方怡寬

【摘要】硒是動(dòng)物必需的微量元素，在自然界分布廣泛，用途較多，在動(dòng)物生命活動(dòng)中起著重要作用。硒的化合物是以在生物學(xué)的研究為主，在藥學(xué)上也有著重要的研究。

【關(guān)鍵詞】硒，有機(jī)硒藥物，生物學(xué)，臨床

1.研究背景

1817年瑞典化學(xué)家Berzelius發(fā)現(xiàn)了元素硒，硒在自然界中含量排行第十七位，硒不僅是人體及一些動(dòng)物必需的微量元素， 而且對(duì)人體及動(dòng)物有許多的有益功能。自1957年Se的營(yíng)養(yǎng)作用被證實(shí)后，人們對(duì)Se在人畜體內(nèi)的生物學(xué)作用進(jìn)行了廣泛深入的研究。利用硒獨(dú)特的化學(xué)和生物化學(xué)性質(zhì)來開發(fā)新型藥物是當(dāng)今化學(xué)、生物及相關(guān)交叉學(xué)科的研究熱點(diǎn)。迄今，研究者合成了大量具有生物活性的有機(jī)硒化合物，如含硒芳香雜環(huán)化合物、二硒醚、有機(jī)硒烷化劑、氨基硒脲及硒氰等幾類。其中，具有抗氧化活性的藥物依布硒啉（Ebselen）已進(jìn)入三期臨床研究[1]。有關(guān)硒的生理功能及其生物學(xué)作用機(jī)制的研究不斷有新的進(jìn)展，我國(guó)研究人員從20世紀(jì)60年代起就開始了硒缺乏與克山病關(guān)系的研究， 并取得了舉世矚目的成果。近幾年來，隨著硒及其化合物分子水平的研究，對(duì)硒蛋白特別是硒酶和其它硒化合物生理功能有新的認(rèn)識(shí)，這些研究結(jié)果揭示了硒與人類的健康密切相關(guān)。

2.研究方向

硒具有調(diào)節(jié)谷胱甘肽過氧化物酶活性，介入某些致癌物的代謝，促進(jìn)DNA的損傷修復(fù)等作用[2]，因此表現(xiàn)出廣泛的生理活性，具有臨床應(yīng)用前景。硒具有三個(gè)方面的特性：①是人和哺乳動(dòng)物必需的微量元素；②存在于13種以上酶中；③作為第21種氨基酸的硒代半胱氨酸，可以UGA作為密碼子共翻譯入蛋白質(zhì)中。大量的研究資料表明硒具有廣泛的生物學(xué)作用，在超營(yíng)養(yǎng)水平時(shí)，其具有阻止多種腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用（化學(xué)預(yù)防/抗癌作用），這種作用已被大量的流行病學(xué)調(diào)查、實(shí)驗(yàn)研究和臨床干預(yù)試驗(yàn)所證實(shí)。但事物總有兩面性，如大量和長(zhǎng)時(shí)間攝入硒化合物則會(huì)引起中毒反應(yīng)。大量的流行病學(xué)、臨床前和臨床干預(yù)研究的結(jié)果都確證了硒化合物在腫瘤的防治上所扮演的重要角色[3]。因此利用硒獨(dú)特的化學(xué)和生物化學(xué)性質(zhì)來開發(fā)新型藥物是當(dāng)今化學(xué)、生物及相關(guān)交叉學(xué)科的研究熱點(diǎn)。

3硒及其化合物的研究和應(yīng)用

3.1有機(jī)硒藥物在藥物學(xué)的研究和應(yīng)用

3.1.1有機(jī)硒藥物抗氧化作用

谷胱甘肽過氧化酶（GSH-Px）是一種含硒蛋白，它能使有害的過氧化物（ROOH）及雙氧水還原成無害的羥基化合物和水，保護(hù)細(xì)胞膜等的結(jié)構(gòu)和功能不受過氧化物的干擾和損傷。由于分子氧在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化為水的同時(shí)還不可避免地產(chǎn)生過氧化物，進(jìn)一步觸發(fā)自由基連鎖反應(yīng)，GSH-Px能阻止類脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的發(fā)生，故具有抗氧化作用。

谷胱甘肽過氧化物酶、磷脂氫過氧化物酶、硫氧還蛋白還原酶和過氧化氫酶等含硒酶家族的成員，均具有抗氧化作用。上述酶可控制引起蛋白質(zhì)、細(xì)胞和細(xì)胞器膜及DNA損傷的過氧化氫和氧自由基的水平，從而起到抑制腫瘤發(fā)生的作用。

1984年Muller等發(fā)現(xiàn)Ebselen能明顯地延長(zhǎng)VC/ADP-Fe2+誘導(dǎo)的大鼠微粒體脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的生成時(shí)間。

Hayashi等也發(fā)現(xiàn)Ebselen明顯抑制（NAD-PH/ADP-Fe3+）或VcADP-Fe2+誘導(dǎo)的大鼠微粒體脂質(zhì)過氧化作用，其IC50分別為3.2和？滋1.6M。

1986年Fischer等發(fā)現(xiàn)雙（鄰胺甲?；交┒锞哂酗@著的抗氧化活性，并優(yōu)于Ebselen。

1996年消穎歆等發(fā)現(xiàn)另外一些Ebselen類似物對(duì)（Fe2+cys）誘導(dǎo)的大鼠微粒體脂質(zhì)過氧化的抑制作用與Ebselen相當(dāng)。

3.1.2有機(jī)硒藥物抗炎作用

Satayhi等發(fā)現(xiàn)Ebselen能夠抑制S-脂氧酶，對(duì)VCF致大鼠足水腫ED50為56mg·Kg- 1。

Parham等合成了一系列Ebselen類似物并進(jìn)行了抗炎活性篩選，結(jié)果表明，在Ebselen的2位苯環(huán)上入鹵素，抗炎活性顯著下降，7位上除引入硝基外抗炎活性均下降，7-硝基取代物的抗炎活性與Ebselen相當(dāng)。2位苯環(huán)替換為烷基后毒性上升，2位苯環(huán)替換為3-吡啶基時(shí)，其抗炎活性高于 Ebselen，抑制VCF致大鼠足水腫和佐劑關(guān)節(jié)炎的ED50分別為19.8mg·Kg-1和46mg·Kg-1，其毒性（LD5 0>4640mg·Kg-1，小鼠）與Ebselen相當(dāng)。

3.1.3有機(jī)硒藥物抗癌防癌作用

硒化合物可通過細(xì)胞毒作用和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[7]的方式直接影響腫瘤細(xì)胞[6]。硒化合物在高濃度時(shí)對(duì)癌細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒作用，會(huì)損傷細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、導(dǎo)致膜的崩解，從而殺傷或殺死癌細(xì)胞。硒的某些化合物有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性死亡（即凋亡）的作用。例如，能形成甲基硒離子的硒化合物，在一定濃度下可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。硒的化學(xué)預(yù)防作用需在飲食中補(bǔ)充超營(yíng)養(yǎng)水平的硒，且需不斷的補(bǔ)充以維持具有反應(yīng)活性硒離子的代謝水平，從而不斷的使更多的敏感癌細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激和發(fā)生凋亡，硒之所以可能發(fā)揮化學(xué)預(yù)防作用，是因?yàn)榘┘?xì)胞和正常細(xì)胞對(duì)硒誘導(dǎo)凋亡的敏感性不同。

許多致癌物是通過誘發(fā)細(xì)胞的DNA突變而致癌的，它可能：①通過直接與致癌物結(jié)合而阻止其連接到DNA上；②硒通過形成活化的硒代謝產(chǎn)物與致癌物結(jié)合使其轉(zhuǎn)化為無致癌性的物質(zhì)；③通過增加致癌物誘發(fā)DNA鏈斷裂的修復(fù)功能，從而減輕致癌物對(duì)DNA的損傷作用。

另外補(bǔ)充充足的硒可提高肝Phase 1 and Phase 2 xenobiotic酶（致癌物代謝和解毒作用有關(guān)），一些研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充硒可提高肝酶、混合功能的氧化酶（hydroxylating enzyme）或細(xì)胞色素P450等修飾致癌物的酶的作用，從而加速致癌物的排出和阻止致癌物連接到DNA上[7]?？偠灾赡芡ㄟ^影響致癌物的代謝，阻止其對(duì)細(xì)胞遺傳物質(zhì)的損傷，發(fā)揮其抗癌作用。

3.2硒及其化合物在生物學(xué)的研究和應(yīng)用

3.2.1硒化合物對(duì)生物活性的影響作用

不同的研究均指出，元素Se、無機(jī)Se鹽以及來自動(dòng)植物中的有機(jī)Se有相同或相近的生物學(xué)作用，但不同來源的Se，其吸收與作用程度并不完全一致。亞硒酸鈉的吸收為100%，以五種5種動(dòng)植物為例的吸收率分別為大麥104%、燕麥99%、小麥123%、肉類69%及魚粉107%，以亞硒酸鈉提高全血GSH-Px活力為100% ，則上述5種Se（按順序）分別為85%、41%、81%、25%及54%。顯然，就提高GSH-Px活力而言，無機(jī)硒最好，糧食硒次之，動(dòng)物性食品及飼料硒再次之。

3.2.2硒對(duì)生物細(xì)胞結(jié)構(gòu)

趙君庸[10]指出，Se可普遍地刺激心、肝、肌、肺、胰及腎線粒體Ca的攝入，此外，Se還顯著地刺激心肌線粒體的吸收能力。李生廣[11]比較了補(bǔ)Se前后T-2毒素對(duì)軟骨細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)與功能的影響，發(fā)現(xiàn)不加Se時(shí)，0.01mg/kgT-2毒素可引起離體雞胚軟骨細(xì)胞外基質(zhì)膠元微原纖維和膜質(zhì)P面膜內(nèi)蛋白顆粒明顯減少，線粒體膜，細(xì)胞色素C氧化酶活力及H+-ATP酶活力下降，補(bǔ)1mg/kgSe后，膠元微原纖維和質(zhì)膜內(nèi)蛋白粒子不再減少，細(xì)胞色素C氧化酶及H+-ATP活力下降幅度明顯減少，表明Se可顯著拮抗T-2毒素引起的軟骨細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)和功能的改變。

3.2.3動(dòng)物的補(bǔ)硒方式

已推廣的補(bǔ)Se方式，人有口服亞硒酸鈉片、食鹽加Se、高Se酵母等；動(dòng)物則因飼養(yǎng)方式不同有別。舍飼動(dòng)物主要是日糧中加亞硒酸鈉，放牧動(dòng)物主要是舔食含Se鹽，或定期注射Se鹽，上述方法在使用中均存在著這樣或那樣的問題，為此，人們?cè)谘a(bǔ)Se方式上不斷進(jìn)行著改進(jìn)。

3.3硒及其化合物在臨床上的研究和應(yīng)用

臨床調(diào)查及實(shí)驗(yàn)表明，血Se與GSH-Px活力有雙重關(guān)系。在低Se與適Se地區(qū)，血Se濃度與GSH-Px活力成正相關(guān)，如甘肅一些地區(qū)，綿羊、山羊及豬的血Se與GSH-Px相關(guān)系數(shù)分別為0.92、0.75及0.73[10]，南京地區(qū)奶牛二者的相關(guān)系數(shù)為0.90。然而進(jìn)入體內(nèi)的Se超過機(jī)體需要時(shí)，該酶的活力反而下降。據(jù)胡衛(wèi)紅對(duì)比，適Se地區(qū)豬的GSH活力為153.6，而高Se地區(qū)為97.5，高Se區(qū)血Se與GSH-Px呈高度負(fù)相關(guān)（r=0.71，P<0.01）。彭雙清連續(xù)補(bǔ)Se結(jié)果更證實(shí)這一調(diào)查事實(shí)[12]。當(dāng)綿羊補(bǔ)亞硒酸鈉40h時(shí)，血Se與GSH-Px活力相關(guān)系數(shù)為0.96，繼續(xù)補(bǔ)Se到4個(gè)月時(shí)，相關(guān)系數(shù)為-0.98。至于高Se如何使GSH-Px下降，有資料認(rèn)為與下列兩點(diǎn)有關(guān)。其一是高Se可使組織中Fe減少，由此紅細(xì)胞生成減少；其二是高Se與許多以NAD為輔酶的脫氫酶巰基發(fā)生作用，使脫氫酶失活，生物氧化鏈?zhǔn)艿狡茐?，?xì)胞內(nèi)呼吸功能減弱。

4硒及其化合物的展望

綜上所述，國(guó)內(nèi)外大量研究表明，硒在體內(nèi)的存在形式及功能多種多樣，因此硒的生物學(xué)作用機(jī)制非常復(fù)雜。含硒生物大分子特別是硒蛋白及硒酶的研究，非酶硒化合物對(duì)激酶的氧化還原修飾及對(duì)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)功能的研究，硒及其化合物的免疫調(diào)節(jié)作用研究，活性硒化合物及其抗癌抗感染的機(jī)理研究仍將是醫(yī)學(xué)、微量元素科學(xué)、生物無機(jī)化學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)等許多領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前對(duì)硒的研究主要集中于它對(duì)腫瘤的化學(xué)預(yù)防和抑制作用的機(jī)制方面；大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，硒的抑癌作用與硒的化學(xué)形式、補(bǔ)硒的劑量和硒的體內(nèi)代謝有關(guān)，故進(jìn)一步尋找低毒、有效的補(bǔ)硒形式是促進(jìn)硒在防癌領(lǐng)域應(yīng)用的關(guān)鍵。另外，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大人群的補(bǔ)硒干預(yù)試驗(yàn)，為硒進(jìn)入臨床應(yīng)用積累更多有用的資料。隨著對(duì)有機(jī)硒化合物在藥用方面研究的深入發(fā)展，有機(jī)硒化合物作為藥物治療各種疾病前景廣闊。

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