張曉敏，劉宏，劉必成

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇南京 210009)

尿酸是人體嘌呤核苷酸代謝的終產(chǎn)物，任何原因引起的嘌呤代謝紊亂和(或)腎臟對(duì)尿酸的排泄異常均可影響血尿酸水平。一般認(rèn)為，男性血尿酸水平≥7.0 mg·dl-1(416.0 μmol·L-1)，女性≥ 6.0 mg·dl-1(357.0 μmol·L-1)稱為高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)［1］。近年來(lái)隨著居民生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變和人口老齡化，HUA的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)［2-5］。HUA不僅是痛風(fēng)的主要病因，也是高血壓、心血管疾病和糖尿病等發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6-8］，已經(jīng)成為威脅人類健康的重要代謝性疾病之一［9］。腎臟是人體尿酸排泄的主要器官，其對(duì)血尿酸水平的調(diào)節(jié)主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管重吸收、腎小管分泌和分泌后再重吸收的過(guò)程。各種導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)下降的因素均可引起HUA。既往人們認(rèn)為尿酸水平升高僅僅是腎功能減退的指標(biāo)，而近年來(lái)實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HUA在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［10-12］。因此，重新認(rèn)識(shí)HUA與CKD的關(guān)系，對(duì)血尿酸水平進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)和干預(yù)可能對(duì)延緩CKD進(jìn)展具有重要意義。作者就HUA在CKD發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 HUA的流行病學(xué)資料

近年來(lái)由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活條件的改變，肥胖、酒精攝入、高血壓和使用利尿劑等的人群越來(lái)越多，HUA的患病率呈不斷上升趨勢(shì)。2007～2008年的美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)研究發(fā)現(xiàn)，美國(guó)一般人群HUA的總體患病率為21.4%，與1988～1994年的NHANES-Ⅲ結(jié)果相比增加了3.2%［2］。系統(tǒng)性回顧研究表明，1968年澳大利亞一般人群中痛風(fēng)的患病率為0.5%，而在1995～1996年上升至1.7%，與此一致的是1959至1980年HUA的患病率也顯著升高［3］。在不同人群和不同地區(qū)HUA的患病率存在一定的差異。研究顯示，34.5%的日本男性和11.6%的日本女性患有HUA［4］。Meta分析的結(jié)果表明，中國(guó)人群男性和女性HUA的患病率分別為21.6%和 8.6%［5］。

2 HUA與CKD

2.1 HUA與CKD發(fā)生發(fā)展關(guān)系的動(dòng)物研究

研究表明，使用尿酸氧化酶抑制劑氧嗪酸(oxonic acid，OA)喂養(yǎng)殘余腎大鼠可以導(dǎo)致持久的HUA，與對(duì)照組相比這些大鼠的血壓水平更高，存在明顯蛋白尿和更顯著的腎功能減退。組織學(xué)顯示其血管平滑肌增殖、腎小球硬化和間質(zhì)纖維化的發(fā)生率明顯升高，而沒(méi)有尿酸鹽晶體的沉積［10］。與單獨(dú)使用環(huán)孢素的大鼠相比，同時(shí)使用OA的環(huán)孢素腎病大鼠血尿酸水平更高，存在嚴(yán)重的腎小動(dòng)脈透明樣變、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和腎小管間質(zhì)損傷［13］。在這些模型中同時(shí)給予黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇(allopurinol)可以降低尿酸水平、阻斷腎功能減退及組織形態(tài)學(xué)的改變。動(dòng)物研究還顯示，清除體內(nèi)氧自由基或阻斷RAAS均可減輕腎血管、腎小球損害［13］。這些結(jié)果提示，在臨床上通過(guò)降低尿酸水平、使用氧自由基清除劑或血管緊張素受體拮抗劑來(lái)阻斷尿酸效應(yīng)也可能具有延緩CKD進(jìn)展的作用。

2.2 HUA與CKD發(fā)生發(fā)展關(guān)系的臨床研究

在20世紀(jì)中后期，臨床痛風(fēng)患者中有20% ～60%存在輕至中度的腎臟損害。尸檢發(fā)現(xiàn)，79% ～99%的痛風(fēng)患者存在腎小球硬化、間質(zhì)纖維化及尿酸晶體沉積。這提示尿酸與腎損害之間可能存在一定關(guān)系。對(duì)美國(guó)腎病數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)的177 570例患者隨訪25年發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平最高的患者CKD的患病風(fēng)險(xiǎn)是尿酸正常者的2.14倍［11］。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，血尿酸每增加1 mg·dl-1，CKD 發(fā)生率增加7% ～11%［12］。近來(lái)Jolly等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了年齡、肥胖、高血壓、糖尿病、基礎(chǔ)腎功能等混雜因素后，血尿酸水平是CKD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，HUA還與CKD的進(jìn)展密切相關(guān)。研究表明，血尿酸水平是IgA腎病腎功能進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，伴有HUA的IgA腎病患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)性是尿酸水平正常者的2.4倍［15］。Chonchol等［16］在心血管健康研究中發(fā)現(xiàn)，尿酸水平每升高1 mg·dl-1，腎功能下降14%。

一些研究表明，降低尿酸治療能有效延緩CKD進(jìn)展。Kanbay等［17］對(duì)48例HUA患者與21例尿酸水平正常者每日口服別嘌呤醇300 mg，3個(gè)月后觀察到平均尿酸水平由8 mg·dl-1降至5.5 mg·dl-1，HUA組GFR 從79 ml·min-1升高至 92 ml·min-1，而對(duì)照組腎功能無(wú)改善。該研究提示，降低尿酸水平可能具有改善腎功能的作用。Siu等［18］將54例 CKD伴 HUA的患者隨機(jī)分成兩組，實(shí)驗(yàn)組采用別嘌呤醇降低尿酸治療。隨訪1年發(fā)現(xiàn)，治療組26例(1例因別嘌呤醇過(guò)敏退出治療)中4例(16%)出現(xiàn)腎功能惡化，而對(duì)照組出現(xiàn)腎功能惡化的比例則達(dá)46.1%。盡管兩組結(jié)果未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但與對(duì)照組相比，治療組血肌酐水平降低趨勢(shì)更加明顯。最近一項(xiàng)對(duì)113例CKD患者長(zhǎng)達(dá)兩年的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了年齡、糖尿病、蛋白尿和血管緊張素阻滯劑的使用情況后，使用別嘌呤醇治療可顯著改善患者的血壓、GFR及CRP水平，具有延緩腎臟疾病進(jìn)展和降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的作用［19］。這些結(jié)果在一定程度上支持了HUA在CKD發(fā)生、發(fā)展中的病因性作用。但目前的臨床干預(yù)研究數(shù)量少，且存在樣本量小、隨訪時(shí)間短等不足，今后還需開(kāi)展高質(zhì)量、長(zhǎng)隨訪的臨床試驗(yàn)來(lái)明確降低尿酸水平能否延緩CKD的發(fā)生、發(fā)展。

盡管實(shí)驗(yàn)和臨床研究的結(jié)果表明，HUA與CKD發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，但要明確HUA在腎功能下降中是否發(fā)揮病因性作用還存在一定挑戰(zhàn):(1)腎臟是尿酸排泄的主要器官，尿酸可能直接介導(dǎo)腎臟損傷發(fā)揮病因性作用，也可能是作為GFR下降的結(jié)果進(jìn)一步損傷腎臟從而形成惡性循環(huán)。部分研究在校正了蛋白尿和基礎(chǔ)腎功能后，HUA與CKD進(jìn)展的相關(guān)性減弱或消失也說(shuō)明了這一點(diǎn)［20-21］。(2)HUA與CKD另一可能的關(guān)系為，在其他疾病基礎(chǔ)上合并HUA和CKD，如高血壓、心血管疾病、糖尿病等。HUA與高血壓、胰島素抵抗、高脂血癥等密切相關(guān)，并可協(xié)同促進(jìn)動(dòng)脈硬化、心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，誘發(fā)和加重腎損害。(3)部分患者HUA與CKD共同存在，但無(wú)直接因果關(guān)系，即非致病性共存，這與疾病嚴(yán)重程度和病程長(zhǎng)短有關(guān)，且隨著時(shí)間延長(zhǎng)這種共存現(xiàn)象也可能發(fā)生改變［22］。(4)實(shí)驗(yàn)和臨床研究中支持HUA具有延緩CKD進(jìn)展作用的證據(jù)主要來(lái)自對(duì)HUA患者使用別嘌呤醇治療。而別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶抑制劑，在降低尿酸水平的同時(shí)也具有重要的抗氧化應(yīng)激作用。因此，使用直接降低尿酸的藥物，如作用于尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的藥物進(jìn)行更大規(guī)模的臨床干預(yù)研究，對(duì)明確HUA在腎功能下降中是否發(fā)揮病因性作用具有重要意義。

2.3 尿酸介導(dǎo)腎臟損傷的可能機(jī)制

目前認(rèn)為，尿酸不僅僅通過(guò)尿酸鹽晶體在腎小管和腎間質(zhì)的沉積引起慢性間質(zhì)性腎炎，其介導(dǎo)腎損傷的更重要機(jī)制為:

(1)刺激血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)增殖:研究表明，尿酸可通過(guò)人尿酸-陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體URAT1進(jìn)入VSMCs，激活特異性絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和COX-2 mRNA的表達(dá)，及部分通過(guò)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renninangiotensin-aldosterone system，RAAS)來(lái)促進(jìn)VSMCs增殖［23］。HUA 可增加腎皮質(zhì)腎素的表達(dá)［10］，繼而通過(guò)血管緊張素Ⅱ改變腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)。VSMCs增殖和RAAS激活直接引起腎血管收縮、腎入球小動(dòng)脈增厚，削弱腎臟自我調(diào)節(jié)機(jī)制，導(dǎo)致系統(tǒng)性及腎小球性高血壓。

(2)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞:大量研究表明，尿酸可抑制致密斑一氧化氮合酶系統(tǒng)降低腎NO的生成，也可直接與NO產(chǎn)生迅速而不可逆的反應(yīng)導(dǎo)致NO耗竭［8］。NO生物活性降低誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激，這是尿酸導(dǎo)致血管損傷的重要機(jī)制。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，尿酸水平升高是CKD患者內(nèi)皮功能紊亂的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［24］。使用別嘌呤醇降低尿酸水平可改善CKD患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能［25］。HUA通過(guò)刺激血管平滑肌增殖、激活RAAS和損傷血管內(nèi)皮功能的綜合作用，誘導(dǎo)系統(tǒng)高血壓和腎小球內(nèi)高壓以及腎小管間質(zhì)損傷，最終導(dǎo)致腎小球硬化和間質(zhì)纖維化［10］。

(3)炎癥和免疫應(yīng)答:近年來(lái)尿酸在炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答中的作用受到廣泛關(guān)注。尿酸來(lái)自損傷及衰老的細(xì)胞，是一種內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)和致炎因子。在沒(méi)有微生物感染的情況下，這種損傷相關(guān)分子模式可刺激機(jī)體固有免疫應(yīng)答、活化相關(guān)促炎細(xì)胞而促進(jìn)炎癥反應(yīng)［26］。研究表明，可溶性尿酸對(duì)血管細(xì)胞具有促炎癥效應(yīng)。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)在血管疾病及動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。尿酸可通過(guò)激活核心轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB、MAPKs和 COX-2的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)VSMCs MCP的產(chǎn)生，引起腎血管炎癥反應(yīng)和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)［23］。尿酸還可上調(diào)VSMCs和內(nèi)皮細(xì)胞C反應(yīng)蛋白(CRP)的表達(dá)，而臨床研究中血尿酸水平也與CRP、IL-1、IL-6、IL-18 和 TNFα 等炎癥標(biāo)志物密切相關(guān)［8，27］?？扇苄阅蛩岬倪@種促血管炎癥和促動(dòng)脈粥樣硬化潛能在心血管疾病中發(fā)揮重要作用。當(dāng)血尿酸水平增加、尿酸鹽濃度過(guò)飽和時(shí)可形成尿酸鈉(Monosodium urate，MSU)晶體。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，MSU可被樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞的Toll樣受體識(shí)別，通過(guò)活化炎性體，主要是NOD樣受體蛋白NLRP3炎性體來(lái)誘發(fā)IL-1β和IL-18介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［26］，這在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。MSU觸發(fā)炎性體和促進(jìn)IL-1β和IL-18合成的確切信號(hào)通路目前還未明確，主要存在以下幾種假說(shuō)［23］:(1)MSU通過(guò)活化特異性離子通道或損傷細(xì)胞膜誘導(dǎo)離子通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外離子濃度的改變，如鉀外流增加，繼而激活NLRP3炎性體促進(jìn)IL-1β的合成和釋放。(2)MSU通過(guò)誘導(dǎo)活性氧簇(ROS)的產(chǎn)生來(lái)直接或間接傳遞尿酸危險(xiǎn)信號(hào)和活化NLRP3炎性體。(3)溶酶體無(wú)法完全吞噬MSU，繼而釋放一種促炎癥蛋白酶-組織蛋白酶B，這一信號(hào)觸發(fā)炎性體的活化。既然尿酸與機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答密切相關(guān)，而后兩者又是腎間質(zhì)纖維化的啟動(dòng)因子和病理基礎(chǔ)，因此，進(jìn)一步闡明尿酸在促進(jìn)腎小管間質(zhì)炎癥中的作用及其臨床意義，對(duì)于CKD防治將具有十分重要的實(shí)踐意義。

3 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，HUA與CKD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，對(duì)血尿酸水平進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)和干預(yù)可能對(duì)CKD早期診斷和延緩CKD進(jìn)展具有重要意義。今后還需開(kāi)展更大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究以及高質(zhì)量、長(zhǎng)隨訪的臨床干預(yù)試驗(yàn)，明確降低尿酸是否能降低CKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和改善CKD患者預(yù)后，為進(jìn)一步明確HUA與CKD的關(guān)系和CKD早期防治提供理論依據(jù)。

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