陳建良

淺述他克莫司在皮膚科的臨床應(yīng)用

陳建良

他克莫司是一種新型的皮膚外用免疫抑制劑。本文簡(jiǎn)要介紹它在皮膚科中的一些臨床用途, 而且它在臨床應(yīng)用過程中確實(shí)取得了滿意的療效。通過本文的介紹, 希望它能在皮膚病的治療中不斷應(yīng)用和推廣, 并能發(fā)現(xiàn)它有更多的臨床用途。

他克莫司；免疫抑制；皮膚科

近年來, 他克莫司軟膏作為一種新型的全球首個(gè)獲批準(zhǔn)的非皮質(zhì)類固醇類外用免疫抑制劑。它療效顯著, 不良反應(yīng)少, 局部應(yīng)用方便, 臨床應(yīng)用很廣泛。它的通用名稱為他克莫司, 英文名稱為Tacrolimus Ointment,它的分子式是C44H69NO12·H2O。他克莫司作為一種外用免疫抑制劑, 在皮膚科臨床中目前應(yīng)用較多, 特別是在治療激素依賴性皮炎、白癜風(fēng)、結(jié)締組織疾病、特應(yīng)性皮炎等疾病中起到了意想不到的效果?，F(xiàn)就他克莫司在皮膚科中的一些用途報(bào)告如下。

1 臨床應(yīng)用

1.1 面部激素依賴性皮炎 面部激素依賴性皮炎由于長(zhǎng)期外用激素, 一方面激素發(fā)揮抗炎作用的同時(shí)進(jìn)一步加重因其疾病導(dǎo)致的皮膚屏障破壞, 另一方面激素本身也可以誘導(dǎo)某些因子的表達(dá), 特別是停藥后1~2周內(nèi)更為明顯, 導(dǎo)致面部皮膚炎癥的反復(fù)并逐步加重, 從而產(chǎn)生對(duì)外用激素的依賴。在用他克莫司外用的同時(shí), 作者給予口服非索非那定片和復(fù)方甘草酸苷片,共治療了68例面部激素依賴性皮炎患者。通過作者的臨床觀察發(fā)現(xiàn), 外用他克莫司軟膏后2周大多數(shù)患者獲得明顯而肯定的療效, 持續(xù)一個(gè)月其療效穩(wěn)定, 所有接受治療的患者對(duì)激素均失去依賴。他克莫司在治療該病中顯示出了一點(diǎn)的優(yōu)越性,它與中等強(qiáng)度的糖皮質(zhì)激素療效相當(dāng), 局部不良反應(yīng)少而小。它不會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)期外用糖皮質(zhì)激素后所致的皮膚萎縮和色素改變等不良反應(yīng), 反而能扭轉(zhuǎn)已引起的皮膚萎縮［1］。

1.2 特應(yīng)性皮炎 特應(yīng)性皮炎以皮膚炎癥和劇烈瘙癢為特征, 嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。對(duì)于中重度特應(yīng)性皮炎治療常用糖皮質(zhì)激素, 然而短期應(yīng)用或治療不足易使疾病復(fù)發(fā), 長(zhǎng)期應(yīng)用或治療過度易引發(fā)激素依賴或激素性皮炎。謝志強(qiáng)等［2］用0.1%他克莫司軟膏治療60例特應(yīng)性皮炎患者。結(jié)果顯示外用他克莫司可以迅速緩解瘙癢癥狀和炎癥體征。他克莫司軟膏對(duì)特應(yīng)性皮炎具有顯著的抗瘙癢作用, 并能抑制皮膚神經(jīng)源炎癥, 提示他克莫司抗瘙癢和抗炎癥機(jī)制與調(diào)節(jié)皮膚感覺神經(jīng)功能有關(guān)。

1.3 剝脫性唇炎 楊華等［3］報(bào)道用他克莫司軟膏治療剝脫性唇炎性唇炎, 獲得了滿意的療效。治療方法：早晨外涂丁酸軟氫化可的松膏, 晚上他克莫司軟膏外涂患處, 1周后停用丁酸氫化可的松軟膏, 繼續(xù)使用他克莫司軟膏外涂患處,每晚1次, 用藥2個(gè)月。結(jié)果從臨床觀察中有效率90.0%, 明顯降低了該病的復(fù)發(fā)率, 臨床觀察部分患者長(zhǎng)期使用(2個(gè)月)并未出現(xiàn)藥物依賴、色素沉著及局部黏膜變薄等副作用。

1.4 銀屑病 中、重度斑塊狀銀屑病病情較重, 皮損受累面積較大, 僅單一方法治療效果差, 目前多主張聯(lián)合治療。王忠永等［4］采用他克莫司軟膏聯(lián)合窄譜中波紫外線治療中、重度斑塊狀銀屑病, 取得了較好的效果。他們的治療方案是：外用0.1%他克莫司軟膏, 同時(shí)給予NB-UVB光療儀全身照射, 開始4周1次/隔日, 后4周1次/3 d, 起始劑量0.5 J/cm2, 每次遞增劑量0.1 J/cm2,每次最高劑量不超過2.5 J/cm2。每4周一療程,共兩個(gè)療程。46例患者第一療程有效率為80.43%, 第二療程末, 有效率91.3%。與其它治療方案相比療效顯著。目前認(rèn)為銀屑病是一種多基因遺傳背景下T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性疾病。他克莫司軟膏是一種新型外用免疫調(diào)節(jié)劑, T淋巴細(xì)胞是其主要的靶細(xì)胞, 它可通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性, 阻斷T淋巴細(xì)胞的活化和增值以及抑制IL-2、干擾素-、IL-4、IL-5等細(xì)胞因子的產(chǎn)生及釋放, 從而發(fā)揮抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用［5］。同時(shí)他克莫司軟膏能降低腫瘤壞死因子(TNF)的表達(dá),因此可治療銀屑病與其它免疫相關(guān)的疾?。?］。

1.5 白癜風(fēng) 李斌［7］用他克莫司聯(lián)合自擬白斑方治療白癜風(fēng)49例6個(gè)月, 結(jié)果痊愈6例, 顯效22例, 好轉(zhuǎn)3例, 無效18例, 有效率66.67%。他克莫司對(duì)面頸部皮損較好, 對(duì)軀干、尤其是四肢末端皮損療效差。常建民［8］用他克莫司軟膏治療面部白癜風(fēng), 2次/d, 連用三個(gè)月, 白斑消失, 隨訪1年無復(fù)發(fā)。目前認(rèn)為外用他克莫司能產(chǎn)生色素恢復(fù)可能與以下機(jī)制有關(guān)：他克莫司能抑制局部的異常免疫反應(yīng), 使殘存的黑素細(xì)胞得以繼續(xù)生長(zhǎng)繁殖, 或毛囊中黑素細(xì)胞向表皮內(nèi)遷移并分裂、增殖, 產(chǎn)生黑素［9］。

1.6 紅斑狼瘡 何迅［10］等對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡輕度活動(dòng)者口服強(qiáng)的松0.5 mg/(kg·d),中度口服強(qiáng)的松1 mg/(kg·d), 重度靜滴甲基強(qiáng)的松龍；同時(shí)外用0.1%他克莫司軟膏, 治療4周, 結(jié)果顯示1周癥狀和體征有所改善, 有效率6.45%, 2周后癥狀明顯改善, 有效率58.06%, 4周后有效率83.87%。白英華［11］用他克莫司軟膏治療1例盤狀紅斑狼瘡, 用藥2次/d, 3周后皮損消退, 留下萎縮性瘢痕, 隨訪未復(fù)發(fā)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡較突出的是T細(xì)胞功能亢進(jìn), T細(xì)胞相關(guān)的自身抗體與抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物, 間接地引起包括皮膚在內(nèi)的組織損傷［12］。細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)異常也參與其中, 如IL-1,IL-2,IL-4,IL-6,IL-10,和IFN-,而紅斑狼瘡的皮損內(nèi)存在Th細(xì)胞因子,如IL-5, IFN-等, 在發(fā)病中起著重要作用。他克莫司可通過抑制神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制T細(xì)胞增生、活化［13］, 并抑制IL-3, IL-4, IFN-等細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄, 產(chǎn)生免疫抑制作用。

1.7 皮膚淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)癥 孟靜等［14］用他克莫司軟膏治療7例皮膚淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)癥, 2次/d, 間隔>8 h, 每周復(fù)診1次, 4周為一個(gè)療程。結(jié)果顯示, 治愈2例, 顯效3例, 好轉(zhuǎn)2例,無效0例。他克莫司治療皮膚淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)癥機(jī)制推測(cè)與下述因素有關(guān)：皮膚淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)癥表皮內(nèi)朗格漢斯細(xì)胞明顯增多［15］, 而他克莫司可降低朗格漢斯細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的刺激活性；皮膚淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)癥真皮大量T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn), 他克莫司可阻斷T細(xì)胞的活化, 抑制一系列細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

1.8 其它疾病 另外, 他克莫司還對(duì)扁平苔蘚、壞疽性膿皮病、硬化性萎縮苔蘚、皮肌炎具有較好的療效。

2 作用機(jī)理

他克莫司是從土壤真菌中提取的大環(huán)內(nèi)酯類鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑, 能夠抑制T細(xì)胞活性。該藥可穿過細(xì)胞膜與胞內(nèi)特異性受體結(jié)合, 選擇性作用于鈣離子依賴的信號(hào)傳導(dǎo)途徑, 使鈣調(diào)磷酸酶失活, 從而抑制依賴活化T細(xì)胞核因子的細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄, 包括一些早期T細(xì)胞激活所需的細(xì)胞因子如IL-2、IL-3、IL-4、IL-5及其他細(xì)胞因子如粒細(xì)胞-巨C嗜細(xì)胞集落因子(GM-CSF)、IFN、TNF等的轉(zhuǎn)錄與合成。同時(shí)他克莫司還能下調(diào)表皮抗原遞呈細(xì)胞(APC)中朗格漢斯細(xì)胞表面IgE受體的過度表達(dá), 從而抑制T細(xì)胞的激活和多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生。另外, 他克莫司還可以抑制皮膚肥大細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)。

3 不良反應(yīng)

他克莫司在皮膚科應(yīng)用中常見的早期不良反應(yīng)有：局部輕度發(fā)紅、紅斑；局部輕度瘙癢；局部皮膚燒灼感；惡心、胃部不適等。一般在使用幾天適應(yīng)后, 上述癥狀和體征很快就會(huì)消失。

4 結(jié)論

在皮膚科的治療用藥中, 用得多的往往是各種激素類外用藥, 有些疾病需要用很長(zhǎng)時(shí)間, 這樣用久了會(huì)產(chǎn)生許多副作用。有了他克莫司, 上述副反應(yīng)一般就不會(huì)發(fā)生。因此, 他克莫司的應(yīng)用, 一是不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的局部副反應(yīng),二是因此提高了患者的自信心和生活質(zhì)量。同時(shí), 他克莫司作為一種新的外用制劑藥, 在皮膚科臨床中, 用途廣泛,且療效確切, 建議大家推廣使用, 并能發(fā)現(xiàn)其它的用途。

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Clinical application of Tacrolimus in dermatology deparment

CHEN Jian-liang.Yan du District Center for Disease control and Prevention in Yancheng City, Yancheng 224005, China

Tacrolimus is a new drug which can be used as a dermatologic topical immunosuppression.This article mainly focuses on its practical clinical use and the pleasing effects during its clinical use.With the guidance of the article, it is likely to promote the use of Tacrolimus and discover more of its clinical usages.

Tacrolimus；Immunosuppression；Dermato logy de partment

224005 江蘇省鹽城市鹽都區(qū)疾病預(yù)防控制中心