楊 穎，羅 暉，劉 坤，程龍獻(xiàn)△

（1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院協(xié)和醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢430022；2.四川省南充市中心醫(yī)院心胸外科，南充637000）

左心房血栓的形成是風(fēng)濕性心臟病二尖瓣狹窄患者常見的并發(fā)癥，左心房血栓脫落可造成腦、腎、下肢等動脈的栓塞，使患者致殘致死，故深入了解有關(guān)因素有助于臨床上對風(fēng)濕性心臟病二尖瓣狹窄患者并發(fā)左心房血栓形成的進(jìn)一步防治。本研究主要分析了二尖瓣膜口面積、左心房面積、左心房收縮期內(nèi)徑、心房纖顫例數(shù)、自發(fā)性回聲現(xiàn)象（SEC）例數(shù)、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）活性，NO、LPA和CRP水平9個指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)臨床病史、體征及經(jīng)食管超聲心動圖（TEE）診斷的以二尖瓣狹窄為主的風(fēng)濕性心臟病患者70例，其中，經(jīng)超聲檢查證實左心房有血栓者32例（血栓組），男12例，女20例，年齡31～75歲，平均49.6歲；經(jīng)超聲檢查排除左心房血栓者38例（無血栓組），男13例，女25例，年齡27～73歲，平均47.2歲。兩組在性別、年齡方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 檢測指標(biāo)及檢測方法

1.2.1 TEE檢查 采用5MHz的雙平面食管探頭，檢查時測量二尖瓣膜口面積、左心房面積、左心房收縮期內(nèi)徑，仔細(xì)觀察左心房及左心耳血栓回聲和左心房SEC回聲。

1.2.2 AT-Ⅲ活性的檢測 采集周圍靜脈血，然后置于含有1／10體積的0.109mol／L枸櫞酸鈉抗凝液的試管中，以3 000 r／min的轉(zhuǎn)速離心10min，收集上清液，放入-80℃冰箱保存。AT-Ⅲ活性采用發(fā)色底物顯色法測定。

1.2.3 血清溶血磷脂酸（LPA）的檢測 采周圍靜脈血4mL，將血液放入含有凝血酶的試管中，以3 000r／min的轉(zhuǎn)速離心10min，吸取上清液1mL，按照LPA測定試劑說明書的方法提取磷脂成分、濃縮、分離，最后顯色。LPA測定試劑由中國科學(xué)院泰福仕科技開發(fā)有限公司提供。

1.2.4 NO2／NO3水平測定 由于NO極不穩(wěn)定，直接測量十分困難。NO2／NO3是NO的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物，測量NO2／NO3的總量可以較好地反映NO的水平。采用硝酸還原酶法測定血清樣品中NO2／NO3的水平，采用南京建成生物制品公司生產(chǎn)的試劑盒。

1.2.5 CRP的檢測 CRP采用免疫比濁法，正常參考范圍為0～3mg／L。采用上海申索生物有限公司生產(chǎn)的CRP試劑盒。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 組間比較采用成組設(shè)計的t檢驗，率的比較采用χ2檢驗。相關(guān)性分析采用Logistic回歸分析，在SPSS18.0軟件包上統(tǒng)計，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

從統(tǒng)計數(shù)據(jù)可以看出，與無血栓組比較，血栓組二尖瓣膜口面積較小，左心房面積和左心房收縮期內(nèi)徑較大，心房纖顫和SEC例數(shù)顯著增加，AT-Ⅲ活性、NO水平顯著降低，LPA和CRP水平顯著升高，見表1。多元回歸分析表明左心房面積，左心房收縮期內(nèi)徑，SEC，AT-Ⅲ活性，NO、LPA和CRP水平是左心房血栓形成的獨立相關(guān)因素，見表2。結(jié)果表明聯(lián)合檢測二尖瓣膜口面積、左心房面積，左心房收縮期內(nèi)徑，心房纖顫例數(shù)，SEC，AT-Ⅲ活性，NO、LPA和CRP水平對左心房血栓的預(yù)防和診斷有一定作用。

表1 兩組患者檢測指標(biāo)的比較（±s）

表1 兩組患者檢測指標(biāo)的比較（±s）

指標(biāo) 血栓組（n＝32）無血栓組（n＝38）t或χ2P 0.05左心房面積（cm2） 40.2±7.8 23.6±4.4 11.2 ＜0.05左心房收縮期內(nèi)徑（mm） 56.0±5.5 43.9±4.8 9.8 ＜0.05心房纖顫（n） 21 7 16.1 ＜0.05 SEC（n） 32 15 28.8 ＜0.05 AT-Ⅲ活性（%） 19.5±6.0 30.7±7.0 7.1 ＜0.05 LPA（μmol／L） 4.2±0.5 3.6±0.4 5.4 ＜0.05 NO2／NO3（μmol／L） 6.9±0.6 9.4±1.1 10.6 ＜0.05 CRP（mg／L） 9.6±3.0 4.2±1.2 9.9 ＜0.05二尖瓣膜口面積（cm2） 0.7±0.2 0.8±0.2 2.5 ＜

表2 風(fēng)濕性心臟病患者左心房血栓形成的多因素回歸分析結(jié)果

3 討 論

風(fēng)濕性心臟病是中國最常見的心臟病，左心房內(nèi)血栓形成是風(fēng)濕性心臟病常見的并發(fā)癥，也是致殘、致死的主要原因。風(fēng)濕性心臟病左心房內(nèi)血栓形成是多因素作用的結(jié)果，本文著重研究了左心房面積、左心房收縮期內(nèi)徑、SEC例數(shù)、AT-Ⅲ活性、NO、LPA和CRP水平9個相關(guān)因素的作用及其相互關(guān)系。

左心房內(nèi)徑、面積增大可導(dǎo)致左心房內(nèi)的血液淤滯，這會促進(jìn)左心房血栓的形成。血流淤滯的超聲表現(xiàn)是SEC的出現(xiàn)，SEC是一種輪廓不清，可緩慢回旋活動的煙霧樣低回聲影，是左心房血栓形成的先兆，左心房出現(xiàn)SEC意味著左心房內(nèi)血流淤滯和局部血液高凝狀態(tài)［1］。本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)SEC例數(shù)顯著升高，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)SEC是左房血栓形成的主要獨立危險因素。心房顫動時心室血流剪切力下降，有效充盈減少，可使eNOS的表達(dá)減少，另外，不規(guī)則血流引起的湍流會明顯降低eNOS的生物活性，加之內(nèi)皮細(xì)胞的損傷都會使eNOS的生成減少［2-3］。本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)與無血栓組比較，血栓組二尖瓣膜口面積較小，左心房面積和左心房收縮期內(nèi)徑較大，心房纖顫和SEC例數(shù)顯著增加，說明因機(jī)械性瓣膜梗阻所致的局部血流淤滯是促進(jìn)左心房血栓形成的最突出因素。

機(jī)體內(nèi)有相互聯(lián)系、相互制約、處于動態(tài)平衡之中的促凝系統(tǒng)和抗凝、抗纖溶系統(tǒng)，一旦該系統(tǒng)的平衡狀態(tài)被打破，就可能會形成血栓。體內(nèi)主要的抗凝調(diào)節(jié)蛋白是AT-Ⅲ，約占人體AT抗凝總活力的70%，它的生成減少或耗竭都可能導(dǎo)致血栓的形成。風(fēng)濕性心臟病反復(fù)的風(fēng)濕活動使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損而使AT-Ⅲ的合成減少，AT-Ⅲ中和不斷產(chǎn)生的凝血酶也是導(dǎo)致AT-Ⅲ活性減少的原因。有研究報道風(fēng)濕性心臟病有左心房血栓者其AT-Ⅲ活性下降較明顯。NO分泌減少會降低其對血小板的抑制作用，纖溶酶原激活物抑制劑1的表達(dá)就會增加，血小板易于聚集和黏附于受損的內(nèi)皮，導(dǎo)致最終促進(jìn)左心房的血栓形成。風(fēng)濕活動造成的心臟內(nèi)皮細(xì)胞損傷會使NO的生成減少［4］。有研究表明，風(fēng)濕性心臟病并發(fā)左心房內(nèi)血栓患者血清NO2／NO3水平明顯下降，這說明該類患者血清中NO水平下降明顯［5］。本研究證實，AT-Ⅲ活性和NO水平在風(fēng)濕性心臟病患者左心房血栓形成過程中有顯著的下降，說明左心房血栓的形成是促凝因素增加和抗凝抗栓能力下降共同作用的結(jié)果。

LPA主要由活化血小板產(chǎn)生的分子標(biāo)記物，是一種具有多種生物學(xué)活性的磷脂信使，能夠反映人體血小板活化狀態(tài)。LPA能夠促進(jìn)單核細(xì)胞趨化因子的表達(dá)，因此，它很可能就是一個較好的血栓形成前釋放的分子標(biāo)記物。有研究顯示，高敏C反應(yīng)蛋白的升高與風(fēng)濕性心臟病左心房血栓形成密切相關(guān)［6］。而LPA通過其LPA1、LPA3K控制人類內(nèi)皮細(xì)胞感染相關(guān)基因表達(dá)［7］。LPA能夠加強(qiáng)血小板的聚集，這種作用比血栓素A2還強(qiáng)。有研究證實LPA可作為一種有可能用來判斷風(fēng)濕性心臟病患者左心房血栓形成前或形成時的狀態(tài)的理想的血液學(xué)指標(biāo)［8］。CRP是一種急性時相反應(yīng)蛋白，由肝臟合成，在正常人血清中定性為陰性，在機(jī)體有炎癥反應(yīng)時可增高。CRP參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，從多個環(huán)節(jié)來促進(jìn)血栓的形成。有研究報道LPA可能預(yù)測風(fēng)濕性心臟病患者左心房血栓的危險，可作為左心房血栓形成的獨立危險因素，聯(lián)合CRP檢測時，能夠提高對左心房血栓形成的預(yù)測和診斷價值［9］。本研究也證實LPA和CRP水平在風(fēng)濕性心臟病患者左心房血栓形成過程中有顯著升高，說明左心房血栓的形成是促凝因素增加和抗凝抗栓能力下降共同作用的結(jié)果，同時也提示了其對左心房血栓形成的預(yù)測和診斷價值。

風(fēng)濕性心臟病左心房血栓的形成與血流的局部機(jī)械性梗阻淤滯有關(guān)，同時也與機(jī)體抗栓能力的下降有關(guān)，左心房面積，左心房收縮期內(nèi)徑，SEC，AT-Ⅲ活性，NO、LPA和CRP水平是左心房血栓形成的獨立相關(guān)因素，聯(lián)合檢測這些指標(biāo)對左心房血栓的預(yù)防和診斷有一定作用，這有利于疾病的早期診斷和治療。

［1］周斌全，何紅，魯端.風(fēng)濕性心臟病二尖瓣狹窄左房血栓形成的多因素分析［J］.科技通報，2001，17（1）：60-63.

［2］Bukowska A，R?cken C，Erxleben M，et al.Atrial expression of endothelial nitric oxide synthase in patients with and without atrial fibrillation［J］.Cardiovasc Pathol，2010，19（1）：51-60.

［3］Guazzi M，Arena R.Endothelial dysfunction and pathophysiological correlates in atrial fibrillation［J］.Heart，2009，95（2）：102-106.

［4］Cuazzi M.Arena R.Endvtelial dysfunction and pathophysiclogical correlate in atyial tibriclation［J］.Heart，2009，95（2）：102-106.

［5］馮增斌，王振潮，王愛輝.風(fēng)濕性心臟病合并房顫及左房內(nèi)血栓患者一氧化氮合酶表達(dá)的研究［J］.山東醫(yī)藥，2011，51（1）：100-101.

［6］Karthikeyan G，Thachil A，Sharma S，et al.Elevat d high sensitivity CRP levels in patients with mitral stenos is and left a trial thrombus［J］.Int J Cardiol，2007，122（3）：252-254.

［7］Lin CI，Chen CN，Lin PW，et al.Lysophosphatidic acid regulates inflammation-related genes in human endothelial cells through LPA1and LPA3［J］.Biochem Biophys Res Commun，2007，363（4）：1001-1008.

［8］黃兆同，武澗松，朵振順.風(fēng)濕性心臟病左心房血栓患者血漿溶血磷脂酸水平升高及其臨床意義［J］.臨床薈萃，2010，25（16）：1434-1435.

［9］唐培哲，常青.左心房血栓形成患者脂蛋白a及C反應(yīng)蛋白的測定及分析［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5（1）：95-96.