陳滌時(shí)　武靜茹

【摘要】 目的：探討氟馬西尼與引起中樞抑制的乙醇之間的量效關(guān)系。方法：將50只小鼠隨機(jī)分為2個(gè)大組（n=25），分別用15 ml/kg的45%、60%乙醇溶液灌胃。將低濃度乙醇組隨機(jī)分成5個(gè)小組（n=5），待翻正反射消失1 min后，分別給各組小鼠腹腔注射20 ml/kg的生理鹽水、0.01 mg/ml、0.05 mg/ml、0.08 mg/ml、0.1 mg/ml的氟馬西尼溶液。高濃度乙醇組操作同低濃度乙醇組。觀察小鼠的反應(yīng)，以及翻正反射消失的持續(xù)時(shí)間，即睡眠時(shí)間（sleeping time，ST）。結(jié)果：氟馬西尼對(duì)低濃度乙醇組的ST影響無明顯趨勢，氟馬西尼對(duì)高濃度乙醇組的ST較生理鹽水組縮短，但無顯著性。結(jié)論：不能完全否認(rèn)苯二氮卓受體在乙醇中樞抑制中的作用。

【關(guān)鍵詞】 乙醇； 氟馬西尼； 苯二氮卓受體； 中樞抑制

中國酒文化源遠(yuǎn)流長，然而過度嗜酒，會(huì)引起頭痛眩暈、嘔吐、煩躁、神識(shí)模糊等，并會(huì)引起機(jī)體生理功能紊亂，從而造成疾病，危害人體健康[1]。隨著人們生活水平的提高，如何解決飲酒帶來的危害受到了越來越多的關(guān)注。然而，迄今為止，有關(guān)乙醇導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷的機(jī)制尚未完全闡明，臨床治療效果也不令人滿意[2]。乙醇中毒主要表現(xiàn)為中樞抑制作用，氟馬西尼作為苯二氮卓受體的阻斷劑，具有催醒作用，但其本身并無明顯的藥理作用，即使靜脈注射達(dá)0.1 mg/kg，對(duì)呼吸也無任何影響[3]，研究其在解酒方面的作用具有一定的臨床意義。另外，不同濃度的乙醇作用在中樞會(huì)產(chǎn)生不同的效應(yīng)，這是否會(huì)影響氟馬西尼的作用效果也不甚明了。所以本實(shí)驗(yàn)旨在研究氟馬西尼對(duì)腹腔注射乙醇引起中樞抑制小鼠是否有催醒作用及兩者之間的量效關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 健康昆明種小鼠50只，體重15～26 g，由徐州醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，雌雄不拘。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥品 無水乙醇由國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)（批號(hào)20090527）；氟馬西尼注射液由浙江奧托康制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)（批號(hào)20110203）。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 模型制備與分組 按分層隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)將小鼠分為兩組（n=25）：低濃度乙醇組（L組），高濃度乙醇組（H組），再將低濃度乙醇組小鼠各隨機(jī)分成5個(gè)小組（n=5）。L組小鼠給予15 ml/kg的45%乙醇溶液灌胃，H組小鼠給予15 ml/kg的60%乙醇溶液灌胃。

1.3.2 給藥方法 灌胃后，觀察小鼠反應(yīng)以及翻正反射消失情況，待翻正反射消失1 min后，分別腹腔注射20 ml/kg的生理鹽水、0.01 mg/ml、0.05 mg/ml、0.08 mg/ml、0.1 mg/ml的氟馬西尼溶液，觀察小鼠的ST。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，實(shí)驗(yàn)結(jié)果各小組之間的比較均采用單因素方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

低濃度乙醇組ST無明顯變化趨勢，而高濃度乙醇組ST縮短，但與生理鹽水組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

3 討論

急性乙醇中毒主要引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)先興奮后抑制狀態(tài)，其毒性作用為先致大腦皮層興奮，繼之皮層下中樞和小腦活動(dòng)受累，大腦皮層、丘腦、基底節(jié)、腦干等腦區(qū)的腦血流量下降，最后使延髓、血管運(yùn)動(dòng)中樞和呼吸中樞受抑制，嚴(yán)重者發(fā)生呼吸、循環(huán)衰竭致死[4]。在本實(shí)驗(yàn)中，低濃度乙醇溶液灌胃小鼠呈現(xiàn)亢奮狀態(tài)，在籠子里四處逃竄，對(duì)實(shí)驗(yàn)者抓捕反應(yīng)十分敏感；而高濃度乙醇溶液灌胃小鼠很快就出現(xiàn)抑制狀態(tài)，甚至對(duì)實(shí)驗(yàn)者的抓捕也沒有明顯反應(yīng)。

乙醇在中樞γ-氨基丁酸（GABA）受體上有相應(yīng)的作用位點(diǎn)。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中介導(dǎo)抑制性突觸傳遞的神經(jīng)遞質(zhì)，通過GABAA、GABAB和GABAC三種亞型受體介導(dǎo)廣泛的生理效應(yīng)。GABAA受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，是最為普遍的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體，可介導(dǎo)GABA的大部分生理學(xué)功能。GABAA受體是Cl-通道的門控受體，不僅有GABA的結(jié)合位點(diǎn)，還有變構(gòu)劑結(jié)合位點(diǎn)。變構(gòu)劑與GABAA受體相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合，可改變受體的構(gòu)象，調(diào)節(jié)Cl-通道中的流量，其中正調(diào)質(zhì)變構(gòu)劑包括苯二氮卓類（BZDs）和乙醇等，通過GABAA受體主要介導(dǎo)抗焦慮、抗驚厥、肌肉松弛、鎮(zhèn)靜等效應(yīng)[5]。

乙醇可以改變GABA受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體（GAT）的表達(dá)及功能，通過GABA受體和GAT影響GABA能神經(jīng)傳遞過程是乙醇中毒及乙醇依賴的作用機(jī)制之一。在這一過程中又有許多影響因素參與其中，其相互作用是非常復(fù)雜的，闡明GABA能神經(jīng)傳遞在乙醇作用中的改變有助于乙醇中毒及乙醇依賴的預(yù)防與治療，基于GABA受體和GAT的藥物研究將成為預(yù)防和治療乙醇依賴的新亮點(diǎn)[6]。

BZDs藥物在腦內(nèi)有高親和力的特異性BZDs受體，能增強(qiáng)中樞抑制性遞質(zhì)GABA能神經(jīng)功能和突觸抑制效應(yīng)。BZDs的作用機(jī)制為增加Cl-通道打開頻度，而乙醇也能促進(jìn)Cl-內(nèi)流，兩者均致神經(jīng)元超級(jí)化，使神經(jīng)元不易興奮，故BZDs與乙醇的臨床效應(yīng)有許多相似之處[7]。

而氟馬西尼是BZDs的特異性阻斷藥，無內(nèi)在活性，能通過血腦屏障，與BZDs受體結(jié)合，使受體活性降低，GABA釋放減少，Cl-通道關(guān)閉，從而解除抑制性突觸后電位，達(dá)到催醒作用[8]。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，不同劑量的氟馬西尼對(duì)不同濃度的乙醇引起的中樞抑制效應(yīng)無明顯作用，但有縮短趨勢，可能是由于操作過程中存在不足，以及每一劑量組的小鼠數(shù)量過少，還不能夠反應(yīng)氟馬西尼的真實(shí)作用，所以并不能說明乙醇引起的中樞抑制機(jī)制與苯二氮卓受體無關(guān)。另外，本實(shí)驗(yàn)采用的是無水乙醇配置的乙醇溶液，與現(xiàn)實(shí)生活中人們的酒精中毒也可能有一些差別。乙醇引起中樞抑制與苯二氮卓受體的關(guān)系以及氟馬西尼在這過程中可能產(chǎn)生的影響有待進(jìn)一步研究方能說明問題。

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（收稿日期：2012-10-08） （本文編輯：李靜）