范國(guó)宇 劉偉

胰腺癌的發(fā)病率占惡性腫瘤的1% ～2%，全球每年有21.6萬(wàn)新發(fā)病例，是年死亡率最高的一種癌癥，確診晚期胰腺癌的患者平均生存期僅3～6個(gè)月［1］。胰腺癌起病隱襲，確診時(shí)僅少數(shù)患者有手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，術(shù)后復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率極高。由于診斷困難，病變進(jìn)展迅速及缺乏有效的根治手段，診斷后僅1%～4%的患者能夠存活5年。手術(shù)切除是本病最有效的手段，但僅有15%～20%的患者明確診斷后有機(jī)會(huì)接受手術(shù)治療，其他均為局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，后者5年生存率小于1%。目前分子靶向治療的興起為胰腺癌的治療提出了新的路徑。吉非替尼被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌的單藥治療。厄羅替尼(Tarceva)在臨床Ⅰ/Ⅱ期的臨床研究證明對(duì)胰腺癌有效［2］。國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，吉非替尼也可用于胰腺癌的治療。李俊生等［3］人通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明吉非替尼明顯抑制胰腺癌細(xì)胞的克隆能力，不僅抑制EGFR誘導(dǎo)的克隆形成，對(duì)細(xì)胞的基礎(chǔ)克隆形成能力也有抑制作用，同時(shí)證實(shí)，吉非替尼抑制了胰腺癌細(xì)胞的侵襲能力，在較高濃度時(shí)幾乎完全被抑制，胰腺腫瘤中有I型人表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的過(guò)度表達(dá)［4，5］，并且與疾病進(jìn)展和預(yù)后不佳相關(guān)。本文采用吉非替尼(Iressa)治療晚期胰腺癌取得了較好的結(jié)果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集2011年2月至2012年1月，本院收治的16例晚期胰腺癌患者，其中女7例，男9例;年齡55～70歲，平均年齡61歲。所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷，影像學(xué)至少有一個(gè)可以測(cè)量的病灶作為目標(biāo)病灶。其中7例患者分別接受過(guò)奧沙利鉑、氟尿嘧啶、健擇單藥或聯(lián)合治療，療效不佳。在前次治療停止4周后，開(kāi)始本次治療。所有患者卡氏評(píng)分≥70分，在接受治療時(shí)血常規(guī)、肝、腎功能、心肌酶、血糖和心電圖均正常。簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 吉非替尼(Iressa)口服500 mg/d，4周后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。在應(yīng)用過(guò)程中，除非出現(xiàn)不可耐受的副反應(yīng)或病情進(jìn)展，否則吉非替尼不停藥。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 客觀療效按WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。臨床受益率的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%，需每日記錄;疼痛強(qiáng)度減輕≥50%，需每日評(píng)定，采用疼痛記憶評(píng)定卡(MPAC)評(píng)定，記分范圍為0～100，每周總結(jié);體力狀況改善≥20，需每周評(píng)定，采用卡氏評(píng)分法評(píng)定;患者體重增加≥7%，而非體液潴留者，需每日稱量。具有以上一項(xiàng)指標(biāo)改善，持續(xù)4周以上，且無(wú)其他指標(biāo)惡化者，評(píng)價(jià)為臨床受益病例。副反應(yīng)按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 病例治療情況 16例患者中，有2例患者只完成了2周的治療，因經(jīng)濟(jì)情況退出治療;14例均完成了4周的治療。吉非替尼劑量未做調(diào)整。

2.2 治療療效評(píng)價(jià) 從2011年2月至2012年1月，成功應(yīng)用吉非替尼治療的14例患者中，4周后評(píng)價(jià):CR 1例，PR 4例，SD 4例，D 5例，有效率為 35.71%(5/14)，定率為28.57%(4/14)。其中有效及穩(wěn)定的9例患者目前仍在服用吉非替尼治療。達(dá)到CR的患者口服吉非替尼已經(jīng)12周。

2.3 臨床受益評(píng)估 14例患者中，臨床受益率9/14(64.29%)，主要表現(xiàn)為患者疼痛評(píng)分改善≥50%以上，鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%，體力狀況改善≥20%。

2.4 不良反應(yīng) 全部患者均進(jìn)行安全性評(píng)估。不良反應(yīng)主要為1級(jí)和2級(jí)的皮疹、腹瀉、口腔炎、白細(xì)胞數(shù)減少、血紅蛋白下降，及惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高等，未出現(xiàn)3～4級(jí)的毒副反應(yīng)及治療相關(guān)死亡病例。其中皮疹發(fā)生10例(71.43%)，有效的9例患者有8例發(fā)生皮疹。

3 討論

自從靶向治療藥物問(wèn)世后，胰腺癌靶向治療就一直是研究的熱點(diǎn)，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明胰腺癌組織細(xì)胞中有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的表達(dá)［6，7］。其表達(dá)與胰腺癌預(yù)后密切相關(guān)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子高表達(dá)胰腺癌患者的生存期較短［8］。吉非替尼是一種小分子苯胺喹啉類化合物，是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，表皮生長(zhǎng)因子受體 EGFR酪氨酸家族起到把細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)的作用，增加了腫瘤細(xì)胞的增殖，阻止凋亡，增強(qiáng)了其活性、黏附性和侵襲性，EGFR轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)在腫瘤進(jìn)展中如腫瘤血管生成、遠(yuǎn)處播散和抑制凋亡等過(guò)程都起了關(guān)鍵性作用。EGFR酪氨酸激酶EGFR-TK受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，針對(duì)EGFR的靶向治療可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及血管生成。吉非替尼口服給藥方便，生物利用度約60%，半衰期為41 h，主要在肝臟代謝，患者耐受性良好。臨床研究針對(duì)EGFR和它的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的靶向治療能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成和DNA損傷修復(fù)。

由于我們剛剛開(kāi)始本項(xiàng)研究，積累的病例數(shù)和隨訪時(shí)間都不足，無(wú)法統(tǒng)計(jì)一年生存期，但研究結(jié)果顯示有效率及穩(wěn)定率和臨床受益率仍令人鼓舞，特別是在達(dá)到CR的患者和1例PR、及1例SD的患者，過(guò)去曾接受過(guò)健擇，草酸鉑，5-FU等藥物單藥或聯(lián)合化療，出現(xiàn)耐藥，但在應(yīng)用吉非替尼治療后仍有效。綜上所述，吉非替尼在晚期胰腺癌治療中有明確的臨床價(jià)值，是一個(gè)有效的方案，毒性反應(yīng)可以耐受。但受益者僅有部分，說(shuō)明在胰腺癌發(fā)展過(guò)程中不僅有EGFR的突變，還涉及其他基因的改變。不僅如此，EGFR本身序列的改變也會(huì)影響吉非替尼的治療反應(yīng)，對(duì)于胰腺癌的治療仍然任重而道遠(yuǎn)。

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［2］ De Jager J，Stebbing J.Erlotinib or capecitabine with gemcitabine in pancreatic cancer．Future Oncol，2006，2(2):161-163．

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