張亞同龐宏賢鐘雪梁欣楊莉萍胡欣

（1衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學部，北京100730；2沈陽藥科大學藥學院，遼寧 沈陽110016；3北京通州潞河醫(yī)院藥劑科，北京 101149）

1例結(jié)腸癌患者術(shù)前診斷醫(yī)療機構(gòu)相關(guān)性肺炎的藥物治療與監(jiān)護

張亞同1龐宏賢2鐘雪2梁欣3楊莉萍1胡欣1

（1衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學部，北京100730；2沈陽藥科大學藥學院，遼寧 沈陽110016；3北京通州潞河醫(yī)院藥劑科，北京 101149）

目的：臨床藥師通過對結(jié)腸癌術(shù)前診斷醫(yī)療機構(gòu)相關(guān)性肺炎患者進行藥物治療與監(jiān)護，輔助臨床合理選擇藥物。方法：1例69歲的男性患者入我院普外科，查體有腸梗阻體征，腫瘤標志物癌胚抗原升高。入院后，藥師和臨床醫(yī)生密切配合，調(diào)整抗感染治療方案、根據(jù)患者肌酐清除率調(diào)整所用藥物的劑量以及對藥源性氨基轉(zhuǎn)移酶升高的識別和處理。結(jié)果與結(jié)論：患者入院后1月，肺炎控制良好，病情平穩(wěn)，擬進行相關(guān)指征性手術(shù)治療。臨床藥師為臨床積極提供藥物治療信息和循證證據(jù)，輔助臨床合理選擇藥物，及時調(diào)整治療方案，取得了良好療效。

結(jié)腸癌；腸梗阻；醫(yī)療機構(gòu)相關(guān)性肺炎；臨床藥師；藥學監(jiān)護

1 病例摘要

患者，男，69歲，體質(zhì)量60 kg，本地居民?；颊?個月前（2011年4月）無明顯誘因自覺腹脹，未予特殊診治。近1個月出現(xiàn)腹瀉、便秘交替，伴黑便，就診外院予中藥治療（具體不詳），后癥狀無明顯緩解，大便量少，伴黑稀便或終末便中混有暗紅色血塊。4天前（2011年5月21日）患者排氣排便困難，遂就診我院急診，予胃腸減壓、抗炎、營養(yǎng)支持等治療，盆腔CT提示乙狀結(jié)腸癌浸透漿膜伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)為進一步治療入我院普外科（2011年5月25日）。患者自發(fā)病來，神情精神較好，飲食、睡眠不佳，小便無明顯異常，近2個月體質(zhì)量減輕5 kg。

?？茩z查發(fā)現(xiàn)左下腹有一可及包塊，輕壓痛，無反跳痛。Murphy征（－），肝、脾均不大。立臥位腹平片：左中上腹部及右上腹部擴張積氣，考慮腸梗阻。盆腔CT：乙狀結(jié)腸癌，浸透漿膜，乙狀結(jié)腸系膜及左側(cè)盆壁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；左側(cè)輸尿管被左側(cè)盆壁腫大淋巴結(jié)侵犯，上游輸尿管及腎盂積水；腹膜后間隙多個輕度腫大及小淋巴結(jié)，不除外轉(zhuǎn)移，盆腔少量積液。腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）57.0ng/mL。

患者糖尿病病史20年，使用胰島素控制血糖。高血壓病史2年，最高血壓186/89 mmHg（本次入院），口服氨氯地平1片（5 mg），qd控制，日常血壓控制在140/80 mmHg上下。2年前查體發(fā)現(xiàn)腎錯構(gòu)瘤，未予診治。否認冠心病史。46年前患甲型肝炎，自述已愈；否認結(jié)核病史。否認手術(shù)、重大外傷、輸血史，否認食物、藥物過敏史。

病例特點：老年男性，慢性病程；有腹脹，停止排氣排便，大便量少、性狀改變，消化道出血表現(xiàn)；查體有腸梗阻體征；輔助檢查可見腸梗阻表現(xiàn)，乙狀結(jié)腸壁增厚、管腔狹窄，CEA升高。

入院診斷：腸梗阻；乙狀結(jié)腸癌；高血壓；2型糖尿病；腎錯構(gòu)瘤。

診療計劃：完善相關(guān)檢查，明確診斷，制訂手術(shù)方案及處理合并癥。

2 臨床診治過程和藥學服務

2.1 感染及抗生素的選擇

入院當天患者即每日有排氣，排少量棕褐色軟便。入院后予抗感染、胃腸減壓、腸外營養(yǎng)、控制血糖血壓等并發(fā)癥?；颊呷朐汉蠹磻米⑸溆妙^孢唑肟鈉＋奧硝唑氯化鈉注射液抗感染，臨床藥師認為患者感染指征不明，與醫(yī)師交流后，主管醫(yī)師認為患者伴有嚴重腸梗阻，輸尿管梗阻伴腎積水，并且患者入院前進行過抗感染治療，因此泌尿系復雜性感染可能性較大，如不能很好地控制感染，會影響剖腹探查等手術(shù)操作。患者入院第3天（2011年5月27日）晚間出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動在36.1～38.7℃，醫(yī)師給予對乙酰氨基酚緩釋片（泰諾林650 mg，po）后體溫下降。急查血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）5.30×109/L，中性粒細胞百分比（N%）88.4%，白細胞核左移，血紅蛋白（Hb）110 g/L，血小板（PLT）計數(shù) 108×109/L；血生化檢查：白蛋白（Alb）31 g/L，肌酐（CRE）103 μmol/L，尿素（UREA）8.75 mmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）37 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）45 U/L，Na＋139.3 mmol/L，K＋3.3 mmol/L。尿常規(guī)：白細胞（LEU）（－），紅細胞（RBC）1～3/HP，蛋白質(zhì)（Pro）1.0 g/L，葡萄糖（Glu）（＋），酮體（Ket）（＋）。

醫(yī)師認為患者目前發(fā)熱原因不明，不排除與腫瘤局部破潰穿孔有關(guān)，由于左側(cè)輸尿管被左側(cè)盆壁腫大淋巴結(jié)侵犯，上游輸尿管及腎盂積水，有泌尿系感染的可能；復查血常規(guī)，胸部平片、泌尿系B超檢查排查感染可能，同時請泌尿外科會診評估泌尿系病變，給予處理建議。

藥師分析，頭孢唑肟為第三代頭孢菌素類抗生素，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都有抗菌作用，對泌尿系常見致病菌大腸埃希菌有較好的抵抗作用，頭孢唑肟24 h內(nèi)給藥量的80%以上以原形經(jīng)腎排泄。另外，常規(guī)感染給予頭孢唑肟1～2 g，q8h或q12h，嚴重感染時給予3～4 g，q8h。因此從抗菌譜、抗菌藥物藥物代謝動力學（PK）/藥物效應動力學（PD）等方面分析，對泌尿系的感染應該有較好的效果?，F(xiàn)在出現(xiàn)發(fā)熱，不排除腫瘤性發(fā)熱，同時有腫瘤局部破潰穿孔導致腹膜感染可能，與醫(yī)師討論后，一致認為明確的感染灶和確定致病菌是下一步治療的關(guān)鍵。入院后第8天（2011年6月3日）呼吸科醫(yī)師會診認為：患者查體可聞雙下肺濕啰音，尤以左下肺為重，發(fā)熱考慮與醫(yī)院獲得性肺炎有關(guān)，患者入院以來應用第三代頭孢菌素及奧硝唑治療，抗感染效果不佳，建議更換更高級別抗生素抗感染，結(jié)合醫(yī)院獲得性肺炎常見致病菌建議應用美羅培南治療，結(jié)合腎功能檢查結(jié)果調(diào)整用量?；颊咦允鎏叼げ灰卓瘸?，可予沐舒坦45 mg，靜脈小壺，bid，異丙托溴銨（愛全樂）及沙丁胺醇（萬托林）霧化吸入治療。3日后復查胸片，必要時查胸部CT評估肺炎情況；可考慮行痰涂片、痰細菌及真菌培養(yǎng)等指導治療。臨床藥師建議結(jié)合腎功能檢查結(jié)果建議美羅培南減量應用，0.5 g，q8h，ivgtt，主管醫(yī)師采納。用美羅培南3天后（2011年6月6日）患者仍然高熱（最高體溫38.7℃），WBC 5.88×109/L，N%89.4%，但是復查胸片可見雙肺炎癥較前略吸收。美羅培南應用2周后，患者體溫正常，肺部體征好轉(zhuǎn)，復查胸片示肺炎較前吸收，呼吸科會診醫(yī)師建議停用美羅培南，降級為注射用哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉（特治星），持續(xù)霧化，鹽酸氨溴索注射液（沐舒坦）祛痰治療。注射用哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉（特治星）常規(guī)劑量為4.5 g，q8h，說明書認為肌酐清除率（Ccr）＞40 mL/min無需調(diào)整劑量，臨床藥師認為患者年齡較大，且患者有左腎腎盂積水的情況，減少每日用量更為安全。臨床藥師建議注射用哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉4.5 g，q12h，ivgtt?；颊呷朐汉骔BC及中性粒細胞計數(shù)監(jiān)測情況見圖1。

圖1 患者WBC及中性粒細胞計數(shù)監(jiān)測

2.2 肌酐升高及藥學監(jiān)護

入院后第5天（2011年5月29日），腎內(nèi)科醫(yī)師會診，認為患者高齡，有長期糖尿病史，影像學提示左腎積水與腫瘤相關(guān)，曾行靜脈腎盂造影（intravenous pyelography，IVP）（2011年6月2日）可見右腎排泄情況尚可，基礎(chǔ)CRE值在正常高限（2011年5月26日為111 μmol/L），Ccr降低，考慮為腎儲備功能降低，在入量不足、高熱的情況下可能導致腎功能惡化，患者在行IVP后出現(xiàn)尿量減少，不能除外造影劑腎病可能，復查血清CRE值以明確腎功能受影響的情況。臨床藥師結(jié)合患者入院時的血清CRE濃度（111 μmol/L），用Cockcroft-Gault公式進行計算，Ccr為47.54 mL/min，腎功能中度下降（30 mL/min≤Ccr＜60 mL/min）。臨床藥師認為，患者2011年6月2日行IVP后血清CRE未有明顯升高（見圖2），因此可以排除造影劑腎病的可能?；颊甙l(fā)熱期間間斷應用對乙酰氨基酚，雖然本藥不屬于非甾體抗炎藥（NSAIDs），但使用仍需慎重。臨床藥師協(xié)助醫(yī)師，結(jié)合患者腎功能，對所用藥物的劑量進行篩查和調(diào)整，特別是根據(jù)腎功能情況調(diào)整抗生素用量。

圖2 血清CRE水平變化

2.3 氨基轉(zhuǎn)移酶升高及藥學監(jiān)護

患者入院以來，AST、ALT持續(xù)升高，AST最高90 U/L，AST最高64 U/L（2011年6月10日）（見圖3）。由于患者腹部CT示“肝臟多發(fā)低密度影”；腹部B超示“肝實性占位，肝血管瘤可能，不除外乙狀結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移；膽囊壁多發(fā)隆起樣病變，息肉可能性大”，主管醫(yī)師懷疑氨基轉(zhuǎn)移酶升高是由乙狀結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移引起瘀膽造成的。臨床藥師認為，不能排除感染、發(fā)熱以及藥物因素引起的的ALT、AST升高。另外化驗指標中堿性磷酸酶（ALP）升高≤2倍正常值上限（ULN），因此不能診斷為“膽汁瘀積性肝損害”。患者入院后應用注射用頭孢唑肟鈉和奧硝唑氯化鈉注射液8天，停藥后1周氨基轉(zhuǎn)移酶達到峰值（AST 64 U/L，ALT 90 U/L）后開始下降，同時頭孢唑肟和奧硝唑都有導致氨基轉(zhuǎn)移酶升高的記錄，因此藥源性氨基轉(zhuǎn)移酶升高可疑。由于患者無厭油、惡心、黃疸、肝區(qū)不適等肝功能異常表現(xiàn)，因此未采取措施進行治療。

圖3 氨基轉(zhuǎn)移酶水平變化

2.4 轉(zhuǎn)歸

患者入院后1個月，肺炎控制后癥狀、體征、輔助檢查較前緩解，目前病情平穩(wěn)?；颊咭覡罱Y(jié)腸癌診斷明確，有梗阻風險，手術(shù)切除指征明確，于2011年6月27日行剖腹探查、乙狀結(jié)腸癌切除術(shù)。

3 病例分析和討論

3.1 醫(yī)療機構(gòu)相關(guān)性肺炎的診斷及治療

傳統(tǒng)上，醫(yī)學界將肺炎分為社區(qū)獲得性肺炎（CAP）和醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎（HAP），但還有一些患者不能納入其中任何一種。2005年美國胸科協(xié)會（ATS）和美國感染病協(xié)會（IDSA）共同頒布的HAP指南提出了醫(yī)療機構(gòu)相HCAP的新概念，解決了這一問題[1]。HCAP指的是具有以下特點的肺炎患者：本次感染前90天內(nèi)因急性病住院治療，且住院時間超過2天者；住在養(yǎng)老院和康復機構(gòu)中者；本次感染前 30天內(nèi)接受過靜脈抗生素治療、化療或傷口護理者；到醫(yī)院或透析門診定期接受血液透析者。

本例患者30天內(nèi)曾住院以及接受靜脈抗生素治療，因此存在HCAP的風險。入院時無發(fā)熱、白細胞增多等感染癥狀，但是在抗生素治療的情況下出現(xiàn)肺部感染征象，因此屬于HCAP。從未插管的HAP患者獲取細菌學資料既困難又不準確，因此現(xiàn)有資料大多來自對機械通氣相關(guān)性肺炎(VAP)的研究，VAP的診斷和治療原則同樣適用于HAP和HCAP。非免疫缺陷者的HAP、VAP和HCAP通常由細菌感染引起，可能為多種細菌的混合感染，由真菌和病毒引起的感染少見。HCAP的經(jīng)驗性抗生素治療不僅要適當（對可能的致病菌有體外活性），且要迅速。延誤治療將導致HCAP病死率增加，另外，如果一開始抗生素選擇不當，待細菌學結(jié)果回報后再調(diào)整抗生素，患者的病死率并不會下降。開始經(jīng)驗性抗生素的選擇一方面要根據(jù)當?shù)丶毦餍胁W監(jiān)測的結(jié)果，另一方面要取決于有無多藥耐藥菌（MDR）感染的危險。新指南認為，在沒有MDR感染危險的HAP、VAP可選擇窄譜抗生素治療，反之則需要選擇廣譜抗生素，甚至多藥聯(lián)合使用。本例患者初始給予頭孢唑肟和奧硝唑，可以覆蓋G＋菌和G－菌以及非發(fā)酵菌。無效可能原因：①抗生素用法用量不合理。②細菌因素，初始治療未覆蓋某些耐藥菌，如銅綠假單胞菌、不動桿菌屬或其他少見病原，如結(jié)核分枝桿菌、真菌、呼吸道病毒等。MDR感染的危險包括90天前的抗生素治療史、住院時間 5天以上、當?shù)豈DR分離率高、存在HCAP危險（本次感染前90天內(nèi)在醫(yī)院住院＞2天、住養(yǎng)老院或康復醫(yī)院、本次感染前30天接受過靜脈抗生素、化療或傷口護理、定期到醫(yī)院接受血液透析）、免疫缺陷或接受免疫抑制劑治療。患者入院后胸部X光片顯示肺部陰影，診斷為肺炎，第三代頭孢菌素和奧硝唑治療無效，換用美羅培南后癥狀緩解。另外我院2011年4-6月的細菌耐藥統(tǒng)計報告和重癥監(jiān)護病房（ICU）1-6月的細菌檢出數(shù)據(jù)顯示：銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌占本院細菌檢出總量的比例為17.55%和8.39%，排在第1位和第5位；而在ICU兩者所占比例為41.5%和21.1%，排在第1位和第2位。再結(jié)合我院十多種抗生素在檢出的銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌中的耐藥情況，因此高度懷疑該患者為銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等MDR。

3.2 腎功能的評價及藥物劑量的調(diào)整

本例患者的突出特點是腎功能異常。臨床藥師結(jié)合患者入院時的血清CRE濃度（111μmol/L），用Cockcroft-Gault公式進行計算，Ccr為47.54 mL/min?！犊咕幬锱R床應用指導原則》在腎功能不全的情況下對抗菌藥物應用分為幾種情況[2]：①可應用，按原治療量或略減量；②可應用，治療量需減少；③避免使用，確有指征應用者調(diào)整給藥方案（本類需進行血藥濃度監(jiān)測，或按血清CRE值調(diào)整給藥劑量或給藥間隔）；④不宜選用。因此臨床藥師應對所用抗菌藥物的劑量進行審查?；颊咦≡浩陂g先后應用注射用頭孢唑肟，奧硝唑氯化鈉注射液，注射用美羅培南，注射用哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉治療，按照抗菌藥物代謝途徑和腎損害風險，均屬于②類。不同的說明書和資料來源，對藥物劑量調(diào)整的建議不同。因此臨床藥師應該根據(jù)藥物代謝特點和臨床情況，靈活掌握劑量調(diào)整原則，選擇最佳的治療方案。

3.3 肝損害的原因及處理

臨床上藥物性肝病或稱藥物性肝損害（DILI）屢見不鮮。根據(jù)國際醫(yī)學科學組織委員會（Council for International Organization of Medical Science，CIOMS）確立的標準，即1990年CIOMS制訂的DILI定義及因果關(guān)系評估標準-Danan方案[3]，DILI的定義為：“肝損害”是在缺乏組織學檢查依據(jù)的情況下，ALT或結(jié)合膽紅素升高≥2 ULN，或AST、ALP和總膽紅素（TBiL）均升高，且其中之一升高≥2 ULN。

ALT、AST等血清酶生物標志物在臨床上可用于肝臟疾病的診斷，但這些指標也存在組織特異性不足的缺點。DILI可以采用一般藥物不良反應（ADR）的鑒別方法（Naranjo評分系統(tǒng)），但評價結(jié)果與Danan標準相比缺乏有效性和可重復性。Danan標準包括7個方面：①服藥至發(fā)病時間。根據(jù)服藥至發(fā)病時間界定肝細胞性及膽汁淤積性肝損害，并判定其與用藥是否相關(guān)。②停藥后肝功能恢復情況。對于肝細胞性及膽汁淤積性肝損害，分別利用ALT峰值與ALT正常上限之間差值和ALP（或TB）峰值與正常上限的差值作為評價的指標。③排除其他危險因子如酒精或懷孕以及年齡等。④伴隨用藥情況。⑤除外其他引起肝損害的疾病。⑥藥物既往肝損害的報告。⑦再用藥反應。根據(jù)該標準判斷，本例患者ALT略高于2 ULN，肝損害診斷成立，但是與用藥的關(guān)系仍然屬于“可疑藥物性肝損害”。根據(jù)CIOMS確立的標準，肝損害類型可能屬于肝細胞損傷型。治療和處理方面，由于沒有厭油、惡心、黃疸、肝區(qū)不適等肝功能異常表現(xiàn)以及氨基轉(zhuǎn)移酶的嚴重升高，因此未作特殊處理和治療。

4 小結(jié)

本例患者雖然屬于外科患者，但是藥物治療思路和遇到的問題類似于內(nèi)科問題：如合并癥的處理，感染的診斷和治療，腎功能不全和肝損害的鑒別以及后續(xù)的藥物調(diào)整。臨床藥師需要擅于與醫(yī)療團隊中的各種角色溝通交流，從藥理學、藥物治療學、各種指南和證據(jù)出發(fā)，結(jié)合患者的體征、癥狀、實驗室檢查和影像學特征變化，提出自己的觀點；同時可以利用自身專業(yè)和角色優(yōu)勢，作為內(nèi)外科醫(yī)師溝通的橋梁，更好地為臨床服務。

[1]Abrahamian FM，Deblieux PM，Emerman CL，et al.Health care associated pneumonia:identification and initial management in the ED[J].Am J Emerg Med，2008，26（6 Suppl）：1-11.

[2]夏國俊.抗菌藥物臨床應用指導原則[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2004：1.

[3]Standardization of definitions and criteria of causality assessment of adverse drug reactions.Drug-induced liver disorders：report of an international consensus meeting[J].Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol，1990，28（8）：317-322.

The Drug Treatment and Pharmaceutical Care on One Case of Health Care Associated Pneumonia Before Colon Cancer Operation

Zhang Yatong1，Pang Hongxian2，Zhong Xue2，Liang Xin3，Yang Liping1，Hu Xin1（1 Pharmacy Department of Beijing Hospital of the Ministry of Health，Beijing 100730，China；2 School of Pharmacy of Shenyang Pharmaceutical University，Liaoning Shenyang 110016；3 Pharmacy Department of Beijing Luhe Hospital of Tongzhou，Beijing 101149）

Objective:Clinical pharmacists participated in the treatment and pharmaceutical care of one case of health care associated pneumonia before colon cancer operation so as to provide the help in choosing drugs rationally.Methods:A 69-years-old male patient was hospitalized in general surgery of our hospital，with signs of intestinal obstruction after physical examination and elevated tumor markers CEA.After admission，clinical pharmacist participated in the adjustment of antibiotics regimen，dosage titration and clarification of drug-induced elevated transaminase.Results andConclusion:One month after hospitalization，the patient’s condition was stable，pneumonia was well-controlled and surgical operation was proposed.Pharmacists cooperated with the clinical staff to supply medication information and evidence，help choosing drugs rationally，and adjust the therapeutic regimen.The curative effect was obtained as a result.

Colon Cancer；Intestinal Obstruction；Health Care Associated Pneumonia（HACP）；Clinical Pharmacist；Pharmaceutical Care

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.02.012

2012-03-29）

張亞同，男，碩士，主管藥師。研究方向：臨床藥學。通訊作者E-mail：zyt2002888@hotmail.com