丁 艷,王 寧,陳曉杰綜述,徐 冶審校

(吉林醫(yī)藥學(xué)院：1.臨床醫(yī)學(xué)院；2.醫(yī)學(xué)科研實(shí)驗(yàn)室，吉林 吉林 132013)

·綜 述·

Survivin在甲狀腺癌中的研究進(jìn)展

Researchprogressonsurvivininthyroidcancer

丁 艷1,王 寧1,陳曉杰1綜述,徐 冶2*審校

(吉林醫(yī)藥學(xué)院：1.臨床醫(yī)學(xué)院；2.醫(yī)學(xué)科研實(shí)驗(yàn)室，吉林 吉林 132013)

Survivin是凋亡蛋白抑制因子(IAP)家族中分子量最小、結(jié)構(gòu)獨(dú)特的成員，具有抑制凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和參與血管形成等的多種功能。Survivin在惡性甲狀腺癌中高表達(dá)，在正常甲狀腺組織中不表達(dá)，其表達(dá)的特異性具有成為甲狀腺癌診斷的標(biāo)志物和腫瘤治療新靶點(diǎn)的潛力。本文就Survivin及其在甲狀腺癌的表達(dá)、診斷和治療方面的研究進(jìn)展作一綜述。

Survivin；甲狀腺癌；研究進(jìn)展

甲狀腺癌(Thyroid carcinoma，TC)是內(nèi)分泌腫瘤常見的惡性腫瘤之一，臨床發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)有5%～10%為甲狀腺癌[1]，男女比例約為1∶5。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前主要起因是由原癌基因序列的過度表達(dá)、突變或缺失所引起的疾病。Survivin是新近發(fā)現(xiàn)的IAP家族成員，具有抑制凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和參與血管形成等的多種功能。目前Survivin在消化道腫瘤、泌尿系腫瘤、婦科腫瘤及淋巴造血系腫瘤等方面的研究報(bào)道較多，但在甲狀腺癌方面的關(guān)注較少，未來Survivin在甲狀腺癌發(fā)病機(jī)制及其靶向治療方面可能成為關(guān)注的熱點(diǎn)。

1 Survivin簡(jiǎn)介

1.1Survivin的來源、結(jié)構(gòu)和組織分布

Survivin是Ambrosini等人在1977年利用效應(yīng)細(xì)胞蛋白酶受體-1(effector cell protease receptor-1,EPR-1) cDNA在人類基因組文庫(kù)中首先篩選并克隆出來。Survivin基因編碼產(chǎn)物是由142個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，其基因位于人染色體17q25位置，全長(zhǎng)14.7 kb，含有4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子。Survivin是迄今凋亡蛋白抑制因子(Inhibitor of apoptosis proteins，IAP)家族蛋白分子量最小成員，相對(duì)分子量為16 500。該家族的共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為其N端均含有2～3個(gè)串聯(lián)的桿狀病毒IAP重復(fù)序列(baculovirus IAP repeat，BIR)，C端含有或不含有一個(gè)環(huán)指(ring finger，RING)結(jié)構(gòu)；然而Survivin結(jié)構(gòu)獨(dú)特只包含一個(gè)BIR結(jié)構(gòu)域，并不包含RING。其BIR功能區(qū)被Cys/Pro/Thr 3個(gè)氨基酸插入序列分成兩部分，且羧基末端缺少鋅指結(jié)構(gòu)，被α螺旋結(jié)構(gòu)(42個(gè)氨基酸構(gòu)成)代替，該螺旋結(jié)構(gòu)在G2/M期與組成有絲分裂紡錘體的微管特異性結(jié)合，抑制細(xì)胞凋亡，維持有絲分裂的正常進(jìn)行[2]。Survivin廣泛表達(dá)于胚胎和胎兒組織，在終末分化的成人組織中，除胸腺、生殖腺不表達(dá)外，其廣泛表達(dá)于人類大多數(shù)惡性腫瘤組織[3]。近年研究發(fā)現(xiàn)，在多種惡性腫瘤組織中Survivin呈異常高表達(dá)，提示Survivin在腫瘤發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

1.2Survivin的生物學(xué)功能

首先，Survivin是迄今抑制細(xì)胞凋亡最強(qiáng)的凋亡抑制因子。主要通過外源性途徑和內(nèi)源性途徑直接或間接抑制半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(Cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase) 的激活，阻礙caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而抑制細(xì)胞凋亡。其次，Survivin的合成與分解具有細(xì)胞周期依賴性，且與周期蛋白激酶cdk4、p34cdc2相互作用可阻斷凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞凋亡。若Survivin過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞加快向S期轉(zhuǎn)換，抑制Gl期，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖。再次，Survivin存在于有絲分裂紡錘體中并控制著細(xì)胞有絲分裂正確執(zhí)行。若Survivin在腫瘤細(xì)胞分裂過程中異常表達(dá)，將會(huì)導(dǎo)致有絲分裂出現(xiàn)多個(gè)中心體、分裂偏差和出現(xiàn)多核細(xì)胞等。此外，Survivin還參與腫瘤血管形成過程[4]。

2 Survivin與甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展

資料顯示，甲狀腺癌是我國(guó)較常見的惡性內(nèi)分泌腫瘤，其組織學(xué)類型主要包括乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)、濾泡狀癌(follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC)、未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma，ATC)和髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)，以PTC 所占比例最大[5]。近年來我國(guó)甲狀腺癌患者發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，因此需要更加深入研究甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展和治療等。

2.1Survivin在甲狀腺癌中高表達(dá)

劉剛等[6]應(yīng)用免疫組化法檢測(cè)出Survivin在68例甲狀腺癌(44.1%)、54例甲狀腺腺瘤(25.9%)、32例癌旁組織(18.8%)、23例正常甲狀腺組織(0%)中陽性表達(dá)。吳澤建等[7]應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)出Survivin在20例正常甲狀腺組織(0%)和50例甲狀腺癌標(biāo)本(70%)中陽性表達(dá)。馬靜等[8]采用免疫組織化學(xué)檢測(cè)出Survivin在56例分化型甲狀腺癌組織(75%)和10例正常甲狀腺組織(0%)中陽性表達(dá)。以上表明Survivin在甲狀腺癌中惡性程度高的組織中高表達(dá)，在惡性程度低的組織中低表達(dá)，而在正常甲狀腺組織中不表達(dá)，這提示Survivin在甲狀腺癌組織中的表達(dá)具有特異性，其特異性有望成為甲狀腺癌診斷和治療的新靶點(diǎn)。同時(shí)，表明Survivin的表達(dá)與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。

2.2Survivin與甲狀腺癌病理特征密切相關(guān)

有研究結(jié)果表明，甲狀腺癌中Survivin蛋白的表達(dá)與患者年齡、性別等無明顯相關(guān)性，而與甲狀腺癌組織學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、臨床病理分期及腫瘤的分化程度等有顯著關(guān)系[8]。在惡性程度較高的未分化癌和髓樣癌中，Survivin的表達(dá)明顯高于惡性程度較低的乳頭狀癌；在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例或Ⅲ～I(xiàn)V期病例，Survivin的表達(dá)高于相應(yīng)的無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床Ⅰ～I(xiàn)I期病例[6]。提示隨著腫瘤惡性程度的增加及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)，Survivin的表達(dá)呈升高趨勢(shì)，說明Survivin的表達(dá)可預(yù)示腫瘤的侵襲性和惡性程度，有望作為評(píng)估甲狀腺癌病理分期和預(yù)后判斷新的參考指標(biāo)[9]。

2.3Survivin與甲狀腺癌相關(guān)基因VEGF、BRAF密切聯(lián)系

已知所有腫瘤的形成和生長(zhǎng)均依賴于血管的形成。而VEGF能夠誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，促進(jìn)血管生成，是腫瘤血管形成的必需因子。有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF與Survivin在腫瘤血管形成過程具有協(xié)同作用，VEGF在甲狀腺癌中可促進(jìn)Survivin的表達(dá)，同時(shí)Survivin的表達(dá)可維持和保護(hù)VEGF的促內(nèi)皮細(xì)胞功能，提示Survivin能明顯促進(jìn)腫瘤新生血管生成[7]。有研究發(fā)現(xiàn)促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)信號(hào)通路參與細(xì)胞周期調(diào)控，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化和凋亡發(fā)揮重要作用；當(dāng)其異常激活時(shí)則可能導(dǎo)致腫瘤形成[10-12]。而T1799ABRAF 激酶(BRAF)基因是MAPK信號(hào)通路下游區(qū)域最強(qiáng)的激動(dòng)劑[13]，當(dāng)BRAF基因發(fā)生突變時(shí)，可引起Rap1/B-Raf/ERK的持續(xù)激活，ERK一方面能夠活化核因子κB(NF-κB)誘導(dǎo)抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xL的表達(dá)，并能促進(jìn)凋亡抑制蛋白Bcl-2磷酸化激活[14]；另一方面，通過降低促凋亡蛋白Bad磷酸化及促進(jìn)Bad、Bim 降解，發(fā)揮抗凋亡作用[15]。然而，在許多腫瘤中可以檢測(cè)到Survivin和NF-κB的異常啟動(dòng)和表達(dá)，共同促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。有研究顯示，在腫瘤細(xì)胞凋亡中，NF-κB可能通過轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)Survivin等凋亡基因表達(dá)，發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡作用[16-17]。

3 Survivin與甲狀腺癌的治療

臨床腫瘤治療主要的途徑包括藥物治療、反義寡核苷酸、RNA干擾、免疫治療、基因治療及化療、放療等。目前，甲狀腺癌的治療方法主要以手術(shù)治療為主，化療、放療為輔。但對(duì)于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、周圍組織浸潤(rùn)和晚期惡性甲狀腺癌患者來說，手術(shù)治療效果局限，化療、放療對(duì)這些惡性程度較高的腫瘤治療達(dá)不到滿意的療效，而腫瘤的靶向治療為患者帶來了新的希望。近年來，甲狀腺癌的分子靶點(diǎn)主要涉及酪氨酸激酶受體(tyrosine kinase receptor)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸激酶受體1(neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1，NTRK1)蛋白，G蛋白H-RAS、K-RAS 和N-RAS，信號(hào)調(diào)節(jié)激酶絲/蘇氨酸特異性激酶(serine-threonine protein kinase)、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidyl inositol-3kinase，PI3K)，核轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ1(PPARγ1)等多個(gè)位點(diǎn)[18]。目前，甲狀腺癌臨床常用分子靶向治療藥物主要有：①小分子酪氨酸激酶抑制劑：索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、AMG706(Motesanib)等；②表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制劑：吉非替尼(Gefitinib)等；③血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)抑制劑：阿西替尼(Axitinib)、沙利度胺(thalidomide)等； ④其他分子靶向治療藥物：B-RAF 抑制劑 PLX-4032(RG7204)等；環(huán)氧合酶(COX-2)抑制劑塞來昔布(celecoxib)等；血管生成抑制劑(CA4P)等。

近年來，隨著甲狀腺癌中新的分子靶點(diǎn)Survivin被發(fā)現(xiàn)，同時(shí)根據(jù)Survivin在甲狀腺癌中表達(dá)的特異性，目前針對(duì)Survivin對(duì)甲狀腺癌相關(guān)治療采用的治療方法有免疫治療或反義核酸基因治療。有研究表明，在10例正常甲狀腺組織(NT)和10例MTC細(xì)胞(TT細(xì)胞株)，經(jīng)過ASODNs(反義寡脫氧核苷酸)干擾MTC細(xì)胞(TT細(xì)胞株)，RT-PCR 和Western blot檢測(cè)到Survivin的表達(dá)下調(diào)，表明Survivin是ASODNs治療MTC中一種很有前途的靶基因[19]。同時(shí)，有研究證實(shí)，應(yīng)用RNAi 技術(shù)封閉Survivin基因，能夠有效地抑制甲狀腺癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生凋亡[20]。另外，Survivin可與一些具有協(xié)同性的凋亡抑制基因或藥物綜合治療甲狀腺癌，充分發(fā)揮多基因或藥物之間的協(xié)同抗腫瘤作用。Biran A等[21]研究丙戊酸(VPA)和RAS抑制劑乙酸金合歡硫代水楊酸(FTS,salirasib)的協(xié)同綜合療法，通過抑制RAS 和阻礙Survivin和Aurora A表達(dá)降低癌細(xì)胞(非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株、結(jié)腸癌細(xì)胞、甲狀腺癌細(xì)胞等)的增殖，有效地促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的凋亡，表明VPA和FTS的組合療法通過調(diào)節(jié)Survivin的表達(dá)可能成為上皮性腫瘤治療的一個(gè)有潛力的治療方法。提示以Survivin為靶點(diǎn)的抗癌治療及其綜合治療有可能成為甲狀腺癌治療新的突破口。

隨著生物科學(xué)的飛速發(fā)展，目前腫瘤治療出現(xiàn)了一種新的治療方法-納米治療，其徹底改變了癌癥的診斷和治療現(xiàn)狀。在未來可以針對(duì)抗細(xì)胞凋亡蛋白(例如Survivin等)設(shè)計(jì)開發(fā)出新的癌癥治療藥物。已知藥物開發(fā)的關(guān)鍵在于特定區(qū)域靶基因分子的有效傳遞，因而可利用生物相容性的納米材料與基因或藥物分子(如Survivin等)協(xié)同作用，增強(qiáng)其靶向性和有效性，納米靶向綜合治療將為癌癥治療帶來新的飛躍。

總之，針對(duì)Survivin為靶點(diǎn)的各種措施均具有抗腫瘤作用，同時(shí)靶向治療具有特異性強(qiáng)、高效、機(jī)體傷害少等優(yōu)點(diǎn)。但這些新近實(shí)驗(yàn)研究中也存在許多問題，如治療的副作用、治療效果的不確定等，還需要更多的研究探索。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，人們對(duì)于Survivin的認(rèn)識(shí)已從早期簡(jiǎn)單的細(xì)胞凋亡抑制上升到目前復(fù)雜的功能(抑制凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂及血管生成等)。目前，以Survivin為靶向的甲狀腺癌治療研究才剛剛開始，但初期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明了以Survivin為治療靶點(diǎn)的方式是有效的。隨著研究的不斷深入，Survivin不但可以作為甲狀腺癌的生物學(xué)標(biāo)志物，并將成為甲狀腺癌的基因治療、免疫治療新靶點(diǎn)。

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1673-2995(2013)04-0289-04

R736.1

A

吉林省科技廳資助項(xiàng)目(201015240)；吉林醫(yī)藥學(xué)院大學(xué)生科研基金資助(201101).

丁 艷(1989-)，女(漢族)，在讀本科.

徐 冶(1972-)，男(漢族)，副教授，博士.

2012-04-06)