(浙江醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校藥學(xué)系，杭州 310053)

N-雜環(huán)卡賓催化的成環(huán)反應(yīng)研究進展

倪佳婷，董 晶，胡文君，杜文婷*(浙江醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校藥學(xué)系，杭州 310053)

目的 介紹N-雜環(huán)卡賓催化的成環(huán)反應(yīng)研究進展。方法 綜合國內(nèi)外報道的文獻，闡述N-雜環(huán)卡賓催化的成環(huán)反應(yīng)。結(jié)果 列出了N-雜環(huán)卡賓催化的分子內(nèi)Stetter反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、環(huán)加成反應(yīng)和串聯(lián)反應(yīng)等成環(huán)方法，重點分析了N-雜環(huán)卡賓催化的[4+2]，[3+2]，[2+2]和[3+3]環(huán)加成合成法。結(jié)論 N-雜環(huán)卡賓催化成環(huán)反應(yīng)的發(fā)展在有機合成方法學(xué)中為高效成環(huán)提供了新的途徑和策略。

N-雜環(huán)卡賓(NHC)；成環(huán)反應(yīng)；催化

自1991年Arduengo等[1]成功得到首個穩(wěn)定的N-雜環(huán)卡賓-咪唑-2-碳烯，N-雜環(huán)卡賓化學(xué)成為有機化學(xué)家爭相研究的熱點領(lǐng)域，尤其是作為一種親核性的有機小分子催化劑。N-雜環(huán)卡賓的獨特性之一在于它可以催化許多羰基化合物發(fā)生極性反轉(zhuǎn)，產(chǎn)生的具有親核性的酰基陰離子中間體，可以與多種親電底物反應(yīng)，廣泛的用于有機合成反應(yīng)，成為一種有效的合成策略。近年來，通過N-雜環(huán)卡賓催化合成環(huán)狀結(jié)構(gòu)化合物方法有突破性進展，所涉及的反應(yīng)類型多種多樣，且涉及的成環(huán)產(chǎn)物如β-內(nèi)酯、環(huán)酮、稠環(huán)化合物等往往具有重要合成用途或重要生理活性，或是醫(yī)藥合成過程中的重要中間體，或是藥物、活性化合物的關(guān)鍵藥效團或結(jié)構(gòu)模塊。如吡啶環(huán)酮可控制人體內(nèi)鐵的含量，對防治老年癡呆癥和地中海貧血癥等有很好療效[2]，又如具有多種生物活性的天然產(chǎn)物Steganone結(jié)構(gòu)中包含的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)就可以嘗試用N-雜環(huán)卡賓催化成環(huán)方法加以合成[3]。

本文就近五年來NHC催化的成環(huán)反應(yīng)的各種方法及其特點進行分析討論。

1 分子內(nèi)Stetter反應(yīng)

1996年，Enders等[4]首次報道了不對稱分子內(nèi)Stetter反應(yīng)，采用手性N-雜環(huán)卡賓催化劑A，簡單有效的合成手性的苯并吡喃酮衍生物，有中等的收率和ee值。之后隨著越來越多手性催化劑被合成出來，通過不對稱分子內(nèi)Stetter反應(yīng)合成環(huán)狀結(jié)構(gòu)化合物的方法也受到更多化學(xué)家的關(guān)注。

Rovis推動了N-雜環(huán)卡賓催化的分子內(nèi)Stetter反應(yīng)的發(fā)展。2002年Rovis等[5]采用新的手性三氮唑類N-雜環(huán)卡賓催化劑對不對稱分子內(nèi)Stetter反應(yīng)進行了改進，最佳的產(chǎn)率和ee值分別為95%和97%。其中底物結(jié)構(gòu)中的X原子可以為O，S，N，C，而且脂肪醛底物也適用該反應(yīng)體系，以很好的產(chǎn)率和ee值得到環(huán)戊酮衍生物。2006年，Tomioka等[6]在此基礎(chǔ)上，以手性咪唑啉類N-雜環(huán)卡賓催化劑催化合成環(huán)戊酮衍生物。見圖1。

Rovis等[7]合成了一系列含有一個手性中心的外消旋脂肪族底物，用于合成2，3-和2，4-雙取代的環(huán)戊酮，總收率達90～97%。通過平行動力學(xué)拆分，trans和cis的異構(gòu)體均可獲得很高的ee值。而2，5-雙取代的環(huán)戊酮合成受底物控制，能高選擇性得到cis的異構(gòu)體，但只能得到外消旋體；而選擇非手性的三氮唑類N-雜環(huán)卡賓催化劑時，非對映體選擇性很差。筆者將其歸因于手性和非手性催化劑的空間排列上有很大差別。見圖2。

圖1 分子內(nèi)Stetter反應(yīng)例1Fig1 Example 1 of intramolecular stetter reaction

圖2 分子內(nèi)Stetter反應(yīng)例2Fig2 Example 2 of intramolecular Stetter reaction

Hamada[8]等受到Rovis等的啟發(fā)，通過非手性的噻唑類N-雜環(huán)卡賓催化分子內(nèi)Stetter反應(yīng)，簡便高效的合成含有季碳的色滿-4-酮和2,3-二氫喹啉-4-酮。他們發(fā)現(xiàn)，三乙胺和叔丁醇用于反應(yīng)時，結(jié)果最好。而且E式和Z式的烯烴都同樣適用與該反應(yīng)體系。見圖3。

圖3 分子內(nèi)Stetter反應(yīng)例3Fig3 Example 3 of intramolecular stetter reaction

Rovis等[9]將分子內(nèi)Stetter進一步優(yōu)化，成功合成出氫化苯并呋喃酮，最多可以獲得3個毗連的手性中心，且產(chǎn)率、對映體選擇性和非對映體選擇性均很好。見圖4。

圖4 分子內(nèi)Stetter反應(yīng)例4Fig4 Example 4 of intramolecular stetter reaction

最近，You課題組[10]以取代苯酚的去芳構(gòu)化產(chǎn)物環(huán)己二烯酮作為Stetter反應(yīng)的受體，在D-樟腦衍生的三唑類卡賓前體鹽H催化下，與取代基上的醛發(fā)生分子內(nèi)Stetter反應(yīng)，得到手性的三元環(huán)產(chǎn)物。以DIEA為堿，鄰二甲苯為溶劑時，有中等至較好的產(chǎn)率和很好的ee值。筆者指出，該催化劑的高活性是由于鄰位N上的吸電子芳基取代使得催化劑上的質(zhì)子具有酸性。值得一提的是，當(dāng)?shù)孜餅槎谆〈沫h(huán)己二烯酮時，只得到單一的非對映體，ee值達到99%，但產(chǎn)率僅為9%。見圖5。

圖5 分子內(nèi)Stetter反應(yīng)例5Fig5 Example 5 of intramolecular stetter reaction

2 親核取代反應(yīng)

N-雜環(huán)卡賓催化的親核取代反應(yīng)是近幾年發(fā)展起來的，通過親核取代反應(yīng)合成環(huán)狀結(jié)構(gòu)化合物的報道較少。2006年Fu等[11]在研究N-雜環(huán)卡賓和鈀催化劑共同催化的烷基與烯烴的Heck反應(yīng)時發(fā)現(xiàn)，不加鈀催化劑時，偶聯(lián)的效果更好。因此開發(fā)出N-雜環(huán)卡賓催化的α,β-不飽和酯的β-烷化反應(yīng)，可以得到四至六元環(huán)，產(chǎn)率從中等到很好。見圖6。

圖6 親核取代反應(yīng)例1Fig6 Example 1 of nucleophilic substitution reaction

環(huán)丙烷通常都是通過α，β-不飽和醛、酮與硫葉立德或二級胺共軛加成后進行分子內(nèi)閉環(huán)反應(yīng)(Michael-Initiated Ring Closure，MIRC)得到。最近Nair等[12]將MIRC反應(yīng)的底物拓展到氰基丙烯酸酯與α-溴苯乙酮，并首次實現(xiàn)以N-雜環(huán)卡賓催化MIRC反應(yīng)。經(jīng)過篩選，當(dāng)使用DBU作堿，二氯甲烷為溶劑時，產(chǎn)率達94%。見圖7。

圖7 親核取代反應(yīng)例2Fig7 Example 2 of nucleophilic substitution reaction

3 環(huán)加成反應(yīng)

環(huán)加成反應(yīng)早已被公認(rèn)為是合成環(huán)狀結(jié)構(gòu)化合物最有效的方法，各種類型的環(huán)加成反應(yīng)被廣泛的用于合成五元至八元環(huán)狀結(jié)構(gòu)化合物，如[4+2]，[3+2]等環(huán)加成反應(yīng)。

3.1 [4+2]環(huán)加成

[4+2]環(huán)加成反應(yīng)已經(jīng)有80多年歷史，它是構(gòu)筑六元環(huán)最重要的方法之一。而且當(dāng)引入恰當(dāng)?shù)氖中缘孜锘虼呋瘎r，可得到高對映選擇性產(chǎn)物。

Ye[13]報道了一系列以取代乙烯酮為親雙烯體的[4+2]環(huán)加成反應(yīng)。如當(dāng)K-1為催化劑，碳酸銫為堿，THF為溶劑，與α,β-不飽和酮反應(yīng)，主要得到trans的δ-內(nèi)酯；相同條件下，他還首次實現(xiàn)與N-苯甲酰二氮烯的[4+2]環(huán)加成[14]，其產(chǎn)物的對映體選擇性可以通過調(diào)整催化劑的取代基來轉(zhuǎn)變。K-2用于取代乙烯酮與3-烯吲哚酮[15]的不對稱成環(huán)反應(yīng)，能以99%的產(chǎn)率得到含有吲哚基團和二氫吡喃酮的產(chǎn)物，有較好的ee值和dr值，開辟了一種簡便、高選擇性合成含吲哚基團化合物的新方法。最近Ye[16]又報道了首例乙烯酮與1-氮雜二烯的[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，使用的手性催化劑(-)F，碳酸銫為堿，苯和DME為溶劑，得到高度官能團化的3,4-二氫吡啶-2-酮，可以方便的進行結(jié)構(gòu)衍生。見圖8。

圖8 [4+2]環(huán)加成反應(yīng)例1Fig8 Example 1 of [4+2] cycloaddition reaction

Lupton[17]以α,β-不飽和羰基化合物為底物，經(jīng)歷α,β-不飽和?；溥螓}離子關(guān)鍵中間體過程，通過共軛加成、質(zhì)子遷移、酰化等，得到二氫吡喃酮產(chǎn)物。在該反應(yīng)中，只有IMes·HCl和IDip·HCl這類大位阻的咪唑類催化劑有較好的催化活性，而且只有手性催化劑G才能得到77%的收率和50%的ee值。見圖9。吡喃酮產(chǎn)物及其中間體在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用正在研究中。

圖9 [4+2]環(huán)加成反應(yīng)例2Fig9 Example 2 of [4+2] cycloaddition reaction

Zhong課題組[18]對Ye課題組發(fā)展的不對稱合成吲哚并二氫吡喃酮衍生物的方法進行了優(yōu)化，他們以α-氯代醛為親雙烯體前體，生成的Breslow中間體消除HCl，得到烯醇負離子中間體，與2-氧代吲哚啉-3-亞基發(fā)生氧雜-Diels-Alder反應(yīng)。對映體選擇性和非對映體選擇性都有明顯的提高，不同類型的醛均只生成cis的產(chǎn)物，最高達到99%的產(chǎn)率，大于99%的ee值。筆者認(rèn)為，該反應(yīng)出色的非對映體選擇性和絕對的立體化學(xué)來源于高度優(yōu)先的endo-cis-過渡態(tài)。一方面，cis-烯醇負離子比trans-形式的熱力學(xué)更穩(wěn)定；另一方面，該過渡態(tài)模型中，re-面完全被催化劑中的二氫茚結(jié)構(gòu)封住，只能在si-面發(fā)生[4+2]環(huán)加成。見圖10。

圖10 [4+2]環(huán)加成反應(yīng)例3Fig10 Example 3 of [4+2] cycloaddition reaction

3.2 [3+2]環(huán)加成

1,3?偶極環(huán)加成反應(yīng)是合成五元環(huán)狀化合物的一種重要的方法，[3+2]環(huán)加成與Diels-Alder反應(yīng)類似，但是其選擇性較差，因此，近年來的研究重點是對區(qū)域選擇性、非對映選擇性、對映選擇性的控制。

Scheidt等[19]報道了在N-雜環(huán)卡賓催化下，α,β-不飽和醛與二氮烯的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，生成單一的區(qū)位異構(gòu)體吡唑啉酮。該反應(yīng)的關(guān)鍵是要找到合適的反應(yīng)底物和條件，確保卡賓優(yōu)先與醛反應(yīng)，而不是與具有親電性的二氮烯發(fā)生副反應(yīng)。當(dāng)使用催化劑N時，有60%～84%的收率；手性催化劑可以選擇性的控制產(chǎn)物的手性。見圖11。

圖11 [3+2]環(huán)加成反應(yīng)例1Fig11 Example 1 of [3+2] cycloaddition reaction

由于α,β-不飽和醛制備的困難，大大限制了其作為1,3-偶極子的應(yīng)用。Bode[20]開發(fā)出一種新型的α,β-不飽和醛的代替品——α?-羥基-α,β-不飽和酮。此類底物不僅原料易得，合成簡便、易于保存，而且可以用于N-雜環(huán)卡賓催化的成環(huán)反應(yīng)。N-雜環(huán)卡賓進攻α?-羥基-α,β-不飽和酮的羰基碳，再發(fā)生逆安息香縮合反應(yīng)，離去丙酮后，與各種親偶極子進行[3+2]環(huán)加成，脫去CO2得到相應(yīng)的五元環(huán)狀化合物。見圖12。

圖12 [3+2]環(huán)加成反應(yīng)例2Fig12 Example 2 of [3+2] cycloaddition reaction

最近，Scheidt[21]實現(xiàn)了N-雜環(huán)卡賓和Lewis酸共催化的高立體選擇性的成環(huán)反應(yīng)，拓展了N-雜環(huán)卡賓的應(yīng)用范圍。該反應(yīng)中，N-雜環(huán)卡賓作為Lewis堿和Lewis酸共同活化底物，由于N-雜環(huán)卡賓能與后過渡金屬能較牢固的結(jié)合，因此，筆者采用前過渡金屬的Lewis酸。通過該方法可以制備之前無法得到的取代環(huán)戊烯，有極好的對映體選擇性和非對映體選擇性。最優(yōu)條件下，只生成cis式的產(chǎn)物，產(chǎn)率為82%，ee值高達99%。見圖13。

圖13 [3+2]環(huán)加成反應(yīng)例3Fig13 Example 3 of [3+2] cycloaddition reaction

3.3 [2+2]環(huán)加成

Ye 在N-雜環(huán)卡賓催化[2+2]環(huán)加成，合成四元環(huán)狀化合物方面也同樣有許多杰出的工作。2008年，Ye[22]首次報道了手性N-雜環(huán)卡賓催化的乙烯酮和N-Boc亞胺的Staudinger反應(yīng)，生成N-Boc內(nèi)酰胺，有很好的產(chǎn)率和非對映體選擇性，ee值高達99%。該產(chǎn)物能方便的脫保護，得到內(nèi)酰胺；或者通過LiAlH4還原開環(huán)得到γ-氨基醇，ee值保持不變。見圖14。

圖14 [2+2]環(huán)加成反應(yīng)例1Fig14 Example 1 of [2+2] cycloaddition reaction

隨后，Ye[23]又報道了乙烯酮和三氟甲基活化的酮的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，高產(chǎn)率得到β-內(nèi)酯，具有優(yōu)秀的對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)選擇性。以手性N-雜環(huán)Q為催化劑，碳酸銫為堿，甲苯為溶劑，?40 ℃條件下，最佳達到99%的產(chǎn)率，96%的dr值和99%的ee值。見圖15。

圖15 [2+2]環(huán)加成反應(yīng)例2Fig15 Example 2 of [2+2] cycloaddition reaction

Ye[24]還將二氮烯二羧酸酯作為親偶極子，與乙烯酮成環(huán)，從中等到很好的收率和ee值得到氮雜-β-內(nèi)酰胺。同時，對照Fu[25]和他們自己的工作[14]，筆者加以研究發(fā)現(xiàn)，二氮烯氮上取代基的不同對控制反應(yīng)類型起到非常重要的作用。羧酸酯基取代的易發(fā)生[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，而苯甲?；〈囊装l(fā)生[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，這主要是由羰基的性質(zhì)決定的。見圖16。

圖16 [2+2]環(huán)加成反應(yīng)例3Fig16 Example 3 of [2+2] cycloaddition reaction

最近，Ye[26]報道了手性NHC催化的乙烯酮和亞硝基化合物的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，從中等到很好的收率和對映體選擇性得到氧雜-β-內(nèi)酰胺，產(chǎn)物在Zn和醋酸條件下，幾乎定量的轉(zhuǎn)化成具有重要合成意義的、有光學(xué)活性的α-羥基酸衍生物，且不影響ee值。見圖17。

圖17 [2+2]環(huán)加成反應(yīng)例4Fig17 Example 4 of [2+2] cycloaddition reaction

3.4 [3+3]環(huán)加成

N-雜環(huán)卡賓催化的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)相對較少。2007年，Scheidt等[27]報道了首例NHC催化α,β-不飽和醛與偶氮甲堿亞胺的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)，立體專一性的生成雙雜環(huán)化合物，有中等到很好的產(chǎn)率。該反應(yīng)的挑戰(zhàn)性在于體系中同時存在兩個親電底物，如何能實現(xiàn)NHC選擇性的與α,β-不飽和醛形成加成產(chǎn)物。如果催化劑與亞胺發(fā)生不可逆加成，該反應(yīng)則無法實現(xiàn)，而作者很幸運的找到了合適的親電底物，并能得到單一的非對映體。筆者研究發(fā)現(xiàn)，這種高選擇性是由于卡賓-醛加成物與亞胺之間形成了一個氫鍵，催化劑的結(jié)構(gòu)迫使卡賓-醛加成物是一種舒展的立體空間，從而只能從遠離偶氮甲堿環(huán)上苯基取代基的一側(cè)進行親核進攻。見圖18。

圖18 [3+3]環(huán)加成反應(yīng)例1Fig18 Example 1 of [3+3] cycloaddition reaction

4 串聯(lián)反應(yīng)

串聯(lián)反應(yīng)是一種高效的合成策略，可將較簡單的原料通過較短的步驟轉(zhuǎn)化出復(fù)雜的分子，且中間體不需要分離，簡化了操作步驟。因此，將NHC催化的常見反應(yīng)與其他反應(yīng)類型相結(jié)合，應(yīng)用于有機合成中，高效的得到環(huán)狀化合物同樣有很高的研究價值。

2007年，Bode等[28]報道了一種手性NHC催化環(huán)戊烯的合成方法，該反應(yīng)為醛和烯酮的不對稱分子間交叉安息香縮合反應(yīng)和氧雜Cope重排的串聯(lián)反應(yīng)。在最佳反應(yīng)條件下，得到的cis-環(huán)戊烯，有98%以上的ee值，產(chǎn)率最高達到93%；而trans-環(huán)戊烯的對映體選擇性相對較差。見圖19。

圖19 串聯(lián)反應(yīng)例1Fig19 Example 1 of tandem Reaction

Gravel等[29]通過分子間Stetter反應(yīng)與Michael加成反應(yīng)的串聯(lián)反應(yīng)，得到一系列取代的二氫化茚產(chǎn)物，有較好的產(chǎn)率和非對映體選擇性。該方法是由NHC催化醛與親電底物的Stetter反應(yīng)，產(chǎn)生的烯醇化物與自身的另一個缺電子基團發(fā)生Michael加成，得到環(huán)狀化合物。見圖20。該方法可以擴展用于多環(huán)吡咯化合物的合成，吡咯雜環(huán)是氟康唑、乙酰胺吡咯烷酮等多種藥物的關(guān)鍵骨架結(jié)構(gòu)。

圖20 串聯(lián)反應(yīng)例2Fig20 Example 2 of tandem Reaction

Ye等[30]在Gravel的基礎(chǔ)上，發(fā)展出NHC催化的鄰苯二醛與Michael受體的Stetter-Aldol串聯(lián)反應(yīng)，主產(chǎn)物為trans-4-羥基四氫萘酮，產(chǎn)率最高為72%，是合成某些海洋天然產(chǎn)物的重要中間體，彌補了其他合成方法的不足。而如果分步進行Stetter反應(yīng)和Aldol縮合，則得到較多cis-4-羥基四氫萘酮。見圖21。

圖21 串聯(lián)反應(yīng)例3Fig21 Example 3 of tandem Reaction

螺吲哚酮是一類結(jié)構(gòu)有趣又非常重要的化合物，它廣泛的存在于復(fù)雜天然產(chǎn)物和藥物中，具有顯著的生物活性。最近杜鼎課題組[31]報道了NHC催化的兩分子炔醛與吲哚酮的三組分多米諾反應(yīng)，以很好的收率和非對映體選擇性得到含有三個相鄰手性中心的螺吲哚酮衍生物。該反應(yīng)經(jīng)歷了Breslow中間體的氧化還原反應(yīng)，與吲哚酮的共軛加成，氫遷移以及與另一分子炔醛的Aldol縮合，最后通過內(nèi)酯化成環(huán)。使用該咪唑類催化劑可以較好的控制Knoevenagel副產(chǎn)物的生成，而改用其他常用NHC催化劑將得到大量的Knoevenagel副產(chǎn)物。見圖22。

圖22 串聯(lián)反應(yīng)例3Fig22 Example 3 of tandem Reaction

5 結(jié)論

在N-雜環(huán)卡賓催化的各種成環(huán)方法中，有的方法在區(qū)域選擇性和立體選擇性方面有了較大突破；有的方法產(chǎn)率高達90%以上；有的方法試劑溫和常見，操作簡便，反應(yīng)時間短。N-雜環(huán)卡賓催化的各種成環(huán)方法為有機合成方法學(xué)中的高效成環(huán)，包括各種雜環(huán)和稠合環(huán)的合成提供了新的途徑和策略，也為重要的醫(yī)藥中間體或活性化合物的合成提供了更多選擇。

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Process in N-Heterocyclic Carbene-Catalyzed Annulation Reactions

NI Jiating, DONG Jing, HU Wenjun, DU Wenting*(Department of Pharmacy, Zhejiang Medical College, Hangzhou 310053, China)

OBJECTIVE To introduce the process in N-heterocyclic carbene-catalyzed annulation reactions. METHODS To review both domestic and international published reports regarding N-heterocyclic carbene-catalyzed annulation reactions. RESULTS To make a list of N-heterocyclic carbene-catalyzed annulation reactions of intramolecular Stetter reaction, nucleophilic substitution reaction, cycloaddition and tandem reaction and to analyze N-heterocyclic carbene-catalyzed [4+2], [3+2], [2+2] and [3+3] cycloaddition specially. CONCLUSION The development of the N-heterocyclic carbene-catalyzed annulation reactions provides us new ways and strategies for efficient annulation.

N-heterocyclic carbene (NHC); annulation reactions; catalyze

R573

A

1007-7693(2013)05-0558-07

2012-10-25

國家自然科學(xué)基金項目(21002026)；2012年浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新活動計劃(新苗人才計劃2012R434006)；浙江醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校博士啟動基金項目(No.2011B01)

倪佳婷，女，學(xué)生 Tel: 13735806569 E-mail: 445728550@qq.com*

杜文婷，女，博士，副教授 Tel: 13588062633 E-mail: ddwwtt@163.com