姜雪 李雪

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種全身性炎癥性的自身免疫性疾病, 主要侵犯外周關(guān)節(jié)的滑膜, 并且可以累及到心、肺、血液、神經(jīng)等器官和組織, 其中以累及心血管系統(tǒng)最為嚴(yán)重。近些年來(lái), 越來(lái)越多的證據(jù)表明RA患者合并心血管疾病的發(fā)生率明顯高于普通人群［1］, 且有研究顯示非傳統(tǒng)性心血管的危險(xiǎn)因子, 如：脂聯(lián)素(adiponectin,ADP)、瘦素(leptin, LP)、同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)等在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用［2,3］。現(xiàn)就類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與非傳統(tǒng)性心血管危險(xiǎn)因子的關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 脂聯(lián)素、瘦素、同型半胱氨酸的生物學(xué)活性

1.1 脂聯(lián)素的生物學(xué)活性及其與免疫的關(guān)系 脂聯(lián)素是由apM1基因編碼的一種脂肪組織特異性血漿蛋白, 其屬于可溶性防御性膠原家族的成員, 與腫瘤壞死因子α(TNF-α)、Ⅷ型和Ⅹ型膠原等具有結(jié)構(gòu)同源性。脂聯(lián)素受體是由Yamauchi等從Ba/F3細(xì)胞中提取出來(lái)的cDNA, 并將其編碼為脂聯(lián)素受體1(adipoR1)及脂聯(lián)素受體2 (adipoR2), adipoR1和adipoR2的結(jié)構(gòu)具有高度相關(guān)性, 其中adipoR1可以在全身各組織中表達(dá) , 而 adipoR2則主要在肝臟中表達(dá)［4］。AdipoR1、AdipoR2能夠協(xié)助脂聯(lián)素蛋白來(lái)增加過(guò)氧化物酶增殖物激活受體α及腺苷單磷酸活化蛋白激酶的活性, 進(jìn)而來(lái)加速脂肪酸氧化以及葡萄糖攝取。

脂聯(lián)素的濃度受性別、飲食、肥胖、胰島素、TNF-α等多種因素的影響, 其中用TNF-α處理細(xì)胞24 h后, 脂聯(lián)素的表達(dá)及分泌呈現(xiàn)劑量依賴性下降［5］目前研究發(fā)現(xiàn)［6］, 脂聯(lián)素在炎癥反應(yīng)過(guò)程中能夠通過(guò)誘導(dǎo)白細(xì)胞產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子IL-10、下調(diào)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的前炎性細(xì)胞因子干擾素-γ以及抑制脂肪細(xì)胞中的脂多糖誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-6來(lái)起到抗炎作用。

1.2 瘦素的生物學(xué)活性及其與免疫的關(guān)系 瘦素是由肥胖基因(ob基因)編碼的一種的脂源性內(nèi)分泌多肽激素, 屬于Ⅰ型細(xì)胞因子超家族的成員, 與白細(xì)胞介素2(IL-2)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等結(jié)構(gòu)特點(diǎn)具有高度相似性。瘦素受體(OB-R)是由糖尿病基因(db基因)編碼產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)受體, 瘦素可以通過(guò)其長(zhǎng)型受體來(lái)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

正常瘦素水平對(duì)維持和調(diào)節(jié)機(jī)體的正常免疫功能起著非常重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)［7］, 在局部免疫反應(yīng)中瘦素的水平出現(xiàn)下降, 提示瘦素在炎癥反應(yīng)中有所消耗, 并且發(fā)現(xiàn)高水平的游離瘦素和其他的細(xì)胞因子存在交叉反應(yīng), 能夠促進(jìn)IL-1等細(xì)胞因子拮抗體分泌, 起到調(diào)節(jié)機(jī)體的抗炎作用。

1.3 同型半胱氨酸的生物學(xué)活性及其與免疫的關(guān)系 同型半胱氨酸Hcy來(lái)源于飲食中攝取的蛋氨酸(Met), 是蛋氨酸循環(huán)中S-腺苷同型半胱氨酸水解反應(yīng)后的產(chǎn)物。同型半胱氨酸的水平主要受遺傳、營(yíng)養(yǎng)、性別、年齡、疾病以及某些藥物的影響。

在正常人體內(nèi), 同型半胱氨酸的生成與代謝保持著平衡,當(dāng)各種影響因素導(dǎo)致血漿與蛋白結(jié)合的同型半胱氨酸占其總量的70%～80%時(shí), 則稱為高同型半胱氨酸血癥(HHcy)。高同型半胱氨酸血癥為心血管疾病的一種的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 可以增高心血管疾病的發(fā)病率及病死率［8］。

2 脂聯(lián)素、瘦素、同型半胱氨酸與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

2.1 脂聯(lián)素與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 已有研究發(fā)現(xiàn)［9］, 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎患者與健康志愿者之間的血清中脂聯(lián)素水平?jīng)]有明顯差別, 而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)液中的脂聯(lián)素含量高于骨關(guān)節(jié)炎患者, 說(shuō)明其關(guān)節(jié)液中高水平的脂聯(lián)素可能來(lái)源于處于炎癥環(huán)境中的脂肪組織及炎癥狀態(tài)下的滑膜組織。因此, 推測(cè)高水平的脂聯(lián)素水平很可能是脂肪組織與滑膜組織的炎癥應(yīng)答產(chǎn)物。

2.2 瘦素與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 有體外研究顯示［10］, 瘦素能夠通過(guò)與軟骨細(xì)胞上的瘦素受體結(jié)合從而誘導(dǎo)一氧化氮(NO)合成, 其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中發(fā)揮前炎癥細(xì)胞因子樣的作用。亦有研究發(fā)現(xiàn)［11］, 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中瘦素水平明顯高于健康對(duì)照組, 進(jìn)而推斷瘦素在炎癥性關(guān)節(jié)中可能有所消耗, 可能是機(jī)體對(duì)關(guān)節(jié)破壞的一種保護(hù)作用, 具體機(jī)制不清。

2.3 同型半胱氨酸與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 已有研究顯示在多種風(fēng)濕性疾病中均存在高同型半胱氨酸血癥, 如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等［12-14］。亦有研究顯示20%～40%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中存在高同型半胱氨酸血癥, 且應(yīng)用甲氨蝶呤(MTX)的患者的同型半胱氨酸的水平會(huì)進(jìn)一步升高。國(guó)外學(xué)者的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示甲氨蝶呤可能促進(jìn)已有動(dòng)脈粥樣硬化的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的動(dòng)脈硬化進(jìn)展, 進(jìn)一步說(shuō)明類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的死亡率的增加可能與高同型半胱氨酸血癥有關(guān)［15］。

3 脂聯(lián)素、瘦素、同型半胱氨酸與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

大量研究證實(shí)脂肪因子參與多種疾病的炎癥反應(yīng)過(guò)程,其中脂聯(lián)素作為血清中含量最高的脂肪因子即在動(dòng)脈硬化的局部病理炎癥反應(yīng)中由包裹在心包、動(dòng)脈周圍的脂肪組織釋放出來(lái)而發(fā)揮作用［16］。已有研究表明［17］, 瘦素在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用, 是心血管疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。 另外, 亦有研究指出同型半胱氨酸升高5%時(shí)即發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)性增加3倍,因此表明高同型半胱氨酸血癥的患者發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)性增高。

4 展望

綜上所述, 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生心血管疾病尤其是動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該引起人們的重視。高同型半胱氨酸血癥可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的原因之一, 另外, 瘦素、脂聯(lián)素與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者炎癥之間的關(guān)系也已經(jīng)得到證實(shí), 其也參與了心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。然而, 是何種機(jī)制架起了慢性炎癥、脂聯(lián)素、瘦素、高同型半胱氨酸血癥、心血管疾病之間的橋梁, 目前其機(jī)制尚不清楚。因此, 關(guān)注類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的脂聯(lián)素、瘦素、同型半胱氨酸的水平對(duì)有效預(yù)防心血管疾病有著十分重要的意義, 且有助于降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎人群的心血管疾病的發(fā)生率及病死率。

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