沈?yàn)t，劉乃豐

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009)

晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end-products，RAGE)是晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)的信號(hào)傳導(dǎo)受體[1]，是細(xì)胞表面免疫球蛋白超家族中的一種多配體受體，在許多細(xì)胞中表達(dá)。其無(wú)糖化的內(nèi)源性配體包括促炎分子S100/鈣粒蛋白家族、高流變簇盒蛋白1(HMGB-1)，淀粉樣蛋白多肽b(Ab)和b2整合蛋白巨噬細(xì)胞抗原復(fù)合體-1等。RAGE-配體軸不但在糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、免疫/炎癥疾病、老化、腫瘤和神經(jīng)退變性疾病的病理生物學(xué)中有重要作用[2]，而且與PCI術(shù)后血管再狹窄相關(guān)[3]。sRAGE是RAGE的可溶性形式，與RAGE有部分相似的結(jié)構(gòu)，可與其配體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制RAGE的活性。因此，能保護(hù)細(xì)胞免受RAGE-配體軸所介導(dǎo)的損害性反應(yīng)[2]。此外，sRAGE還可作為循環(huán)中AGEs和其他RAGE配體的清道夫受體。

1 可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體

1.1 sRAGE的結(jié)構(gòu)和來(lái)源

sRAGE在循環(huán)中表達(dá)豐富，由1個(gè)V型免疫球蛋白樣區(qū)和2個(gè)C型免疫球蛋白樣區(qū)組成，半衰期約為22 h。其中V區(qū)是sRAGE與配體結(jié)合的關(guān)鍵部位，在與RAGE競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合配體中有重要作用[4]。

現(xiàn)研究表明在內(nèi)皮細(xì)胞中sRAGE含量最高，平滑肌細(xì)胞及循環(huán)血液中的炎癥細(xì)胞如單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞也能產(chǎn)生sRAGE。目前，sRAGE的產(chǎn)生有兩種不同的機(jī)制:(1)RAGE膜結(jié)合型受體的胞外區(qū)脫落受膜結(jié)合蛋白酶調(diào)節(jié)，包括非金屬蛋白酶(ADAM)-10和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9等[5-7]。已有數(shù)據(jù)說(shuō)明RAGE胞內(nèi)和胞外的蛋白水解，受相關(guān)級(jí)聯(lián)信號(hào)放大的調(diào)節(jié)，如配體結(jié)合 RAGE 和細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放[5，8]，但是該機(jī)制還有待深入研究。(2)RAGE前mRNA轉(zhuǎn)錄體的選擇性剪接[2]存在于可溶性剪接亞型的表達(dá)中，命名為內(nèi)源性分泌型(esRAGE)，也被稱為RAGEv1，具有羧基端16氨基酸序列的特異性[9]。

1.2 sRAGE 的調(diào)控

目前已有研究發(fā)現(xiàn)sRAGE水平部分是受基因調(diào)控的。Jang等[10]在大型無(wú)糖尿病不肥胖的人群研究中評(píng)估了Gly82Ser基因多態(tài)性與胰島素抵抗、炎癥、氧化應(yīng)激以及AGEs、sRAGE的關(guān)系。82Ser變異體在細(xì)胞表面高表達(dá)，與配體親和性高，并有促炎作用[11]。與該研究相一致的，Ser/Ser基因型的人群中sRAGE水平顯著降低。因此，低sRAGE水平與82Ser等位基因相關(guān)，可從分子水平上引起RAGE及其配體軸的高反應(yīng)性。

sRAGE水平也受另一些與動(dòng)脈粥樣血栓形成的相關(guān)基因的影響。事實(shí)上，過(guò)氧化物酶增殖子活化受體c2基因Pro12 Ala多態(tài)性的Ala等位基因，與低sRAGE水平獨(dú)立相關(guān)[12]。相似的，編碼乙二醛酶Ⅰ基因中的A419C多態(tài)性參與AGEs的解毒作用，與血透患者中sRAGE顯著相關(guān)[13]。

1.3 sRAGE 的檢測(cè)

人血漿中sRAGE的檢測(cè)有兩種不同的酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISAs)方法:第一種是檢測(cè)總sRAGE，由裂解和選擇性剪接RAGE(定量 sRAGE ELISA)得到;第二種是由RAGEv1/esRAGE(esRAGE ELISA)得到。比較由兩種不同的ELISA方法檢測(cè)得到的sRAGE水平，發(fā)現(xiàn) esRAGE只代表 20% 的 sRAGE[14]。因此sRAGE和esRAGE不是等價(jià)的生物標(biāo)志物。但是，沒(méi)有研究能夠明確地驗(yàn)證這兩種不同方法間的關(guān)系，所以sRAGE目前尚不能被準(zhǔn)確的定量。

2 sRAGE與內(nèi)科疾病

2.1 心血管疾病

已有的研究顯示循環(huán)中sRAGE的異常可引起心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，例如動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓等。許多動(dòng)物模型研究都說(shuō)明了sRAGE在動(dòng)脈粥樣硬化的作用。Park等[15]報(bào)道，在ApoE缺乏的動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中每天給小鼠輸注sRAGE，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生減少，發(fā)展減慢，獨(dú)立于血糖和脂質(zhì)水平。值得注意的是，在大劑量輸注sRAGE的情況下，糖尿病小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷與無(wú)糖尿病小鼠相比，并沒(méi)有增加，說(shuō)明sRAGE是未來(lái)阻止動(dòng)脈粥樣硬化藥理學(xué)策略中的潛在靶點(diǎn)。

Bucciarelli等[16]用 Park等建立的模型，進(jìn)一步研究了sRAGE在ApoE缺乏的動(dòng)脈粥樣硬化小鼠中的作用。結(jié)果表明，動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展可被sRAGE中斷。此外，Bucciarelli等還發(fā)現(xiàn)與接受安慰劑治療的糖尿病小鼠相比，接受sRAGE的小鼠的主動(dòng)脈組織中MCP-1、COX-2、VCAM-1和 MMP-9活性顯著降低。這些促動(dòng)脈粥樣硬化介質(zhì)的低表達(dá)與sRAGE治療小鼠斑塊中低水平RAGE相關(guān)。這些結(jié)果說(shuō)明，sRAGE在糖尿病脈管系統(tǒng)的動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生和進(jìn)展中有決定性作用。

基于一些動(dòng)物模型的研究結(jié)果，越來(lái)越多的臨床研究評(píng)估了sRAGE在人類動(dòng)脈粥樣硬化中的作用。Falcone等[17]第1個(gè)嘗試研究 sRAGE在人體中的作用。他們發(fā)現(xiàn)，與無(wú)冠脈疾病的對(duì)照組相比，有冠脈疾病的患者血漿中sRAGE較低。這是第1個(gè)說(shuō)明在無(wú)糖尿病男性患者中血漿sRAGE水平和冠脈疾病呈負(fù)相關(guān)的研究。但是在他們的研究中存在許多局限性，例如他們研究的主要人群是離散的同種人群，檢測(cè)sRAGE的方法也是非特異性的。

此外，Koyama等[18]發(fā)現(xiàn)，esRAGE 與頸動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)。為了了解人體中血漿sRAGE水平與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系，Katakami等[19]在小隊(duì)列(n=179)的2型糖尿病患者中，評(píng)估了血漿esRAGE和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)esRAGE水平與頸動(dòng)脈IMT獨(dú)立相關(guān)[20]。他們還發(fā)現(xiàn)在小部分有終末期腎臟病的患者中，循環(huán)中esRAGE水平是心血管疾病死亡率的獨(dú)立預(yù)計(jì)因子[21]。但是他們只研究了esRAGE的作用，并沒(méi)有研究由RAGE蛋白水解產(chǎn)生的sRAGE作用。并且，因樣本量較小導(dǎo)致多變量分析的深度受限。

Montaner等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與心因性中風(fēng)相比，sRAGE水平在動(dòng)脈粥樣化血栓形成和空洞性卒中中要低，說(shuō)明 sRAGE可為缺血發(fā)作提供病原學(xué)診斷依據(jù)。

sRAGE不僅與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，與高血壓也有一定關(guān)系。Geroldi等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與血壓正常的對(duì)照組相比，無(wú)糖尿病的高血壓患者血漿sRAGE濃度較低，sRAGE水平與血壓呈負(fù)相關(guān)，在控制了其他的混雜因素后，這種負(fù)相關(guān)依然存在。目前，sRAGE水平與血壓呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)的機(jī)制尚不清楚。Germanova等[24]發(fā)現(xiàn)，sRAGE在先兆子癇患者中水平升高，在先兆子癇患者血漿中亦存在 AGEs水平升高，推測(cè)sRAGE水平升高可能是機(jī)體對(duì)抗 AGEs損傷產(chǎn)生的一種代償性保護(hù)機(jī)制。

在高血壓的藥物治療中，F(xiàn)orbes等[25]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，血管緊張素酶抑制劑(ACEI)培哚普利能增加人體血漿sRAGE水平并減少AGEs的濃聚。

Katakami等[19]發(fā)現(xiàn)高水平的esRAGE與高水平的高密度脂蛋白(HDL)相關(guān)，說(shuō)明sRAGE與脂質(zhì)代謝異常相關(guān)。Santilli等[26]報(bào)道，與對(duì)照組相比，高膽固醇血癥患者的sRAGE水平要低，用他汀類治療后患者血漿中sRAGE明顯增高。這些數(shù)據(jù)與體外研究相一致，說(shuō)明他汀類能通過(guò)降低脂質(zhì)水平，來(lái)干擾RAGE信號(hào)，例如通過(guò)氧化酶抑制ROS的生成，以及直接抗氧化和抗炎作用。阿托伐他汀在體外抑制RAGE介導(dǎo)的CRP表達(dá)，并且能降低2型糖尿病高膽固醇血癥患者血中AGEs水平。

總之，sRAGE可能有一天被證明是心血管疾病的有效生物標(biāo)志物，并且是治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的潛在靶點(diǎn)。當(dāng)然，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)了解sRAGE和心血管疾病之間的關(guān)系。

2.2 糖尿病及其并發(fā)癥

冠心病合并代謝綜合征的患者是急性心血管事件的高危人群[27]。盡管目前認(rèn)為高血糖和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[28]，但是少有證據(jù)說(shuō)明血糖降低與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)減少相關(guān)[29]。此外，最合適的血糖目標(biāo)值仍在議論之中。因此，干預(yù)代謝控制的潛在分子靶點(diǎn)受到更多的關(guān)注，而sRAGE是目前研究關(guān)注的焦點(diǎn)之一。

Katakami等[19]在2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，血漿esRAGE水平和糖化血紅蛋白(HbA1c)呈負(fù)相關(guān)性。Basta等[30]報(bào)道，與無(wú)糖尿病對(duì)照組相比，2型糖尿病患者血漿中 sRAGE水平較低，循環(huán)中 sRAGE與HbA1c呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)，Basta等還發(fā)現(xiàn)，sRAGE與胰島素抵抗指數(shù)、S100A12和C反應(yīng)蛋白(CRP)顯著負(fù)性相關(guān)。

低sRAGE水平與體內(nèi)氧化應(yīng)激增強(qiáng)和內(nèi)皮功能失調(diào)相關(guān)，代謝綜合征患者在接受口服降糖藥物或胰島素治療后，血漿sRAGE水平顯著增高，而HbA1c水平下降[31]。說(shuō)明一些藥物可能會(huì)直接影響RAGE-配體軸，例如噻唑烷二酮類可對(duì)抗過(guò)氧化物酶活化受體C[32]。研究發(fā)現(xiàn)用羅格列酮治療的患者 sRAGE和esRAGE水平顯著升高，并且用8 mg·d－1的羅格列酮比用4 mg·d－1的血中sRAGE 和esRAGE 水平要高[33]。

氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能失調(diào)和血管增生是糖尿病微血管發(fā)病機(jī)制的主要特征[34]。像大血管疾病一樣，循環(huán)中sRAGE能成為內(nèi)源性生物標(biāo)志物和保護(hù)因子，抵抗糖尿病微血管病變。與無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者相比，有糖尿病視網(wǎng)膜病變患者sRAGE和esRAGE水平都顯著降低[35]。但是，在研究糖尿病腎臟病變和慢性腎臟病(CKD)中sRAGE或esRAGE水平，卻出現(xiàn)了有爭(zhēng)議的結(jié)果[36]。

藥代動(dòng)力學(xué)研究說(shuō)明循環(huán)中sRAGE可能經(jīng)過(guò)腎臟排泄[36]。與對(duì)照組相比，有CKD的2型糖尿病患者血漿sRAGE水平增高，并且sRAGE水平和腎臟病嚴(yán)重程度之間明顯直接相關(guān)。并且，2型糖尿病患者中沒(méi)有CKD的血漿esRAGE水平要低，并且esRAGE的增加與 CKD的進(jìn)展程度相一致。Semba等[37]報(bào)道，sRAGE、esRAGE在循環(huán)中的水平與腎小球?yàn)V過(guò)率的下降顯著獨(dú)立相關(guān)。

此外，Nin等[38]報(bào)道，在大量1型糖尿病患者中腎臟功能與sRAGE水平呈顯著負(fù)相關(guān)性。目前尚不清楚，sRAGE在CKD中水平增高是因?yàn)槟I功能下降導(dǎo)致sRAGE排除減少，還是為了抵抗RAGE-配體軸的毒性作用而表達(dá)上調(diào)，需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

盡管終末期腎臟病(ESRD)透析患者比留有腎功能的患者血漿esRAGE水平要高，但是低水平esRAGE在這個(gè)環(huán)境中仍是心血管死亡的預(yù)測(cè)因子。因此，esRAGE的升高能抵抗ESRD患者中RAGE介導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化的加速[39]。

另外，Humpert等[40]在研究中發(fā)現(xiàn)，sRAGE 或esRAGE與糖尿病周圍神經(jīng)或自主神經(jīng)病變無(wú)相關(guān)性。

綜上所述，目前研究認(rèn)為，sRAGE是糖尿病及其并發(fā)癥的重要生物標(biāo)志物，但是仍須深入研究中間機(jī)制。

2.3 神經(jīng)疾病

在阿爾茲海默病(AD)中，許多證據(jù)說(shuō)明Ab觸發(fā)病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)可導(dǎo)致神經(jīng)損傷[41]。RAGE調(diào)節(jié)Ab介導(dǎo)的氧化應(yīng)激、NF-κB活化、促炎分子在神經(jīng)元中的表達(dá)、糖代謝的改變、蛋白激酶信號(hào)缺陷和凋亡細(xì)胞的死亡。在小鼠模型中，阻斷RAGE可使Ab介導(dǎo)的毒性減弱[41]。

與健康對(duì)照組相比，有輕微認(rèn)知障礙或AD的患者sRAGE水平顯著降低[42-43]。此外，在神經(jīng)心理測(cè)試包括小型的神經(jīng)狀態(tài)檢查中發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中sRAGE與認(rèn)知功能顯著正相關(guān)[43]。因此，sRAGE被認(rèn)為是AD認(rèn)知功能障礙發(fā)生和進(jìn)展的內(nèi)源性保護(hù)因子。低水平sRAGE也可以解釋心血管危險(xiǎn)因子和AD間流行病學(xué)的相關(guān)性。此外，與健康對(duì)照組相比，多發(fā)性硬化患者和肌萎縮側(cè)索硬化患者血漿sRAGE水平均較低[44-45]。

基于這些初步的觀察結(jié)果，還需要進(jìn)一步的研究更好地了解sRAGE在神經(jīng)退變性疾病中的臨床及治療作用。

2.4 風(fēng)濕免疫疾病

目前研究說(shuō)明sRAGE在炎癥性疾病中異常表達(dá)，包括風(fēng)濕及免疫性疾病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、干燥綜合征(SS)、川崎病(KD)等。Leach等發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，RA患者血中 sRAGE水平明顯降低[46]。此外，與沒(méi)有治療RA的患者相比，用MTX治療RA的患者滑液中sRAGE水平較高。但是，目前還不能證實(shí)低水平sRAGE是RA的結(jié)果還是原因。

有研究測(cè)定了原發(fā)和繼發(fā)干燥綜合征患者以及ANA陽(yáng)性的患者血中sRAGE水平，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性SS患者比繼發(fā)性SS和ANA陽(yáng)性的患者sRAGE平均水平要低，而后兩組 sRAGE水平無(wú)差異[47]，猜測(cè) sRAGE可能與原發(fā)性SS的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

Manzi等[48]發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，KD 和全身炎癥反應(yīng)發(fā)作的少年原發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)患者sRAGE水平較低，而慢性炎癥的JIA患者sRAGE水平較高。這些結(jié)果顯示，sRAGE水平在急性炎癥中降低，而在慢性炎癥中增加，可能是抗炎反饋機(jī)制的作用。

Norata等[49]檢測(cè)了10名處于狼瘡靜止期和活動(dòng)期患者的血中AGEs和sRAGE水平，并且與10名年齡和性別匹配的對(duì)照組相比較，發(fā)現(xiàn)SLE患者血中sRAGE水平比對(duì)照組高。與SLE靜止期相比，在活動(dòng)期血中sRAGE水平顯著上升。因此假設(shè)在SLE患者中sRAGE的增多是保護(hù)性的，通過(guò)結(jié)合 AGEs，將AGEs清除。

結(jié)合上述結(jié)果，推測(cè)sRAGE和RAGE-配體軸之間存在正負(fù)反饋調(diào)節(jié)，能從正面或反面影響風(fēng)濕免疫病程，但是需要更進(jìn)一步的大樣本的研究。

另外，有研究[50]表明血漿中sRAGE水平不是炎癥性腸病的炎癥指標(biāo)或生物標(biāo)志物，其與腸黏膜組織中sRAGE有一定相關(guān)性。

2.5 腫瘤

RAGE的配體，包括S100/鈣粒蛋白和HMGB-1，在很多腫瘤中與其轉(zhuǎn)移和惡化相關(guān)[51-52]。這些配體能通過(guò)自分泌和旁分泌直接活化腫瘤細(xì)胞，刺激細(xì)胞增殖，侵襲周圍組織，促進(jìn)血管生成，產(chǎn)生耐藥性，并使腫瘤轉(zhuǎn)移。在體外，阻斷配體和RAGE結(jié)合可抑制一些分子效應(yīng)物的活化，如 p44/p42、p38和 SAP/JNK MAP激酶，它們與腫瘤增殖、侵襲和MMPs的表達(dá)緊密相連。Tesarova等[53]發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，乳癌患者sRAGE水平降低，并且在低級(jí)別癌癥和雌激素受體較活躍的患者中sRAGE水平高一些。Krechler等[54]發(fā)現(xiàn)，胰癌中 sRAGE表達(dá)降低，甚至比糖尿病患者體內(nèi)水平還要低。此外，體內(nèi)RAGE表達(dá)增強(qiáng)，sRAGE水平降低，促炎信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活動(dòng)加強(qiáng)，可能為浸潤(rùn)性胃癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素[55]。sRAGE可在流行病學(xué)中為糖尿病、心血管疾病和癌癥間的相關(guān)性提供潛在證據(jù)。

3 展 望

sRAGE在許多疾病狀態(tài)下低表達(dá)，如動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、腫瘤等。而在用sRAGE治療后，某些病理狀態(tài)能夠得到改善，說(shuō)明sRAGE可能是這些疾病的潛在生物標(biāo)志物和分子治療靶點(diǎn)。目前，許多關(guān)于sRAGE的問(wèn)題還沒(méi)有弄清楚，例如可溶性RAGE亞型的產(chǎn)生和清除機(jī)制，sRAGE和esRAGE的區(qū)別以及藥理學(xué)上如何對(duì)它們水平的調(diào)節(jié)等。如果RAGE-配體、RAGE和sRAGE呈現(xiàn)出一個(gè)有正負(fù)反饋的動(dòng)態(tài)平衡，那么就有必要用sRAGE與RAGE或者RAGE配體的比值來(lái)考慮問(wèn)題而不是只用sRAGE。

所以，未來(lái)的研究尚需要解決許多問(wèn)題，但是有了目前這些信息，人們可以設(shè)計(jì)更好的研究來(lái)確定sRAGE在臨床實(shí)踐中的作用。

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