程振興，歐希龍

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇南京 210009)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)可由胰腺局部炎癥累及多器官導(dǎo)致SIRS，繼而引起多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，其發(fā)病機制復(fù)雜，死亡率[1-2]可達(dá)20%～30%。自 1988 年 Rinderknecht[3]提出“白細(xì)胞過度激活”機制后 細(xì)胞因子參與SAP胰腺外多器官損傷的研究成為業(yè)界關(guān)注的焦點。1996年，McKay等[4]通過對SAP患者的單核細(xì)胞進行培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)液中TNF-α、IL-6和IL-8的濃度在并發(fā)胰外器官損傷的患者中明顯高于無并發(fā)癥患者，此有力證明了細(xì)胞因子的變化與SAP并發(fā)多器官損傷密切相關(guān)?，F(xiàn)就SAP時細(xì)胞因子對多器官損傷影響的研究現(xiàn)狀及最新進展綜述如下。

1 與SAP合并肺損傷相關(guān)的細(xì)胞因子

SAP患者常早期就并發(fā)SIRS，1/3的死亡患者發(fā)生在此階段，其中約50%患者死于急性肺損傷[5]。

1.1 TNF-α

Pooran等[6-7]報道TNF-α水平在輕型急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)與并發(fā)器官衰竭的SAP病例有差別。正常情況下，低水平的TNF-α起免疫上調(diào)的作用的，TNF-α異常增高常提示炎癥反應(yīng)。有文獻[8]報道在SAP早期的肺組織TNF-α mRNA高度表達(dá)，導(dǎo)致TNF-α過量產(chǎn)生，引起并加重急性肺損傷，而給予抗TNF-α抗體預(yù)處理[9]能明顯減輕肺損傷。

TNF-α直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞屏障導(dǎo)致肺泡微循環(huán)障礙;刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮素-1，引起血管極度痙攣致肺動脈高壓。TNF-α誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞局部聚集、延緩凋亡，促進其產(chǎn)生自由基損傷內(nèi)皮組織;引起炎性介質(zhì)的瀑布式釋放，從而加重?fù)p傷。Malleo等[10]認(rèn)為，TNF-α和NF-κB引起的肺部炎癥反應(yīng)沒有肺水腫等損害表現(xiàn)。

1.2 IL-1

IL-1是重要的前炎癥細(xì)胞因子，在SAP早期即可在血清中檢測出來，可與TNF-α協(xié)同促進自身與對方的釋放，還可直接促進胰酶的合成與釋放加速胰腺實質(zhì)的破壞[11]。

IL-1有不同基因編碼的IL-1α和IL-1β兩種形式。IL-1β可以激發(fā)骨髓產(chǎn)生中性粒細(xì)胞并聚集在肺部釋放溶酶體-2誘導(dǎo)TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，而IL-6是較早發(fā)現(xiàn)的并明確與SAP急性肺損傷相關(guān)的細(xì)胞因子[12]，它直接損傷肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。

1.3 IL-6

文獻[13-14]報道，在胰腺炎早期IL-6即可增高，直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞使血管通透性增加，導(dǎo)致大量炎癥物質(zhì)滲出;可與TNF-α等協(xié)同作用，構(gòu)成炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)促使炎癥擴展，并通過彈力蛋白酶和氧自由基損傷內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血管內(nèi)皮腫脹、血流瘀滯，結(jié)果肺循環(huán)障礙，肺損傷發(fā)生。

1.4 IL-18

IL-18是一種近年來新發(fā)現(xiàn)的炎癥細(xì)胞因子，它以前體形式表達(dá)于單核-巨噬細(xì)胞表面，在caspase-1(半胱氨酸天冬氨酸酶)等酶的作用下可以轉(zhuǎn)變?yōu)樯锘钚苑肿?。血清IL-18濃度與胰腺壞死及胰腺外器官損傷關(guān)系密切。Ueda等[15]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者血清IL-18水平與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān);另文獻[16]報道，SAP模型大鼠肺組織的IL-18mRNA水平顯著升高，而用caspase-1抑制劑治療組的SAP大鼠肺組織的IL-18表達(dá)明顯下降。以上提示SAP時肺內(nèi)過多產(chǎn)生的IL-18在急性肺損傷中起著重要作用。

1.5 巨噬細(xì)胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory，MIF)

MIF主要由活化的T淋巴細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是一種促炎癥細(xì)胞因子。它不僅能抑制巨噬細(xì)胞游走、粘附、聚集及吞噬功能，還能促進巨噬細(xì)胞在炎癥局部激活、浸潤、增生和分泌(如 IL-1β、IL-8、TNF-α等)細(xì)胞因子入血循環(huán)導(dǎo)致多器官損害。Makhija等[17]進行臨床回顧研究顯示，血清MIF的水平與AP的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且與AP的預(yù)后呈正相關(guān)。另外，Saikai等[18]在臨床 MAP、SAP 和正常對照組的研究中發(fā)現(xiàn)，SAP患者組MIF水平顯著高于MAP及健康志愿者;動物實驗證實抗-MIF抗體能降低實驗性SAP大鼠的死亡率。王烜等[19]報道，SAP大鼠肺組織MIFmRNA大量表達(dá)，血清MIF增多，且增高程度與肺損傷程度呈正相關(guān)。上述結(jié)果都表明，MIF在SAP并發(fā)肺損傷時起著重要的作用。

2 與SAP合并肝損傷的細(xì)胞因子

2.1 TNF-α

SAP早期內(nèi)毒素血癥可誘導(dǎo)TNF-α產(chǎn)生。過量的TNF-α入血后激活中性粒細(xì)胞并釋放IL-1β、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子而導(dǎo)致廣泛的病理反應(yīng)，它是誘發(fā)SAP并發(fā)肝損害的重要啟動因子。文獻[20]報道，在SAP大鼠TNF-α先產(chǎn)生于胰腺接著是肝臟及肺，同時TNF-αmRNA在肝臟表達(dá)水平與SAP時肝損害病情呈正相關(guān)。TNF-α引起肝損傷的機制:(1)直接的肝細(xì)胞毒性作用;(2)介導(dǎo)肝臟枯否細(xì)胞及中性粒細(xì)胞產(chǎn)生過量的NO和氧自由基導(dǎo)致細(xì)胞毒效應(yīng);(3)在細(xì)胞損傷之前就介導(dǎo)了內(nèi)毒素所致肝細(xì)胞及枯否細(xì)胞的凋亡[21];(4)TNF-α可以單獨引起類毒素休克癥狀并導(dǎo)致MODS的發(fā)生。應(yīng)用生長抑素[22-23]能降低SAP大鼠血清TNF-α mRNA的表達(dá)水平，減輕胰腺及肝組織的損傷。以上說明TNF-α對SAP并發(fā)肝損傷起著核心作用。

2.2 IL-6

IL-6能促進B淋巴細(xì)胞活化并最終增加免疫球蛋白的合成而促進體液免疫;促進T淋巴細(xì)胞增殖、分化，促進急性期反應(yīng)而導(dǎo)致肝組織損傷;上調(diào)中性粒細(xì)胞功能，誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附因子-1向肝臟募集中性粒細(xì)胞損傷肝組織;IL-6的激活還促使白細(xì)胞在肝的脈管系統(tǒng)停留并粘附在內(nèi)皮細(xì)胞表面，釋放彈力蛋白酶和氧自由基等毒性物質(zhì)直接損傷肝血管內(nèi)皮[24]。

2.3 IL-8

IL-8主要由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的一種中性粒細(xì)胞趨化因子，可以介導(dǎo)炎癥從胰腺擴展到肝臟等胰外器官。1997年Maher等[25]報道，用腺病毒轉(zhuǎn)染的肝細(xì)胞過度表達(dá)包括IL-8等細(xì)胞因子，其與炎癥細(xì)胞的浸潤程度、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高程度呈正相關(guān)。這是IL-8損傷肝細(xì)胞的直接證據(jù)。IL-8介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的組織損傷，增強NK細(xì)胞的吞噬與殺傷炎癥組織作用。另外，認(rèn)為張喜平等[24]，TNF、IL-6誘發(fā)炎癥反應(yīng)很大程度是通過以IL-8為代表的趨化因子介導(dǎo)而實現(xiàn)的。

2.4 IL-18

趙寶川等[26]報道，外周血清IL-18水平與SAP的肝功能損害呈顯著正相關(guān)關(guān)系，可以作為早起判斷急性胰腺炎預(yù)后的重要指標(biāo)，還指出應(yīng)用IL-18抗體與IL-18結(jié)合蛋白能明顯減少SAP合并膿毒血癥時肝、肺等胰外器官的白細(xì)胞積累，降低缺血、內(nèi)毒素等誘導(dǎo)的肝損害。IL-18介導(dǎo)肝損害主要通過兩種機制:(1)誘導(dǎo)FasL表達(dá)直接介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡;(2)通過JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

3 與SAP合并腎損傷的細(xì)胞因子

文獻[27]報道，SAP發(fā)展為MODS后，其胰外器官損傷中腎功能損害發(fā)生率僅次于肺功能損害，急性腎衰竭時的病死率達(dá)80%。因此研究SAP相關(guān)腎損傷的機制極具臨床價值。目前證實的是，幾乎所有腎臟固有細(xì)胞(系膜細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等)均能產(chǎn)生細(xì)胞因子同時又是細(xì)胞因子發(fā)揮生物學(xué)作用的靶細(xì)胞。

3.1 IL 類

SAP并發(fā)MODS是體內(nèi)促炎癥細(xì)胞因子與抗炎癥細(xì)胞因子失衡的結(jié)果，其中促炎癥白介素類(IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15、IL-18)明顯增多，協(xié)同 TNF-α 產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)直接損傷腎單位，同時引起血流動力學(xué)異常導(dǎo)致腎血管痙攣、收縮，加重腎損傷;而抗炎癥白介素類(IL-2、IL-4、IL-10、IL-11)表達(dá)水平增幅不及促炎癥細(xì)胞因子，不足以抵抗促炎癥白介素的作用。

3.2 TNF-α

其作為啟動因子獨立或協(xié)同其他炎癥介質(zhì)造成腎損傷:(1)對腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞有直接細(xì)胞毒作用;(2)促進中性粒細(xì)胞在腎小球內(nèi)聚集和釋放氧自由基等;(3)促進腎小球毛細(xì)血管內(nèi)纖維蛋白原的沉積，抑制纖溶而影響腎小球濾過率 GFR[28];(4)促進腎小球內(nèi)皮細(xì)胞合成ET-1[29]，導(dǎo)致腎血管極度收縮，損傷腎功能，甚至發(fā)生急性腎衰竭。

4 SAP合并胰性腦病(pancreatic encephalopathy，PE)

Rothermich等[30]在1941年首次提出胰性腦病的概念，PE是SAP發(fā)展到一定階段產(chǎn)生的神經(jīng)精神綜合征，常表現(xiàn)為定向力障礙、幻覺甚至意識模糊，病理顯示腦組織有散在淤血斑、小出血灶以及神經(jīng)脫髓鞘等改變。PE的發(fā)病機制至今尚不明確，有多重假說如胰酶釋放、維生素缺乏等予以解釋，而白細(xì)胞的過度激活和微循環(huán)障礙是SAP發(fā)病的重要機制，因此細(xì)胞因子的作用也越來越受到重視。

4.1 IL-1β

Norman[31]的研究證明，SAP及胰外臟器并發(fā)癥中IL-1β和TNF-α等起到重要作用。文獻[32]報道，腦小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β是炎癥反應(yīng)的始動環(huán)節(jié)。IL-1β通過自分泌方式促進小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖、活化，啟動IL-6、TNF-α等釋放，誘導(dǎo)補體、趨化因子和黏附分子的產(chǎn)生增加;這些炎性介質(zhì)有反過來激活小膠質(zhì)細(xì)胞不斷產(chǎn)生細(xì)胞因子，形成級聯(lián)放大效應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死。

4.2 TNF-α

李軍成等[33]發(fā)現(xiàn)，TNF-α在PE動物模型的腦脊液中顯著升高。文獻[34]報道，TNF-α介導(dǎo)腦組織損害的機制為:(1)TNF-α可直接激活PLA2(磷脂酶A2);(2)TNF-α激活并積聚白細(xì)胞，釋放增強毛細(xì)血管通透性的炎癥介質(zhì)，正反饋促進TNF-α等細(xì)胞因子產(chǎn)生，形成級聯(lián)放大反應(yīng);(3)TNF-α既直接誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增加，也可間接通過白細(xì)胞發(fā)揮作用;(4)TNF-α對血管內(nèi)皮黏附分子，如ELAM-l(內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞黏附分子-1)和ICAM-l(細(xì)胞間黏附分子-1)，有向上調(diào)節(jié)作用，可促進白細(xì)胞的黏附和收縮，造成毛細(xì)血管滲漏和組織損害;(5)TNF-α介導(dǎo)髓鞘的炎性損傷，刺激免疫細(xì)胞活化，也可直接對髓鞘產(chǎn)生毒性破壞作用;(6)刺血小板活化因子(PAF)生成，促使血小板聚集及釋放反應(yīng)，誘導(dǎo)腦微血管血栓形成及內(nèi)皮細(xì)胞的破壞。

5 核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB(nuclear factor kappa B)與SAP并發(fā)多器官損傷

NF-κB是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，其分子生物學(xué)本質(zhì)是由兩種Rel家族蛋白構(gòu)成的同源或異源二聚體;它能與多種細(xì)胞因子、黏附分子等基因啟動子或增強子上的κB位點特異結(jié)合并啟動和調(diào)節(jié)這些基因的轉(zhuǎn)錄，是SAP時眾多炎性介質(zhì)的共同通道。因此，NF-κB與機體的免疫調(diào)節(jié)具有密切的關(guān)系[35]。

5.1 NF-κB 與肺損傷

正常肺組織中NF-κB處于非活化狀態(tài)，SAP時NF-κB活化，調(diào)控多種促炎癥介質(zhì)相關(guān)基因表達(dá)，使TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、PAF 等水平上調(diào)而損傷肺組織。NF-κB的活化是誘生型一氧化氮合酶(iNOS)基因表達(dá)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，iNOS誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的NO以自由基性質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞毒作用而損傷肺組織。有研究[36]表明，抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)能抑制SAP大鼠NF-κB活化，從而減少iNOS mRNA的表達(dá)，對肺損傷及胰腺本身損傷產(chǎn)生保護作用。

5.2 NF-κB 與腎損傷[37]

SAP時內(nèi)毒素通過激活NF-κB而選擇性地表達(dá)TNF-α、IL-1等細(xì)胞因子，在這些炎癥介質(zhì)的共同作用下導(dǎo)致腎臟血流動力學(xué)異常、代謝和組織形態(tài)學(xué)等改變，進而產(chǎn)生腎損傷，甚至腎衰竭。

5.3 NF-κB

SAP時肝組織NF-κB活化并促進TNF-α mRNA、IL-6 mRNA的表達(dá)參與肝損傷。袁耀宗等[38]報道，用PDTC(吡咯烷二硫代氨甲酸鹽)可抑制SAP大鼠肝組織中的NF-κB的活性，下調(diào)細(xì)胞因子表達(dá)從而減輕肝損傷。

6 臨床有關(guān)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的治療

治療原理:降低過高細(xì)胞因子水平;防治細(xì)胞因子的臟器損傷作用;重建機體免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

6.1 NF-κB 活性抑制劑

合適的NF-κB活性抑制劑能有效減輕炎癥反應(yīng)、防止SIRS/MODS的發(fā)生。目前應(yīng)用于臨床的此類生化制劑有:(1)抗氧化劑，如NAC、PDTC、VitC及VitE衍生物;(2)糖皮質(zhì)激素，通過與RelA亞單位或NF-κB抑制蛋白-mRNA作用而抑制NF-κB;(3)通過NF-κB誘導(dǎo)激酶(NIK)阻滯劑、NF-κB抑制蛋白激酶(IKK)阻滯劑特異性阻斷NF-κB的基本活化通路;(4)其他如免疫抑制劑、反義NF-κB、轉(zhuǎn)錄因子假結(jié)合體等。

6.2 連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacementtherapy，CRRT)

CRRT是指一組緩慢、連續(xù)地清除水和溶質(zhì)的血液凈化方法。姚紅兵等[39]報道，108例 SAP患者中CRRT 治療組的血清 TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10 水平較常規(guī)治療組迅速下降，患者預(yù)后明顯改善，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明CRRT能夠有效地清除患者體內(nèi)過度生成的促炎癥和抗炎癥細(xì)胞因子，恢復(fù)免疫調(diào)節(jié)，改善代謝系統(tǒng)功能。

6.3 奧曲肽

生長抑素(SS)能抑制細(xì)胞因子的形成和炎癥介質(zhì)的釋放。奧曲肽是臨床上治療急性胰腺炎的常用生長抑素類似物。左曉虹等[40]報道，奧曲肽能有效降低患者血清中IL-6、IL-8的水平，抑制炎癥反應(yīng)，同時提高IL-2的水平。

6.4 其他

如TNF-α單克隆抗體、重組IL-1受體拮抗劑等抗炎癥介質(zhì)也應(yīng)用于臨床。

7 小 結(jié)

目前，SAP手術(shù)或非手術(shù)治療的效果均不理想[41]，甚至部分患者病因已清除但仍不能控制病情，最后發(fā)展為MODS，死亡率很高。人們發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致胰腺炎加重和其他臟器損傷的主要原因是全身過度炎癥反應(yīng)，而細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1)既是早期啟動炎癥反應(yīng)的起始因子，又是加重炎癥反應(yīng)的促進因素。因此，人們設(shè)想將阻斷SAP病情進展的希望寄托在研究并調(diào)控炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子上。對細(xì)胞因子的調(diào)控主要在轉(zhuǎn)錄、翻譯、翻譯后水平進行:通過抑制NF-κB活化來防止TNF-α等促炎癥細(xì)胞因子基因過度表達(dá);在翻譯水平控制細(xì)胞因子的合成;從對抗或清除已形成的細(xì)胞因子著手，包括細(xì)胞因子單克隆抗體、可溶性細(xì)胞因子受體或細(xì)胞因子受體拮抗劑以及使用CRRT來凈化血液以達(dá)到清除過度表達(dá)的細(xì)胞因子的目的。針對上述設(shè)想，臨床應(yīng)用或動物實驗研究中已有相應(yīng)的措施并取得了較好的療效。根據(jù)Bone[42]的關(guān)于SIRS與CARS(代償性抗炎性反應(yīng)綜合征)的假說，SAP時調(diào)節(jié)機體內(nèi)的促炎癥細(xì)胞因子與抗炎癥細(xì)胞因子處于一定的范圍，才有利于炎癥的恢復(fù)。綜上所述，在整個SAP病程中，同時調(diào)節(jié)促炎癥與抗炎癥細(xì)胞因子是提高治愈率、降低死亡風(fēng)險的關(guān)鍵所在。

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