(fā)生的過程短暫而微弱。如何有效誘導(dǎo)腦缺血損傷后神經(jīng)祖／干細(xì)胞增殖、遷移到損傷區(qū)分化為神經(jīng)元，并與固有神經(jīng)通路進(jìn)行功能性整合，是研究腦缺血損傷修復(fù)和保護(hù)手段的熱點(diǎn)。尤其在腦損傷后合理的時(shí)程范圍內(nèi)給予外源性藥物激活特定信號(hào)通路，促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)元的再生或延長(zhǎng)再生修復(fù)的時(shí)間將是藥物臨床前研究的重點(diǎn)。本文對(duì)老年病相關(guān)的缺血性卒中后神經(jīng)再生相關(guān)的Wnt信號(hào)通路時(shí)程變化研究進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)Wnt信號(hào)通路在缺血性腦損傷的超早期可能不被激活，在急性期和恢復(fù)期早期的表達(dá)可能與其代償性彌補(bǔ)神經(jīng)元的丟失相關(guān)，而恢復(fù)期的不表達(dá)可能與機(jī)體的自我修復(fù)作用相關(guān)，這對(duì)腦卒中治療藥物的研發(fā)有重要意義。目前已有研究利用Wnt信號(hào)通路抑制因子Dkk－1的拮抗劑［31］來促進(jìn)細(xì)胞再生，具有潛在的治療腦卒中及老年病的價(jià)值。重組Wnts或Wnt類似物、纖維樣生長(zhǎng)因子［32－34］也將會(huì)是腦卒中的新保護(hù)途徑。另外，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和研究的深入，今后還可結(jié)合新的技術(shù)，確定特定細(xì)胞靶點(diǎn)或進(jìn)行系統(tǒng)性干預(yù)，甚至通過與其他信號(hào)通路交叉分子如Notch類似物等［35］的研究來豐富Wnt信號(hào)通路激動(dòng)劑藥物的開發(fā)，進(jìn)而為老年病的治療提供新的途徑。

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