趙琳琳，張曉娟，王守俊

垂體柄阻斷綜合征(pituitary stalk interruption syndrome,PSIS)是一種臨床罕見的先天性多垂體激素缺乏性疾病，指下丘腦分泌的激素不能通過垂體柄運(yùn)送至垂體后葉，以及分泌的促垂體激素釋放激素部分或完全無法通過垂體門脈系統(tǒng)作用于垂體前葉所導(dǎo)致的一系列臨床綜合征[1]。PSIS發(fā)病率很低，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，國內(nèi)活產(chǎn)新生兒發(fā)病率為1/10 000～1/4 000[2]，國外為0.5/100 000[3]。男性發(fā)病率高于女性[1,4-5]，多無家族史[5]?，F(xiàn)報(bào)道1例PSIS患者，并主要就其遺傳學(xué)機(jī)制進(jìn)行討論，以加強(qiáng)臨床醫(yī)師對PSIS發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識。

1 病例簡介

患者，女，24歲，因“身材矮小11年”入院。11年前(13歲時)家屬發(fā)現(xiàn)患兒身材較同齡兒矮小，身高133 cm，且生長速度較慢，平均每年增高4 cm，進(jìn)行中藥及保健藥治療，效差。10年前至我院查生長激素缺乏(具體不詳)，開始間斷應(yīng)用生長激素7年，此期間身高共增加25 cm(身高為158 cm)，遂停用生長激素，身高未在增長。目前月經(jīng)初潮仍未至，偶有乏力、怕冷，至我院就診，查體：身高158 cm，體質(zhì)量51 kg，雙側(cè)乳房發(fā)育TannerⅢ期，乳暈色淡，外陰發(fā)育TannerⅠ期，心肺查體未見異常，未發(fā)現(xiàn)存在先天性畸形體征。至我院行鞍區(qū)MRI平掃示：鞍窩無擴(kuò)大，鞍窩見垂體前葉變薄，垂體后葉略向上移位，垂體柄未見顯示，視交叉無上抬移位，中線結(jié)構(gòu)居中，雙側(cè)腦室對稱；印象：PSIS(垂體前葉發(fā)育不良，垂體柄未見顯示，垂體后葉略向上移位)。子宮及雙附件彩超：子宮大小約26 mm×31 mm×25 mm，被膜光滑，肌層回聲均勻，內(nèi)膜厚約4 mm，宮頸長約30 mm；附件：雙側(cè)附件未見異常回聲；印象：子宮體積小(結(jié)合臨床)。24 h尿游離皮質(zhì)醇：52 nmol/d(參考值：73～372 nmol/d)，性激素6項(xiàng)：卵泡刺激素：1.40 U/L，黃體生成素：0.89 U/L，泌乳素：6.85×103ng/L，雌二醇：27.9 ng/L，睪酮<200 ng/L，孕酮<2.0 ng/L(均低于同年齡女性月經(jīng)周期參考值)。促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)-皮質(zhì)醇(COR)節(jié)律：ACTH(am 8:00)：38.1 ng/L(參考值：0～46 ng/L)，ACTH(pm 4:00)：21.7 ng/L(參考值：0～23 ng/L)，COR(am 8:00)：62 μg/L(50～125 μg/L)，COR(pm 4:00)：31.1 μg/L(參考值：25～125 μg/L)。甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)：3.01 pmol/L(參考值：3.50～6.50 pmol/L)，游離甲狀腺素(FT4)：11.40 pmol/L(參考值：11.50～23.20 pmol/L)，促甲狀腺激素(TSH)：6.09 mU/L(參考值：0.35～5.50 mU/L)。禁水試驗(yàn)：未見明顯異常。既往史、家族史無特殊，個人史足月順產(chǎn)，足先露，出生阿普加評分不詳。初步診斷為PSIS。給予左甲狀腺素鈉片(優(yōu)甲樂)25 μg，1次/d，1周后加至50 μg，1次/d。并用戊酸雌二醇每日1 mg至第17日開始每日加用黃體酮100 mg，服用至第21日后停藥7日，進(jìn)行人工月經(jīng)周期，應(yīng)用上述藥物后月經(jīng)周期正常，3個月后復(fù)診，月經(jīng)周期正常，外陰無明顯變化，呈幼稚型，無腋毛、陰毛，甲狀腺功能測定示正常范圍，雙附件彩超示子宮及卵巢體積較前無明顯變化。

2 討論

PSIS主要表現(xiàn)為垂體前葉功能減退癥狀，以生長激素缺乏所致的身材矮小為主要表現(xiàn)，其次由于三大軸系受損導(dǎo)致不同程度的性器官發(fā)育不良及第二性征缺失、乏力、怕冷等癥狀，而垂體后葉激素缺乏所致尿崩癥表現(xiàn)少見。目前行內(nèi)分泌學(xué)相關(guān)檢驗(yàn)及影像學(xué)檢查可明確診斷，其中鞍區(qū)核磁共振特征性的影像學(xué)表現(xiàn)是確診PSIS必不可少的，即(1)垂體柄橫斷、明顯變細(xì)或顯示不清；(2)垂體后葉異位(ectopic posterior pituitary,EPP)及空泡蝶鞍，EPP是PSIS的特征性標(biāo)志；(3)垂體體積小[6]。治療主要為相應(yīng)的激素替代治療并隨訪檢測各項(xiàng)指標(biāo)，及時調(diào)整替代激素用量。

該病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前主要有兩大觀點(diǎn)：圍生期異常分泌、創(chuàng)傷、窒息史和遺傳學(xué)改變。很多文獻(xiàn)報(bào)道均提及PSIS可能與圍生期創(chuàng)傷、窒息史有關(guān)[1-7]，胎位異常如臀先露、足先露等可導(dǎo)致產(chǎn)程延長，胎兒頭顱受產(chǎn)道擠壓時間延長，顱內(nèi)垂體柄可能被牽拉，使垂體柄過度移位而被鞍隔或者鞍背斷裂，出生后窒息所致的低氧血癥或低灌注也可能引起垂體柄及垂體前葉受損，導(dǎo)致體內(nèi)多種激素缺乏。

此外亦有一些國外文獻(xiàn)報(bào)道PSIS的發(fā)病機(jī)制可能與遺傳學(xué)有關(guān)，Pinto等[8]報(bào)道PSIS患者常合并其他畸形，主要患眼睛畸形，也有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(小顱畸形、阿西綜合征、小腦或胼胝體萎縮、中樞性呼吸衰竭)、心臟(室間隔缺損合并足外翻)，或其他器官(畸形足、單門齒)；部分患者可合并范可尼綜合征、囊泡性纖維癥、新生兒良性咽部腫瘤等疾病。這些臨床特征提示PSIS是一種產(chǎn)前遺傳疾病。他們研究的PSIS組中有一半臀先露、剖宮產(chǎn)或有新生兒低氧血癥病史。這些特征在下丘腦-垂體功能減退的患者中的發(fā)生率很高[9]，Triulzi等[10]報(bào)道在多垂體功能減退的患者中臀位分娩及合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形也高頻發(fā)生。這提示分娩方式和(或)新生兒低氧血癥有可能不是PSIS的病因，而是下丘腦-垂體病變直接或間接的結(jié)果。有研究報(bào)道轉(zhuǎn)錄因子PROP1、PIT1、LHX3、LHX4的突變可導(dǎo)致先天性腺垂體功能減退癥[11-12]，也有文獻(xiàn)認(rèn)為垂體的發(fā)育和功能依賴于多種轉(zhuǎn)錄因子基因時空調(diào)控后的表達(dá)，如HESX1,LHX3,LHX4,SOX3,OTX2和 POU1F1[13-15]，但是致病基因仍然沒有明確，目前認(rèn)為HESX1、LHX4、OTX2、SOX3、PROKR2基因突變與PSIS有關(guān)[5,7,11]。El Chehadeh-Djebbar等[16]發(fā)現(xiàn)1例PSIS患者17q21.31存在長度為493 kb的微缺失，但其中哪個基因缺陷為主要的致病因素尚不明確。也有學(xué)者提出，PSIS可能是多因素作用的結(jié)果，如多基因突變、環(huán)境因素等[5]。

總之，PSIS的發(fā)病機(jī)制主要包括兩大觀點(diǎn)：圍生期異常分娩、創(chuàng)傷、窒息史和遺傳學(xué)改變，而具體的致病基因目前尚不明確，需更大樣本量更深入的研究證實(shí)。

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