謝 京， 張靜波

(第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院腎內(nèi)科，全軍腎臟病中心，重慶市腎臟病研究所，重慶 400037)

·綜述·

正五聚蛋白 3在炎癥及自身免疫中的作用*

謝 京， 張靜波△

(第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院腎內(nèi)科，全軍腎臟病中心，重慶市腎臟病研究所，重慶 400037)

正五聚蛋白 3(pentraxin 3，PTX3)屬正五聚蛋白家族成員，又稱腫瘤壞死因子刺激基因14 (tumor necrosis factor-stimulated gene 14，TSG14)，是一種典型的急性期蛋白[1]。PTX3作為唯一的可溶性模式識別受體，可以結(jié)合多種可溶性受體配體，參與免疫防御、炎癥、細胞凋亡、血管重塑、女性生殖及動脈粥樣硬化等多種生物效應(yīng)[2]。新近研究顯示，與C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)相比，PTX3更能迅速反應(yīng)組織局部的炎癥及損傷，有望成為臨床更為敏感的血清學(xué)標(biāo)志而備受重視?，F(xiàn)就近年來國內(nèi)外關(guān)于PTX3在多種炎癥及多種疾病中的作用及進展做一綜述。

1 PTX3的分子結(jié)構(gòu)

正五聚蛋白包括長鏈家族及短鏈家族成員。PTX3是最早發(fā)現(xiàn)的長鏈正五聚蛋白，含高度保守的381個氨基酸長鏈，包括17個信號位肽，其中N末端區(qū)域203個氨基酸與短鏈家族成員CRP同源，與血清淀粉樣蛋白P成分(serum amyloid P-component，SAP)同源的是C末端178個氨基酸肽鏈區(qū)域。成熟態(tài)的分子量預(yù)測為40 165 D，其肽鏈在N末端部分比SAP和CRP的要長，故稱之為長鏈PTX3。PTX3的肽鏈末端殘基不像CRP和SAP那樣可以形成鈣離子黏附帶，所以其與C1q的結(jié)合是非鈣離子依賴的。成纖維細胞生長因子2(fibroblast growth factor 2,FGF2)、間-α-胰蛋白酶抑制劑(inter-α-trypsin inhibitor,IαI)和煙曲霉分生孢子都可與N終端區(qū)域結(jié)合；C1q和P選擇素與正五聚蛋白樣C終端區(qū)域結(jié)合；2個區(qū)域都能與補體因子H黏附。PTX3分子結(jié)構(gòu)中的糖基化能影響其與多種配體的結(jié)合，可通過改變糖基化來調(diào)節(jié)其生物活性。 PTX3分子中的8個亞基蛋白折疊到相互連接的一個很小的拉長結(jié)構(gòu)區(qū)域。這種低聚態(tài)的氨基酸分子呈不對稱結(jié)構(gòu)，決定了PTX3功能與傳統(tǒng)五聚蛋白不一樣的多樣性特征。分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和模式化性質(zhì)導(dǎo)致了PTX3可識別的配體具有廣泛性和分子靶向性，以及多樣的生物學(xué)特性。

2 PTX3的產(chǎn)生來源和調(diào)節(jié)

與短鏈五聚蛋白CRP和SAP只能在炎癥刺激下由肝臟產(chǎn)生不同，PTX3可由眾多炎癥細胞及組織固有細胞產(chǎn)生。這些細胞包括：樹突狀細胞(dendritic cell，DC)、巨噬細胞、纖維母細胞、激活的內(nèi)皮細胞、腎臟系膜細胞、平滑肌細胞等，還以預(yù)存的方式儲存于中性粒細胞的特殊顆粒里[3]，在炎癥因子的刺激下釋放于胞外。導(dǎo)致PTX3產(chǎn)生及釋放的因素很多，包括脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、白細胞介素1β(interleukin 1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)等前炎癥因子以及病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)等[4]。白細胞介素10(interleukin 10, IL-10)刺激PTX3產(chǎn)生的作用很微弱，在結(jié)核桿菌感染的微環(huán)境中甚至不起作用。盡管IL-4在硬皮病成纖維細胞中能抑制PTX3的持續(xù)表達，但2型輔助性T細胞(helper T-cells，Th2)細胞因子如IL-4、IL-13等不影響PTX3的產(chǎn)生[5]。其它如IL-6、單核細胞趨化蛋白1、巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)和干擾素γ(interferon γ,IFN-γ)不能誘導(dǎo)PTX3的表達[6]。

在炎癥狀態(tài)下，上述前炎癥介質(zhì)及PAMP迅速導(dǎo)致炎癥細胞及局部固有細胞迅速產(chǎn)生和釋放PTX3，這個過程在肝臟釋放CRP和SAP之前產(chǎn)生。故PTX3在外周血升高的時間非?？?6～8 h)，而CRP在外周循環(huán)中的升高往往在24 h后，提示PTX3作為急性期反應(yīng)蛋白血清學(xué)標(biāo)志比CRP更具優(yōu)勢，并更能反映局部組織的炎癥狀態(tài)。

3 PTX3的功能

3.1免疫系統(tǒng) PTX3扮演了抗體前體的角色，可直接中和入侵的病原微生物。同時在天然免疫中起到激活補體和促進吞噬細胞對外來病原體的識別，還可調(diào)節(jié)獲得性免疫應(yīng)答。PTX3最常見的配體為C1q，不通過鈣依賴性途徑來促進二者的結(jié)合。隨后激活補體活化的經(jīng)典途徑，介導(dǎo)免疫反應(yīng)的發(fā)生[7]。PTX3結(jié)構(gòu)中的糖基化程度在調(diào)節(jié)PTX3蛋白分子與不同配體的結(jié)合中起到了重要作用，有利于PTX3生物學(xué)活性的激活。與CRP相似的是，PTX3主要與旁路路徑的調(diào)節(jié)因子H結(jié)合，加強因子H與iC3b在凋亡細胞中的沉積，因此可以避免過度的補體激活。PTX3還能增加無花果酶2依賴的補體沉積在煙曲霉的表面。另外還參與了凝集素途徑：甘露聚糖結(jié)合凝集素(mannan-binding lectin,MBL)，可能由膠原樣區(qū)域黏附PTX3和SAP。MBL/PTX3復(fù)合物的形成聚集C1q，并增加C4和C3在白色念珠菌及對其吞噬中的沉積。PTX3還可以與Fcγ受體(Fcγ receptor,FcγR)作用，CD32在對抗煙曲霉中的PTX3活性的調(diào)節(jié)有重要作用[8]。3條補體激活的途徑顯示：PTX3作為一個重要的中介分子，在調(diào)節(jié)補體功能，并在補體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中起到了雙重作用。

3.2炎癥環(huán)境 無菌性炎癥中，PTX3可以調(diào)節(jié)炎癥，比如調(diào)節(jié)急性心肌梗死和動脈粥樣硬化。新近發(fā)現(xiàn)：PTX3與慢性肺部感染的治療活性相關(guān)，能加強微生物的清除，降低前炎癥因子產(chǎn)生，抑制中性粒細胞的聚集，減輕組織損傷[9]。PTX3在LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷(acute lung injury, ALI)炎癥模型中，通過與內(nèi)皮細胞上的P選擇素結(jié)合，限制了中性粒細胞表面的P選擇素糖蛋白配體1與其的結(jié)合，從而限制了中性粒細胞的聚集。PTX3以這種方式參與調(diào)節(jié)炎癥，減輕了炎癥狀態(tài)下組織的損傷。缺乏PTX3可能加強模型中性粒細胞的聚集、細胞死亡和炎癥的反應(yīng)，由此提出PTX3在ALI中可能起保護性效應(yīng)[10]。

3.3血管重塑 PTX3還能參與機體組織的重構(gòu)，包括胞外基質(zhì)沉積、血管再生和再狹窄。PTX3具有高度識別FGF2的結(jié)合位點。FGF2能促進細胞增殖，加強趨化性和促進內(nèi)皮細胞蛋白酶產(chǎn)生，在傷口愈合、炎癥、腫瘤生長和動脈粥樣硬化過程中起重要作用。PTX3與FGF2結(jié)合后，抑制了FGF2依賴的內(nèi)皮細胞體外增殖、平滑肌細胞激活和增殖的血管再生。這特殊位點的結(jié)合效應(yīng)解釋了新的血管形成和血管再狹窄的機制[11]，也有望成為新藥研發(fā)的靶點[12]。

3.4女性生殖PTX3基因敲除的小鼠在生殖方面存在嚴重缺陷。PTX3由卵丘細胞產(chǎn)生，與卵丘細胞基質(zhì)復(fù)合物一同聚集在子宮內(nèi)。雌性受孕早期，PTX3在滋養(yǎng)層細胞近蛻膜處分泌增加，提示PTX3可能成為卵母細胞質(zhì)量和診斷懷孕的生物學(xué)標(biāo)志物。PTX3調(diào)節(jié)補體的能力，使其在受精卵子宮著床和妊娠功能紊亂方面也可能起到調(diào)控作用。有文獻假設(shè)，透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)與來自IαI的重鏈(heavy chains，HCs)端共價結(jié)合，形成HC-HA復(fù)合物。這種復(fù)合物可與PTX3結(jié)合，使得PTX3與HCs聯(lián)系，因而能與堆積的基質(zhì)產(chǎn)生結(jié)構(gòu)上整合。PTX3除參與卵丘細胞胞外基質(zhì)組成外，在富含HA的其它炎性組織(如同樣有TSG6與IαI存在的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中)同樣能存在。這種假說，通過觀察腫瘤特異性糖蛋白6(tumor-specific glycoprotein 6，TSG-6)和PTX3在炎癥浸潤物和炎癥組織的內(nèi)皮細胞中的表達得到了證實[13]。

3.5自身免疫 PTX3在凋亡細胞的清除中發(fā)揮特殊作用，調(diào)節(jié)DC對自身抗原的交叉提呈[14]。PTX3黏附在凋亡細胞上，抑制DC對晚期凋亡細胞的識別[15]。Jaillon等[16]研究發(fā)現(xiàn)： PTX3在晚期凋亡中性粒細胞的表面?zhèn)鬟f，并由巨噬細胞來捕獲，其存在并可能以“自噬”識別分子模式來調(diào)節(jié)凋亡細胞的清除。但是否膜型PTX3參與了免疫吞噬細胞產(chǎn)生炎癥信號，并阻止自身免疫啟動的具體機制，仍有待進一步研究。

PTX3與被病原體感染后凋亡的中性粒細胞黏附，不成熟的DC吞噬凋亡細胞，并進行抗原加工及提呈[17]。這種細胞凋亡依賴性抗原提呈途徑有助于免疫耐受的產(chǎn)生。在血管炎中，PTX3似乎是抑制多于促進晚期凋亡細胞的清除，因此導(dǎo)致了局部自身抗原的堆積，進而導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)。

4 PTX3在調(diào)節(jié)自身免疫性疾病中的作用

4.1PTX3與動脈粥樣硬化 近年來大量研究表明動脈粥樣硬化是由免疫介導(dǎo)的炎癥過程。急性炎癥能加速動脈粥樣硬化[18-19]。傳統(tǒng)觀點認為CRP可以預(yù)測動脈粥樣硬化等心血管疾病的風(fēng)險，也參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展進程。降低血漿CRP的濃度，能特異性地阻斷CRP結(jié)合并抑制其促炎效應(yīng)[20]。在自身免疫性疾病中，血清急性期蛋白水平與動脈粥樣硬化的發(fā)展相關(guān)[21]。動脈粥樣硬化的主要自身抗原是低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)，在氧化后通過清道夫受體被巨噬細胞識別并吞噬。PTX3有助于清除脂質(zhì)載體巨噬細胞和血管平滑肌泡沫樣細胞。因此能通過成熟的DC來調(diào)節(jié)其清除。PTX3還能預(yù)測動脈粥樣硬化的并發(fā)癥如急性心肌梗死的早期發(fā)作[22]。Norata等[23]發(fā)現(xiàn)，PTX3在小鼠模型中起到抗動脈粥樣硬化的心肌保護性效應(yīng)，提示在心血管系統(tǒng)中PTX3起到了調(diào)節(jié)免疫性炎癥平衡的保護作用。

Garlanda 等[24]發(fā)現(xiàn)，PTX3在心血管疾病的風(fēng)險性評估中成為一項很好的生物學(xué)指標(biāo)。Ryu等[25]發(fā)現(xiàn)：PTX3水平的高表達與缺血性腦梗死后遺癥患者的死亡率相關(guān)，提示可能用來作為缺血性腦梗死后遺癥患者的一項預(yù)后指標(biāo)。 PTX3不僅可以作為心腦血管并發(fā)癥發(fā)生的診斷和預(yù)后參考指標(biāo)，還在其中起到了限制動脈粥樣硬化發(fā)生的作用。

4.2PTX3與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE) 在SLE中,多種來自凋亡和壞死細胞 的自身抗體，攻擊核抗原。其主要免疫機制是凋亡細胞的清除障礙和自身反應(yīng)性B、T淋巴細胞及高滴度的自身抗體存在，導(dǎo)致了隱蔽抗原的積聚暴露。具體的病理生理機制尚待研究。已有研究發(fā)現(xiàn)，DC介導(dǎo)的持續(xù)的 TNF-α產(chǎn)生和凋亡細胞清除障礙，打破了對自身抗原的免疫耐受，而導(dǎo)致了SLE的進展[26]。在SLE患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了高滴度的抗PTX3抗體，與短鏈 pentraxin 的抗CRP和抗SAP抗體一樣，其滴度水平已被證實與疾病活動度相關(guān)[27]。PTX3在其中加強凋亡細胞清除和誘導(dǎo)經(jīng)典的補體激活路徑，從而維持免疫耐受，而減輕SLE的病情。Bassi等[28]發(fā)現(xiàn)：抗PTX3抗體在SLE患者存在于血清中，可能對繼發(fā)腎臟損害有保護性。PTX3是否可以用于診斷和治療SLE，仍待進一步的研究。

4.3PTX3與小血管炎 PTX3的水平也發(fā)現(xiàn)和疾病的活動性以及治療后的反應(yīng)相關(guān)，在活動期的患者血清中發(fā)現(xiàn)了高表達的PTX3，提示了PTX3水平與其活動性相關(guān)，并能監(jiān)測血管炎進展，為活動期的一個急性反應(yīng)蛋白。PTX3通過巨噬細胞調(diào)節(jié)晚期凋亡中性粒細胞的清除，從而在血管炎的發(fā)展中起重要作用。上調(diào)PTX3的表達可能有助于未被清除的凋亡中性粒細胞在炎性組織中的聚集。Baldini等[29]研究發(fā)現(xiàn)：在巨細胞性動脈炎中的炎癥血管中的PTX3表達上調(diào)，并和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)一起可以作為早期視神經(jīng)缺血的一個診斷指標(biāo)。

4.4PTX3與先兆子癇 先兆子癇與胎盤組織細胞高水平的凋亡相關(guān)。PTX3在先兆子癇的母親血清中高表達[30]。一些學(xué)者提出：這種高表達是母親孕期釋放出的胎盤碎片導(dǎo)致的免疫性炎癥反應(yīng)。因此，PTX3血清水平的升高可能標(biāo)志著內(nèi)皮功能的改變或血管損傷。早產(chǎn)與母親血清PTX3的高水平表達相關(guān)，PTX3成為在胎盤血管病變中的生物學(xué)標(biāo)志物。Hamad等[30]發(fā)現(xiàn)：血清中高表達PTX3水平的先兆子癇女患者，都能提前發(fā)生先兆子癇。Cetin等[31]發(fā)現(xiàn)：在早期妊娠隨后發(fā)展為先兆子癇的女性血清中PTX3的水平增高，但在后來胎兒發(fā)育遲緩的患者中卻未發(fā)現(xiàn)增高，具體機制尚不明。

4.5PTX3與腎臟疾病 PTX3在腎間質(zhì)、外周血管和腎小球中都發(fā)現(xiàn)有表達。PTX3可能參與了血管內(nèi)皮細胞和系膜細胞的激活，通過誘導(dǎo)它們產(chǎn)生前炎癥介質(zhì)和導(dǎo)致腎小球的損傷。PTX3通過系膜細胞增加血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)的合成，因此，有助于腎小球免疫復(fù)合物的產(chǎn)生，并導(dǎo)致腎小球率過濾(glomerular filtration rate，GFR)的下降。PTX3在腎臟疾病和自身免疫繼發(fā)性腎損害中與蛋白尿水平相關(guān)，并能反映出心血管并發(fā)癥的發(fā)生，提示其在急慢性腎臟病中也起到了重要的調(diào)節(jié)作用[32]。Chen等[33]發(fā)現(xiàn),PTX3在小鼠急性缺血性腎損傷模型中主要在腎髓質(zhì)外管周內(nèi)皮細胞中表達，可能成為腎臟損傷的生物學(xué)標(biāo)志。Kopp等[34]發(fā)現(xiàn)：PTX3在非典型溶血性尿毒癥 (atypical hemolytic Uremic syndrome, aHUS)中，與補體調(diào)節(jié)子聯(lián)系，通過某種突變和自身抗體影響補體因子H和補體因子H相關(guān)蛋白1(complement factor H-related protein 1, CFHR1)，導(dǎo)致局部補體介導(dǎo)的炎癥加重、內(nèi)皮細胞激活和aHUS的損傷。上述研究表明，PTX3在腎臟疾病中，可以作為評價腎損害的生物學(xué)標(biāo)志，并且發(fā)揮一定的保護效應(yīng)，具體機制仍然不明。

4.6PTX3與血液凈化 Xu等[35]在接受常規(guī)血液透析的患者中研究發(fā)現(xiàn)：血漿PTX3水平顯著高表達，是由于血透的過程中誘導(dǎo)了PTX3的增加。其水平與維持性血透患者的心血管并發(fā)癥出現(xiàn)相關(guān)。Yamamoto等[36]發(fā)現(xiàn)：PTX3在血液透析患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)中起到生物標(biāo)志物的作用。Imai等[37]發(fā)現(xiàn)：PTX3在移植腎組織表達，并在腎移植后急性排斥反應(yīng)中高表達，可能成為可靠的急性排斥的生物學(xué)標(biāo)志物，并發(fā)現(xiàn)PTX3與排斥的嚴重性相關(guān)。PTX3在血透中表達上調(diào)，是否對患者病情同時發(fā)揮保護性效應(yīng)，具體作用機制尚待研究闡明。由此推測，PTX3可望成為接受血液凈化治療患者的急性炎癥和心血管并發(fā)癥評價的一個診斷標(biāo)志物。

PTX3是一種多功能蛋白，在許多疾病中發(fā)揮不同的作用。在自身免疫性疾病和炎癥中，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和血管炎患者血清中的水平與其疾病的活動性和治療的反應(yīng)性相關(guān)。PTX3可能成為一種不同于CRP的檢測意義的新的生物學(xué)標(biāo)志物，用于臨床診斷，評定疾病活動性和嚴重性，監(jiān)測治療效果，預(yù)測心血管并發(fā)癥的發(fā)生和風(fēng)險性評估等多個方面。近年文獻報道：在某些自身免疫性疾病及炎癥性損傷模型中，PTX3發(fā)揮了保護性效應(yīng)，限制損傷的發(fā)生發(fā)展，具體研究PTX3在自身免疫性疾病中通過抑制凋亡細胞清除還是限制抗原提呈，抑制DC或者自身反應(yīng)性T細胞的活化？還需要進一步研究來闡明具體機制。這將為探索如何調(diào)整PTX3的保護性機制，為自身免疫性疾病治療新策略提供依據(jù)。

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Roleofpentraxin3ininflammationandautoimmunity

XIE Jing, ZHANG Jing-bo

(DepartmentofNephrology,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,PLARenalDiseaseCenter,ChongqingInstituteofRenalDiseases,Chongqing400037,China.E-mail:jingbozhang2002@yahoo.com.cn)

As a soluble pattern-recognition receptor, pentraxin 3 (PTX3) evolves in various physiological and pathological effects on inflammation, autoimmunity, apoptosis, vessel remodeling, female fertility and vascular endothelial injury. PTX3 is also a sensitive biological marker for detecting severity and activity of various autoimmune diseases. In most cases, PTX3 limits the progress of autoimmunity and plays a protective role in the process of autoimmune diseases.

急性期蛋白； 正五聚蛋白3； 天然免疫； 炎癥； 自身免疫

Acute-phase reactive proteins; Pentraxin 3; Innate immunity; Inflammation; Autoimmunity

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.04.032

1000- 4718(2013)04- 0752- 05

2012- 10- 26

2013- 01- 17

國家自然科學(xué)基金資助項目(No.30971366);重慶市國際合作項目(No.CSTC201110004);第三軍醫(yī)大學(xué)臨床科研基金資助項目(No.2011XLC37)

△通訊作者 Tel: 023-68774341; E-mail: jingbozhang2002@yahoo.com.cn