賈文霞

北京大學(xué)醫(yī)院，北京 100871

作為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的新興分支學(xué)科，納米醫(yī)學(xué)主要研究納米尺度的生命現(xiàn)象，從納米尺度來(lái)進(jìn)行原來(lái)不可能達(dá)到的醫(yī)療和防治。這是因?yàn)楫?dāng)材料的結(jié)構(gòu)基元尺寸小到納米量級(jí)的時(shí)候，其性能會(huì)有意想不到的變化；同時(shí)納米量級(jí)與生命物質(zhì)的結(jié)構(gòu)單元尺度相匹配，能更加有效的與生物體進(jìn)行物質(zhì)和能量交換，從而提高治療效果。納米醫(yī)學(xué)可分為兩大類(lèi)：一是傳統(tǒng)分子醫(yī)學(xué)的延伸，即在分子水平上進(jìn)行醫(yī)學(xué)研究，基因藥物和基因療法等就是代表性實(shí)例；二是把化學(xué)和材料領(lǐng)域的納米研究新成果引入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如發(fā)展新型納米材料并用于疾病診斷和醫(yī)療等。很多納米材料都展現(xiàn)出誘人的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。這些新方法極大地促進(jìn)了納米醫(yī)學(xué)概念的形成，吸引了眾多基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)驗(yàn)興趣。經(jīng)過(guò)近二十年的大發(fā)展，納米材料用于診斷的方法學(xué)已日趨完善，國(guó)際上研究重點(diǎn)正逐漸轉(zhuǎn)移到使用納米材料進(jìn)行疾病治療。國(guó)際上納米醫(yī)學(xué)發(fā)展標(biāo)志性事件包括于2004 和2005年分別新出版的專(zhuān)業(yè)期刊Nanomedicine、Nanomedicine：NBM Nanotechnology，Biology and Medicine 和Int J Nanomedicine等。前些年曾有國(guó)內(nèi)學(xué)者分別歸納過(guò)該領(lǐng)域進(jìn)展，如納米技術(shù)在癌癥早期診斷和治療中的部分研究進(jìn)展[1]，葉成紅等[2]歸納了納米技術(shù)在止血材料、骨科移植材料、血管支架材料等領(lǐng)域的研究進(jìn)展。鑒于該領(lǐng)域發(fā)展很快，本文將納米醫(yī)學(xué)診斷與治療技術(shù)研究最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 納米診斷材料

癌癥早期精準(zhǔn)檢測(cè)診斷對(duì)其治療具有重要的意義，目前，許多癌癥患者因種種原因未能在早期檢出，因而延誤了病情。以腸癌為例，我國(guó)早期臨床診斷率低于20%，超過(guò)80%患者確診時(shí)已發(fā)展至中晚期。如能發(fā)展更為方便靈敏的早期檢測(cè)方法，早治療，術(shù)后5年生存率可達(dá)90%以上。腫瘤發(fā)生是多種基因參與的結(jié)果，腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移表達(dá)能夠用一套分子標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)與表征[3]。腫瘤標(biāo)志物的傳統(tǒng)檢測(cè)方法存在敏感性與特異性方面的問(wèn)題。對(duì)于早期診斷來(lái)說(shuō)，診斷靈敏度是其中至關(guān)重要的因素。利用納米粒子的獨(dú)特的光、電、熱、磁和力學(xué)性能，可以顯著增強(qiáng)檢測(cè)的靈敏度與特異性，納米技術(shù)推動(dòng)了疾病診斷技術(shù)的快速發(fā)展。

目前，基于納米粒子的腫瘤疾病診斷技術(shù)主要包括早期腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)技術(shù)、活體動(dòng)態(tài)多模式影像診斷技術(shù)等。例如，將能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面受體的特異性配體與納米粒子結(jié)合，待納米粒子與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合后，利用物理方法如測(cè)試傳感器中的磁訊號(hào)、光訊號(hào)等，通過(guò)成像系統(tǒng)顯影，能夠?qū)w內(nèi)是否存在惡性腫瘤進(jìn)行早期診斷。除了診斷功能外，利用納米診斷材料與腫瘤細(xì)胞結(jié)合的特性，進(jìn)行腫瘤細(xì)胞示蹤與捕獲殺滅，實(shí)現(xiàn)診斷-治療一體化是腫瘤納米診斷治療技術(shù)的重要目標(biāo)，也是本領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[4-5]。

量子點(diǎn)又稱(chēng)半導(dǎo)體納米微晶體，直徑1～100 nm，是半徑小于或接近于激子玻爾半徑的一類(lèi)半導(dǎo)體納米粒子。量子點(diǎn)具有一般納米微粒的基本性質(zhì)如表面效應(yīng)、體積效應(yīng)和量子尺寸效應(yīng)，在激發(fā)光的誘導(dǎo)下會(huì)產(chǎn)生熒光，具有寬的激發(fā)光譜、窄的發(fā)射光譜、可精確調(diào)諧的發(fā)射波長(zhǎng)、可忽略的光漂白等優(yōu)越的熒光特性，是一類(lèi)應(yīng)用于光學(xué)分子影像的納米材料，可以同時(shí)使用多種顏色的探針而不會(huì)發(fā)生波譜重疊現(xiàn)象。量子點(diǎn)被用作熒光探針用于細(xì)胞的標(biāo)記和光學(xué)探針，特別適合于活體細(xì)胞成像和多組分同時(shí)檢測(cè)。為某些腫瘤的早期診斷提供一種新型分子診斷手段。同時(shí)，量子點(diǎn)又可以作為一種新型的光敏化試劑用于某些腫瘤光動(dòng)力學(xué)治療?；衔锇雽?dǎo)體量子點(diǎn)尚存在毒性問(wèn)題，最近發(fā)展的碳量子點(diǎn)具有生物相容性優(yōu)異的特點(diǎn)，有望真正獲得臨床應(yīng)用。

金納米粒子因?yàn)槠洫?dú)特的表面等離子共振效應(yīng)被用作光學(xué)造影劑和傳感器[6]，其具有良好的生物相容性和穩(wěn)定性，尤其是具有較高的電子密度和X 射線吸收系數(shù)，在100 KeV 下，金的吸收系數(shù)是碘造影劑的2～3倍，可用于腫瘤的診斷等。利用金納米顆粒結(jié)合雜交DNA 片段，能夠很容易地穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞核與核內(nèi)染色體結(jié)合，并具有較高的特異作用。碳量子點(diǎn)是2004年發(fā)現(xiàn)的一種新型碳材料[7]，與傳統(tǒng)量子點(diǎn)和有機(jī)染料相比，不僅擁有發(fā)光范圍可調(diào)，雙光子吸收截面大，光穩(wěn)定性好，無(wú)光閃爍，而且碳材料毒性小，生物相容性好的優(yōu)點(diǎn)，易于規(guī)模制備和功能化，價(jià)廉，是一種臨床應(yīng)用前景很好的新型成像檢測(cè)納米材料。

2 藥物及基因納米傳遞體系

近年來(lái)藥物控制釋放技術(shù)的發(fā)展使給藥具有定時(shí)、定向、定位、速效、高效、長(zhǎng)效等特點(diǎn)。為了實(shí)現(xiàn)這些靶向給藥、智能釋藥的要求，藥物控制釋放系統(tǒng)逐漸向小尺寸發(fā)展，這意味著生物醫(yī)用材料與納米技術(shù)的結(jié)合是這一領(lǐng)域必然的發(fā)展方向。目前大部分抗癌藥物是疏水性的，很容易被人體內(nèi)的一系列排斥反應(yīng)排出體外，如癌細(xì)胞的多藥耐藥和酶降解作用等。這大大限制了癌癥等疾病治療的有效性。而兩親性高分子形成的納米粒子可以作為藥物載體，把藥物包埋在疏水核內(nèi)，表面由納米粒子的親水層保護(hù)，這樣藥物便可被輸送到腫瘤部位等，從而起到有效治療癌癥的作用。目前臨床上使用的大多數(shù)抗癌藥物，由于缺乏靶向性和特異性殺死癌細(xì)胞的能力，導(dǎo)致在治療癌癥的同時(shí)對(duì)機(jī)體正常組織產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，已成為癌癥治療面臨的棘手問(wèn)題和最大障礙之一。

通過(guò)將藥物納米化，可以顯著增加藥物的溶解度，提高藥物的生物利用度，保護(hù)藥物或減少藥物被降解或清除，延長(zhǎng)藥物發(fā)揮作用的時(shí)間，增加藥物對(duì)腫瘤組織的靶向性等。納米顆粒被動(dòng)靶向腫瘤組織的能力基于腫瘤組織中發(fā)育不完善的多孔性脈管系統(tǒng)，后者為循環(huán)納米顆粒藉超通透和蓄積效應(yīng)進(jìn)入其中奠定了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。目前只有 Abraxane（paclitaxel-albumin bound）、Myocet（doxorubicin liposomes）、Doxil（doxorubicin liposomo-PEG）等幾種納米藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用于患者癌癥治療[8]。納米藥物的形狀對(duì)納米給藥系統(tǒng)在血液中循環(huán)時(shí)間與穩(wěn)定性存在顯著影響[9-10]。對(duì)比蠕蟲(chóng)狀和球型膠束的血漿清除研究發(fā)現(xiàn)其形態(tài)對(duì)藥物的輸送過(guò)程及療效均有影響，肝脾對(duì)蠕蟲(chóng)狀膠束的攝取能力非常低，因而其血液循環(huán)時(shí)間非常長(zhǎng)，但蠕蟲(chóng)狀膠束穿過(guò)腫瘤毛細(xì)血管的能力較差。一般納米藥物載體主要有兩部分：起載體作用形成囊泡的惰性組分和生物活性靶向基團(tuán)。載藥量低是通常遇到的問(wèn)題，如脂質(zhì)體載藥量只有10%，為了實(shí)現(xiàn)增加載藥量，可將藥物分子直接作為載藥組分，這樣不僅可增加載藥量、減少了惰性組分所占比例，而且降低了給藥時(shí)的暴釋?zhuān)缋孟矘?shù)堿（camptothecin，CPT）疏水性，將其接上親水聚乙二醇（PEG）短鏈，形成雙親類(lèi)磷酯大分子，該體系形成囊泡后，CPT 載藥量可高達(dá)58%且無(wú)暴釋?zhuān)淇涨恢羞€可載入親水性抗癌藥阿霉素（Doxorubicin，DOX），這樣可高載藥量實(shí)現(xiàn)兩種抗癌藥同時(shí)負(fù)載，實(shí)現(xiàn)聯(lián)合化療，盡可能最大化殺滅癌細(xì)胞，減少?gòu)?fù)發(fā)和產(chǎn)生耐藥性機(jī)會(huì)，協(xié)同殺死癌細(xì)胞[11]。與此類(lèi)似，還可將姜黃素（curcumin）接上PEG 鏈，大大增加載藥量[12]。

3 靶向納米控釋給藥

克服耐藥性的方法主要有兩種：其一是多種藥物聯(lián)合化療，其二是使用多藥耐藥抑制劑逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，配合抗癌藥殺死癌細(xì)胞，這兩種方法都需要控制藥物在腫瘤細(xì)胞上定點(diǎn)、定量的精確作用，因此采用納米給藥并靶向傳輸是理想選擇，如何使藥物能夠高效地到達(dá)體內(nèi)的靶部位一直是藥物控制釋放的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。通過(guò)藥物傳遞系統(tǒng)可以將藥物運(yùn)送到與疾病相關(guān)的特定的器官、組織或細(xì)胞。例如靶向到腫瘤、大腦、肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，可以提高靶部位的藥理作用強(qiáng)度并降低全身的不良反應(yīng)，提高藥品安全性、有效性，是治療癌癥等疑難疾病的重要方法。

藥物的靶向釋放分為被動(dòng)靶向和主動(dòng)靶向。一定尺寸范圍的微米級(jí)、納米級(jí)藥物傳遞系統(tǒng)通常具有被動(dòng)靶向性，被動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)對(duì)靶細(xì)胞并無(wú)識(shí)別能力，但可經(jīng)尺寸效應(yīng)到達(dá)靶部位進(jìn)行釋藥。由于疏水性粒子在進(jìn)入體循環(huán)時(shí)易被快速清除，如網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞吞噬，從而影響藥物到達(dá)靶區(qū)，通過(guò)表面親水性PEG 修飾等方法可以延長(zhǎng)其在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。制備體內(nèi)穩(wěn)定性好的藥物傳遞系統(tǒng)是實(shí)現(xiàn)靶向給藥的關(guān)鍵點(diǎn)之一。主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)則具有識(shí)別靶組織或靶細(xì)胞的能力。通過(guò)引入靶向基團(tuán)可使納米藥物傳遞系統(tǒng)具有主動(dòng)靶向能力，可以將藥物運(yùn)送到特定的器官、組織或細(xì)胞，是治療癌癥等疑難疾病的重要方法。常見(jiàn)的靶向基團(tuán)包括多肽、蛋白質(zhì)類(lèi)，如抗體及抗體片段、轉(zhuǎn)鐵蛋白等，維生素類(lèi)如葉酸、生物素等，碳水化合物類(lèi)如半乳糖等[13]。

葉酸是細(xì)胞所必需的維生素，參與多種代謝途徑的一碳轉(zhuǎn)移反應(yīng)。葉酸的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)兩種跨膜蛋白，即低親和力的還原性葉酸載體和高親和力的葉酸受體來(lái)完成。葉酸具有與葉酸受體的高親和力、低免疫原性、易于修飾、體積小、高度化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性、高的腫瘤滲透性、以及低成本等優(yōu)點(diǎn)，因此葉酸介導(dǎo)腫瘤靶向的研究得到迅速發(fā)展[14]。與單靶向體系相比，在納米粒子的表面同時(shí)引入不同的兩種靶向基團(tuán)可明顯提高靶向效果[15]。

具有細(xì)胞靶向作用的多肽稱(chēng)為靶向肽。研究最多的是對(duì)腫瘤具有識(shí)別能力的多肽[16]。例如酪氨酸-異亮氨酸-甘氨酸-絲氨酸-精氨酸五肽YIGSR 似的活性有效部分，可與癌細(xì)胞表面大量的層粘連蛋白受體識(shí)別，具有腫瘤細(xì)胞靶向性，另一方面，它通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)與腫瘤細(xì)胞的相應(yīng)黏附因子結(jié)合，封閉了腫瘤細(xì)胞與體內(nèi)正常細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜上層粘連蛋白結(jié)合的可能，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移[17]。

特羅凱（鹽酸厄洛替尼片）是2007年羅氏醫(yī)學(xué)部在中國(guó)上市的新型高效的靶向治療藥物，用于晚期非小細(xì)胞肺癌在既往化療失敗后的三線治療。這一藥物適用于所有非小細(xì)胞肺癌患者，是目前世界上唯一被證明能夠顯著延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌患者生命的靶向抗癌藥物，分別于2004年11月和2005年9月在美國(guó)和歐洲通過(guò)審批，用于化療失敗后的非小細(xì)胞肺癌的二或三線治療，在全球超過(guò)75個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)上市。Zhou等[18]對(duì)比特羅凱單藥與化療用于表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR 突變肺癌患者一線治療的研究最優(yōu)化方案，最終證實(shí)了接受靶向治療的有效率高達(dá)83%，患者中位無(wú)進(jìn)展生存達(dá)13.7個(gè)月；而普通化療有效率僅為36%，患者中位無(wú)進(jìn)展生存為4.6個(gè)月。

利用生物體內(nèi)蛋白納米微結(jié)構(gòu)作為藥物載體形成納米醫(yī)藥是很有意義的方向，有望得到理想的藥物傳輸系統(tǒng)。穹隆體存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，最大的穹隆體是核糖核蛋白復(fù)合物，其大小在100 nm 以下。內(nèi)部中空的穹隆體一般為桶形結(jié)構(gòu)，可以封裝各種蛋白。由于自身是天然蛋白質(zhì)，所以不會(huì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答。穹隆體可以定位細(xì)胞表面受體，并可通過(guò)微孔緩慢釋放藥物。利用穹隆體遞送藥物的難點(diǎn)在于如何將藥物封裝在穹窿體內(nèi)。采用了納米小碟技術(shù)[19]，利用可與穹隆體結(jié)合的脂蛋白形成納米小碟的雙層脂膜，然后用不溶性的全反式維甲酸封裝穹隆體，進(jìn)而解決了這一難題。這樣就把載有藥物的納米小碟裝入了穹隆體，從而屏蔽外部介質(zhì)。由于穹隆體可以容納很多納米小碟，大大提高了局部藥物濃度。

4 環(huán)境響應(yīng)性給藥納米體系

可以利用癌癥細(xì)胞和正常細(xì)胞組織微小的環(huán)境差異，例如癌癥細(xì)胞內(nèi)外pH 在5.0～6.8 或溫度稍微高于體溫，改變聚合物分子鏈之間或者聚合物分子鏈與溶劑之間的相互作用，從而使其本身發(fā)生結(jié)構(gòu)、形狀或者性能上的改變，來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物對(duì)癌癥細(xì)胞的釋放而達(dá)到僅殺死癌癥細(xì)胞的目的。近年來(lái)，作為一種非常有效的抗癌藥物，硼替佐米（Bortezomib，萬(wàn)珂）已經(jīng)被批準(zhǔn)應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的臨床治療，且在治療初治或難治多發(fā)性骨髓瘤以及非霍奇金淋巴瘤（NHL）等其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤，因其擁有顯著的療效而受到越來(lái)越廣泛地關(guān)注[20]。由于硼替佐米分子上硼酸基團(tuán)的存在，其可以與含有1，2 或者1，3-二羥基的分子或者聚合物在中性或者堿性條件下實(shí)現(xiàn)絡(luò)合，并在酸性條件下可實(shí)現(xiàn)解絡(luò)合。這樣的pH 依賴(lài)性的相互作用，已經(jīng)利用并報(bào)道了含有苯鄰二酚基團(tuán)的PEG對(duì)硼替佐米在pH=7.4 或者堿性下的有效負(fù)載和在pH=5時(shí)的可控釋放[21]。含有雙硫鍵的給藥系統(tǒng)因二硫鍵對(duì)還原物質(zhì)敏感，在藥物釋放領(lǐng)域具有重要意義，例如，當(dāng)包載藥物的含二硫鍵給藥體系進(jìn)入細(xì)胞時(shí)，二硫鍵會(huì)被細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽酶還原而迅速降解[22]，釋放出藥物。含二硒長(zhǎng)鏈藥物載體具有比含二硫基團(tuán)的體系具有更為靈敏的氧化還原響應(yīng)性，在很溫和的氧化（0.01%雙氧水）或還原條件下（0.01%谷胱甘肽）就可實(shí)現(xiàn)疏水二硒鏈段斷裂，使納米微膠囊解離并釋放包載的藥物，同時(shí)，很低劑量的伽馬射線（5 Gy）就能使二硒鍵斷裂，為獲得的化療與低損害放療聯(lián)合治療腫瘤提供了一種新途徑[23]。

5 結(jié)語(yǔ)

納米技術(shù)在預(yù)防與控制癌癥等疾病方面將大有作為，在納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，待解決的問(wèn)題主要包括以下幾點(diǎn)：一是如何拓展在藥物治療方面的用途，目前直接用于治療的納米微粒只有有限幾種，且集中在對(duì)癌細(xì)胞的殺滅研究，大多數(shù)納米材料的優(yōu)良性能還沒(méi)有得到有效利用；二是開(kāi)發(fā)方便耐用的醫(yī)用材料和藥物，用特定的納米復(fù)合結(jié)構(gòu)和材料實(shí)現(xiàn)藥物的廣譜、速效治療；三是把納米技術(shù)和基因療法相結(jié)合，降低因基因載體選擇不當(dāng)造成的排異反應(yīng)。目前具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題是如何提高體內(nèi)靈敏度，以及消除潛在毒性。此外，納米材料與人體相互作用的長(zhǎng)期后果還不清楚，納米醫(yī)學(xué)材料生物安全性越來(lái)越被人們重視，在設(shè)計(jì)材料的同時(shí)，其生物安全性成為研究工作首要考慮的因素[3，24]。隨著今后納米醫(yī)藥領(lǐng)域深入系統(tǒng)的研究，有望為許多疾病治療和診療進(jìn)步提供新技術(shù)。

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