徐靖

（西安外事學院醫(yī)學院，陜西西安710077）

超氧化物歧化酶（superoxide dismutase；SOD）是生物體內(nèi)存在的一種抗氧化金屬酶，它能夠催化超氧陰離子自由基歧化生成氧和過氧化氫，在機體氧化與抗氧化平衡中起到至關(guān)重要的作用，與很多疾病的發(fā)生、發(fā)展密不可分[1-2]。其分布較廣，于微生物及動植物中的均有發(fā)現(xiàn)，按所含金屬離子主要分為三類：鐵超氧化物歧化酶（Fe-SOD）、錳超氧化物歧化酶（Mn-SOD）和銅鋅超氧化物歧化酶（Cu/Zn-SOD）[3-4]，已有研究表明，在生物體內(nèi)存在還存在一種細胞外銅鋅超氧化物歧化酶（EC-SOD）[5]。在鏈霉菌屬中還存在一種鎳超氧化物歧化酶Ni-SOD[6]，此外在S coelicotor中曾報道存在性質(zhì)類似于Fe-SOD的Fe/Zn-SOD[7]。超氧化物歧化酶能夠修復(fù)受損細胞，復(fù)原自由基對人及動植物機體造成的損傷。超氧化物歧化酶具有許多獨特的生物及生理學特性，可以治療多種疾病，并且在防輻射、抗腫瘤，植物抗逆性等方面也有積極的作用。本文從超氧化物歧化酶的定義及分類、結(jié)構(gòu)、分布、測定方法以及其自身特性的應(yīng)用方面進行綜述，以期為進一步開發(fā)其潛在應(yīng)用價值提供理論參考。

1 SOD的基本概念

1.1 超氧化物歧化酶的結(jié)構(gòu)及特性

Fe-SOD由3個His、1個Asp和1個H2O形成扭曲的配位四面體[8]。Mn-SOD則是氨基酸殘基構(gòu)成的四面體。Cu/Zn-SOD分子是由非共價鍵疏水相互作用連接的兩個相同的亞基通過締合形成四方錐結(jié)構(gòu)[9-13]。三種SOD的主要理化特性詳見表1。

1.2 超氧化物歧化酶的分布

真菌里一般含Mn-SOD和Cu/Zn-SOD。大多數(shù)真核藻類在其葉綠體基質(zhì)中存在Fe-SOD，類囊體膜上結(jié)合著Mn-SOD，而多數(shù)藻類中不含Cu/Zn-SOD。植物細胞中的Fe-SOD主要存在于葉綠體中[16]。大多數(shù)原始的無脊椎動物細胞中都存在Cu/Zn-SOD，脊椎動物則一般含有Cu/Zn-SOD和Mn-SOD。人、鼠、豬、牛等紅細胞和肝細胞中含Cu/Zn-SOD，且其主要存在于細胞質(zhì)，同時也存在于線粒體內(nèi)外膜之間。而從人和動物肝細胞中也純化了Mn-SOD，其一般存在于線粒體基質(zhì)中[17]。

2 超氧化物歧化酶的測定

超氧化物歧化酶活性的主要測定方法有鄰苯三酚自氧化法、黃嘌呤氧化酶-細胞色素C還原法[18]、化學發(fā)光法及熒光動力學法等。近年來又建立了多種新方法，如簡易凝膠過濾擴散法、放射免疫法、極譜氧電極法、微量測活方法等[19-22]。嚴萬里等[23]鑒定了SOD活性測定中的影響因素，為研究SOD活性的測定提供理論參考。

3 超氧化物歧化酶特性的應(yīng)用及修飾

3.1 超氧化物歧化酶基因多態(tài)性在病理學方面的應(yīng)用

哺乳動物組織存在的Cu/Zn-SOD（SOD1）、Mn-SOD（SOD2）和EC-SOD（SOD3）分別在機體中發(fā)揮著獨立的作用[24-26]，它們的表達因在不同組織和疾病狀態(tài)下而不同。a.Cu/Zn-SOD的活性的增加會減輕氧化物增多而造成的肝損傷[17]。VALENTINE JS等[27]研究顯示，家族性側(cè)索硬化癥與Cu/Zn-SOD的基因突變存在相關(guān)性。b.Mn-SOD則可以清除由呼吸鏈反應(yīng)中所產(chǎn)生的自由基，減輕機體所受到的過氧化導致的損傷[28-29]。Kazuhiko等[30]的研究表明MnSOD基因多態(tài)性與冠心病、血漿總超氧化物歧化酶（T-SOD）和Mn-SOD活性的有關(guān)系。楊茂平等[31]采用比色法測定血漿T-SOD和Mn-SOD活性，檢測了冠心病患者和對照者的Mn-SOD基因多態(tài)性，結(jié)果顯示，MnSOD的基因多態(tài)性通過影響血漿Mn-SOD活性成為導致冠心病加劇的危險因素。c.EC-SOD是一種分泌性糖蛋白，其可以清除體內(nèi)多余的O·，保護一氧化氮的活性，在人體血管中NO可以調(diào)節(jié)血壓、抑制血小板和黏附、聚集舒張動脈、改變血管的基礎(chǔ)張力從而保持血管血流暢通[32]。EC-SOD的過表達可以有效減少肺損傷中嗜中性粒細胞的堆積，從而減輕肺部急性炎癥[33-34]。EC-SOD的多態(tài)性除了與抗氧化作用有關(guān)外，還發(fā)現(xiàn)與血壓升高和腦梗死的范圍增加有關(guān)[35-36]。人體關(guān)節(jié)中含有大量的EC-SOD，它們結(jié)合在關(guān)節(jié)軟骨的匯總的I型膠原蛋白上，可以有效地清除氧自由基，保護膠原蛋白，可以期待在將來可以將EC-SOD可能會成為預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎的有效藥物[37]。

表1 三種過氧化物歧化酶的理化性質(zhì)[14-15]Table1 Physiochemical characteristics of three SODs

還有學者認為慢性酒精中毒就是因為體內(nèi)的超氧化物歧化酶由于酒精的過量攝入而減少，從而導致過多的O·留在機體中，攻擊生物膜中的多不飽和脂肪酸，形成多種脂質(zhì)過氧化物，使細胞流動性下降，導致細胞功能障礙。因此提高體內(nèi)SOD水平，有利于慢性酒精中毒者的治療[38]。

3.2 超氧化物歧化酶在抗腫瘤方面的應(yīng)用

高濃度活性氧會損傷細胞內(nèi)的脂質(zhì)、DNA和蛋白質(zhì)，使健康的正常細胞受到刺激轉(zhuǎn)化為腫瘤[39]。而Mn-SOD活性對細胞的這種靜止和擴增的轉(zhuǎn)換可以通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的氧的水平來控制[40]。大量研究證實Mn-SOD與癌癥的易感性和治療效果有關(guān)系。MnSOD表達缺失或表達水平的下降，可誘導癌細胞的凋亡。鼻咽癌中MnSOD的表達比正常組織中的含量明顯升高[41]，而王明臣等[42]發(fā)現(xiàn)前列腺癌組織中MnSOD的轉(zhuǎn)錄水平明顯低于正常組織。張默涵等[43]的研究表明：乳腺浸潤性導管癌組織中Mn-SOD mRNA和蛋白表達明顯下降，其實驗結(jié)果證實檢測MnSOD的表達可作為臨床診治及判定乳腺浸潤性導管癌愈后的指標。薛玉仙等[44]進行的體外細胞實驗證實了Mn-SOD可以明顯誘導結(jié)腸癌細胞的凋亡；而轉(zhuǎn)染MnSOD cDNA的骨肉瘤細胞生長受到明顯的抑制。

3.3 超氧化物歧化酶對輻射的防護作用

癌癥患者在接受放射治療時，會引發(fā)電離輻射損傷[45]。放射產(chǎn)生的氧自由基（ROS）的連鎖反應(yīng)會造成細胞生物膜損傷，導致生物分子的氧化損傷，酶活性降低或者消失，引發(fā)放射后效應(yīng)，因此，阻斷ROS的產(chǎn)生或清除已產(chǎn)生的ROS是防治放射損傷的有效策略[46]。以O(shè)·為特異性識別底物的SOD是生物體防御氧化損傷的一種重要的酶，是放射損傷較理想的防護劑[47]。有報道表明重組人源性Mn-SOD（rhMn-SOD）對小鼠紫外線輻射所致的外周器官氧化損傷有一定的保護作用[48]，而小鼠腹腔注射CuZn-SOD能減輕急性輻射造成的皮膚損傷[49]。Lefaix等[50]研究表明肌注Cu/Zn-SOD能使輻射引起的皮膚纖維化衰退。Jin等[51]將野生型和缺少胞質(zhì)C，Zn-SOD、線粒體Mn-SOD或者二者均缺的突變型酵母菌株暴露于離子輻射中，結(jié)果表明，突變型的菌株對輻射更敏感，而野生型菌株有更高的抗氧化酶活性。說明超氧化物歧化酶可以保持抗氧化酶的活性，并且使機體免受離子輻射危害。

3.4 超氧化物歧化酶在植物抗逆性方面的應(yīng)用

大多數(shù)植物由于其在生長過程中在自然界中易受到強光、干旱、溫度和輻射等外界因子的脅迫，而這些逆境條件都會引起自身ROS含量的升高而給植物細胞帶來細胞損傷，因此植物抗逆性是實際生產(chǎn)中備受關(guān)注的一個問題。姜巖巖等[52]研究得出低溫敏感性番茄通過提高SOD的活性來適應(yīng)低溫；耐低溫的番茄受傷害程度較低。姚冉等[53]從一株地熱芽孢桿菌（Geobacillus）中克隆得到Cu/Zn-SOD基因，構(gòu)建了植物表達載體pZP211-Cu/ZnSOD，并通過農(nóng)桿菌介導對煙草進行遺傳轉(zhuǎn)化。對轉(zhuǎn)基因煙草進行耐鹽性檢測，證明Cu/Zn-SOD基因確實能夠提高煙草對鹽脅迫的耐受。

近年來也有采用體外組織或是細胞培養(yǎng)技術(shù)對SOD誘導進行研究，結(jié)果表明：在實驗材料一致，SOD對外界條件的可控制性和靈敏性方面存在優(yōu)勢，同時還能夠消除器官分化帶來的影響[54]。

不同的SOD基因在轉(zhuǎn)基因植株的表達主要有兩種：一種是過量表達SOD的轉(zhuǎn)基因植株未提高脅迫耐性，另一種是SOD過量表達賦予轉(zhuǎn)基因植株較好的活性氧脅迫耐性。通過轉(zhuǎn)SOD基因技術(shù)來培育高抗逆農(nóng)作物新品種和基因克隆與表達技術(shù)來實現(xiàn)SOD的大規(guī)模發(fā)酵生產(chǎn)，已成為國內(nèi)外SOD研究領(lǐng)域的熱點之一[55]。這其中既包括了來自細菌如大腸桿菌的Fe-SOD基因，也有來自動植物細胞如人的Cu/Zn-SOD基因[56]。Mn-SOD在煙草和玉米葉綠體中的過量表達能夠增強轉(zhuǎn)基因煙草和玉米對質(zhì)膜的保護作用和對除草劑引起的氧脅迫的耐受性[57，59]。研究者將煙草的Mn-SOD cDNA轉(zhuǎn)入苜蓿使其在轉(zhuǎn)基因植株線粒體中過量表達，從而提高了冷害的耐受性和下一年的產(chǎn)量；還有報道稱Mn-SOD融合基因轉(zhuǎn)移到煙草的葉綠體中之后，可以抵抗除草劑引起的氧脅迫[57-58]。

雖然SOD基因的過量表達在一定程度上提高了轉(zhuǎn)基因植物對氧脅迫的耐受性，但是仍需要SOD與其他的抗氧化酶共同作用才能使超氧物陰離子自由基被有效清除[60]。

3.5 超氧化物歧化酶的修飾

雖然超氧化物歧化酶有許多的生理及生物學特性可以為人類加以利用，但是在相關(guān)領(lǐng)域?qū)嶋H應(yīng)用時，由于其有許多缺陷限制了其應(yīng)用。為了克服這些缺點，國內(nèi)外的學者嘗試各種方式對SOD分析進行改造。

3.5.1 聚乙二醇（PEG）修飾超氧化物歧化酶 將利用三聚氯氰活化法、氰脲酰氯法等活化后的PEG與SOD縮合，修飾SOD。尹亮等發(fā)現(xiàn)修飾效果最好的是分子量6000的PEG，有較強的酸、堿和酶抗性，并且活性殘余率較高，修飾后的SOD各方面的耐受性顯著提高[61-62]，其溫度穩(wěn)定性與天然蛋白相比也有明顯的提高。

3.5.2 脂肪酸類修飾超氧化物歧化酶 研究表明，月桂酸修飾后的得到的SOD，與天然SOD相比，溫度、pH、人胃液中的穩(wěn)定性大大提高，回收率提高到90%以上，酶活提高了一倍[63-64]。

3.5.3 糖類修飾超氧化物歧化酶 殼聚糖是聚陽離子黏多糖，活性基團羥基、氨基等可以被活化劑活化。Liu等用研究結(jié)果表明，兩種糖化SOD都能夠顯著升高細胞內(nèi)SOD酶活以及增強對小鼠腹腔誘導的巨噬細胞的親和力，從而更好的被巨噬細胞攝??；進一步研究發(fā)現(xiàn)，兩種多糖修飾物均能夠有效降低由60Coγ射線輻射誘導的炎癥細胞因子TGF-β及IL-1β的表達[65-66]。

3.5.4 β-環(huán)狀糊精修飾超氧化物歧化酶 用β-環(huán)狀糊精修飾的SOD，78℃作用40m in后，活力保留率比未修飾的酶提高21.3%，pH 4和pH10的酸堿環(huán)境中分別作用40m in后，活力保留率比未修飾的酶分別提高10.2%和29.5%[67]。

3.5.5 固化酶技術(shù)修飾超氧化物歧化酶 交聯(lián)劑固定化酶通常情況下，殼聚糖作為載體，利用交聯(lián)劑將本身的活性基團結(jié)合于戊二醛等分子上，再與SOD結(jié)合。采用殼聚糖為載體，戊二醛為交聯(lián)劑的固定方法進行了SOD的制備，制備好的固定化SOD在許多方面明顯優(yōu)于天然SOD，強堿和強酸條件下，保持著高活性。這種包埋固定技術(shù)得到了具有穩(wěn)定保存，抗酸抗堿等諸多優(yōu)點的SOD[68-69]。

3.5.6 脂質(zhì)體包裹修飾超氧化物歧化酶 利用冷凍干燥法，薄膜分散法，超聲波分散法等將SOD包封于類脂質(zhì)雙分子層中，形成微型泡囊體，制備脂質(zhì)體SOD。將未修飾的SOD和用脂質(zhì)體包裹的SOD分別作用于肝癌細胞，后者在作用2h后，肝癌細胞中伴隨著GSH顯著提高，活性氧水平明顯降低，說明修飾的SOD有效地降低了細胞內(nèi)的氧化應(yīng)激，有明顯的抗氧化效果，說明脂質(zhì)體SOD有穩(wěn)定性、靶向性、定向性等特點[70]。

修飾后的SOD不僅能夠保留天然酶的活性，還具有了更加較之天然SOD顯著的諸多優(yōu)勢如：a.半衰期的延長，b.免疫原性的降低，c.膜通透能力的增加，d.理化性質(zhì)的優(yōu)化。這些特點將使其的應(yīng)用領(lǐng)域進一步拓展。

4 展望

人類的衰老與人體內(nèi)的ROS的生成密切相關(guān)，且已有研究表明，超氧化物歧化酶與人的大腦記憶、表達和調(diào)控能力有關(guān)。進一步研究控制SOD表達量在癌癥中發(fā)揮的作用，可以作為一種臨床診斷的指標，成為判定及治療腫瘤中的藥物靶點[71]。在存在適當?shù)姆€(wěn)定劑及基質(zhì)的條件下，補充外源的超氧化物歧化酶可以調(diào)節(jié)人體代謝、提高免疫力，對防止某些疾病、抗輻射治療對機體的損傷、延緩人體衰老有一定的作用，可以考慮將其作為食品中的保鮮劑、抗氧化劑以及營養(yǎng)強化劑，有著很大的開發(fā)潛力。

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