陳倫，祁佳，李莉霞（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥劑科，上海 200092）

發(fā)熱是腫瘤患者常見的癥狀之一。引起發(fā)熱的原因很多，可能是微生物如細菌、真菌或病毒所致感染，可能是腫瘤進展引起的，也可能是放療化療中患者使用某些藥物出現(xiàn)的不良反應(yīng)。對發(fā)熱原因的正確判斷決定相應(yīng)的治療措施，如果判斷不準確會加重病情或者延長治療時間，延誤抗腫瘤治療，影響到腫瘤患者的預(yù)后。以下就1例空腸癌術(shù)后輔助化療中出現(xiàn)發(fā)熱患者的資料進行分析和討論。

1 病例資料

患者，女性，39歲，空腸癌，小腸系膜、肝臟、脾臟轉(zhuǎn)移，空腸術(shù)后1月。2010年12月28日入院準備行術(shù)后輔助放化療。查體:體溫（T）37℃、脈搏（P）76次/min、呼吸（R）20次/min、血壓（BP）120/80mm Hg（1mm Hg＝133.322Pa），神清氣平，全身皮膚無黃染，鞏膜無黃染，兩肺呼吸音清，未及干濕音，心率齊；腹隆軟，見手術(shù)疤痕，腸鳴音3次/min，雙下肢無浮腫。外院行胸部CT:肝臟及脾臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤可能大，膽囊炎。入院后完善相關(guān)血常規(guī)、肝腎功能、心功能（EKG）及炎性標記物等檢查，無明顯化療禁忌證。12月30日使用XELOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗（Avastin）靶向治療:第1天，奧沙利鉑200 mg，貝伐珠單抗300 mg；第1～14天，卡培他濱1500 mg，bid，po；化療同時給予止吐、保肝及解毒等支持治療。靜脈滴注化療結(jié)束后第2天，患者出現(xiàn)高熱，立即加用雙氯芬酸鈉緩釋片75 mg，qd，po抗炎解熱，繼續(xù)口服卡培他濱化療，同時急查血常規(guī):白細胞（WBC）15.7×109L－1，中性粒細胞百分比（N%）91.7%，紅細胞沉降率（ESR）25.00 mm/h。第3天持續(xù)高熱達39℃伴寒戰(zhàn)，急查血培養(yǎng)，立即停用口服化療藥物卡培他濱，醫(yī)師經(jīng)驗性使用頭孢曲松抗感染治療，待血培養(yǎng)結(jié)果，以明確感染部位及病原菌再根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。1月5日使用頭孢曲松抗感染治療已經(jīng)3 d，仍持續(xù)高熱，體溫在38.7～40.0℃之間波動，血培養(yǎng)結(jié)果未出，復(fù)查血常規(guī)WBC 16.6×109L－1和N%92.8%，炎性標志物C反應(yīng)蛋白（CRP）＞160 mg/L和降鈣素原（PCT）7.23 ng/ml，先發(fā)性指標細菌內(nèi)毒素（LPS）32.76 pg/ml，上腹部CT示:腫瘤術(shù)后，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移性病變。請臨床藥師會診:空腸癌術(shù)后1月，輔助化療后出現(xiàn)高熱寒戰(zhàn)，菌血癥可能，復(fù)查血培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng)、尿培養(yǎng)以及盆腔CT。同時調(diào)整用藥方案:升階梯使用亞胺培南/西司他丁1 g，q8 h，ivgtt聯(lián)合萬古霉素1 g，q12 h，ivgtt抗感染治療。使用上述方案治療3 d后，無寒戰(zhàn)高熱，感染癥狀好轉(zhuǎn)，第1次血培養(yǎng)結(jié)果（－），繼續(xù)原方案治療，待體溫平2～3 d后可降階梯或者停藥。此時因患者補液量多及腫瘤藥物毒性大給予患者右上臂中心靜脈置管（PICC），結(jié)果置管失敗，引起局部紅腫熱痛，體溫再次升高到39℃。B超顯示右上臂軟組織炎癥可能，伴部分液化，建議治療后復(fù)查。繼續(xù)上述抗感染治療方案，同時右臂芒硝外敷。3d后脹痛緩解，體溫下降至38℃左右，血常規(guī)WBC 13.9×109L－1和N%75.3%、炎性標志物CRP＞160mg/L以及先發(fā)性指標LPS 93.13pg/ml，第2次血培養(yǎng)仍（－）。亞胺培南/西司他丁已經(jīng)使用1周，體溫下降，病情有所控制，臨床藥師建議調(diào)整治療方案，降階梯使用頭胞哌酮/舒巴坦3.0g，q8 h，ivgtt聯(lián)用阿米卡星0.4g，qd，ivgtt，同時繼續(xù)使用萬古霉素，減少劑量為0.5 g，q8 h，ivgtt。上述方案使用2 d后體溫開始平穩(wěn)，右上臂紅腫熱痛較前明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)WBC 8.5×109L－1和N%71.4%、炎性標志物CRP 43mg/L和PCT 0.67 ng/ml及先發(fā)性指標LPS 43 pg/ml，各項指標均有不同程度的下降，表明抗菌藥物聯(lián)合使用效果理想，感染得到明顯控制。臨床藥師建議:停用萬古霉素和阿米卡星，并予以頭孢哌酮/舒巴坦減量至3.0 g，q12 h，ivgtt繼續(xù)治療，同時注意患者體溫波動情況。繼續(xù)治療3 d后，體溫平，右上肢無紅腫熱痛，除LPS＞1000 pg/ml外其余實驗室檢查指標均恢復(fù)正常，抗感染治療效果好。臨床藥師建議進一步降階梯使用頭孢美唑1.0 g，q12 h，ivgtt繼續(xù)鞏固治療，如果體溫平穩(wěn)2～3 d即可考慮停用抗菌藥物。患者于2011年1月21日停用頭孢美唑，積極準備下一程化療。

2 分析與討論

2.1 化療過程中出現(xiàn)發(fā)熱原因的判斷

腫瘤患者化療過程中出現(xiàn)的發(fā)熱原因主要有:腫瘤熱、藥物熱（抗腫瘤藥物引起）、感染性發(fā)熱（病毒、細菌、真菌引起）。

2.1.1 腫瘤熱。其臨床表現(xiàn)一般以低熱為主，呈間歇式持續(xù)狀態(tài)，不同于其他發(fā)熱，一般無WBC升高、ESR增快等實驗室檢查異常；有效的抗腫瘤藥物治療或手術(shù)后自行消退，抗感染治療無效。有資料提示，腫瘤熱發(fā)生的原因是腫瘤生長過快，其中央部位缺血缺氧而壞死，壞死物質(zhì)吸收進入血液循環(huán)達到腦部，刺激體溫調(diào)節(jié)中樞導(dǎo)致發(fā)熱。Deininger MH等[1]進行大鼠動物實驗證實:腫瘤實質(zhì)和腫瘤浸潤生長部位具有豐富表達環(huán)氧化酶（COX）-2的上皮細胞，而COX-2是參與腫瘤炎癥過程的重要調(diào)節(jié)機制，所以對于腫瘤熱患者使用非甾體抗炎治療可以起到有效的退熱作用。該患者抗腫瘤化療中出現(xiàn)持續(xù)高熱，最高達39℃，血常規(guī)等實驗室檢查提示W(wǎng)BC升高及ESR增快，同時使用雙氯芬酸鈉緩釋片后體溫未明顯下降，不符合腫瘤熱的基本特征。

2.1.2 藥物熱。是由于患者因使用某種或多種藥物而直接或間接引起的發(fā)熱，是臨床最常見的藥品不良反應(yīng)之一，體溫通常在37～39℃，一般出現(xiàn)在用藥后7～10 d；藥物一旦停用，體溫會在24～48 h內(nèi)恢復(fù)正常[2]?？咕幬锸褂煤蟀l(fā)生藥物熱的情況較多見，腫瘤藥物使用后發(fā)生藥物熱較少。有報道顯示，奧沙利鉑靜脈滴注后少數(shù)人會引起不適發(fā)熱[3]，卡培他濱和貝伐珠單抗則無藥物熱的文獻報道?；颊呤强漳c癌術(shù)后，正在進行XELOX方案化療，聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療。術(shù)后第1次化療，奧沙利鉑使用結(jié)束后的第2天患者就出現(xiàn)高熱，不符合藥物熱停止用藥體溫會逐漸下降的基本特征；同時立即停用化療藥物卡倍他濱，仍一直持續(xù)高熱，最高達40℃，所以可以排除化療藥物引起的發(fā)熱。

2.1.3 感染發(fā)熱。有文獻[4]報道，腫瘤化療患者感染率可達20%～40%，感染率的增高，不僅影響了腫瘤的治療，甚至危及患者的生命。因局部或者全身感染，如血液、腹腔、泌尿系數(shù)強顏歡笑和皮膚等，白細胞釋放炎癥介質(zhì)導(dǎo)致體溫升高，有明確的原發(fā)感染灶，白細胞和中性粒明顯升高，體溫升高的持續(xù)時間、程度和感染嚴重程度有關(guān)。?？紤]的感染指標有CRP、ESR、PCT和細菌內(nèi)毒素等，還有一些尋找隱匿的感染灶檢查如:咽拭子、血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、痰培養(yǎng)和影像學(xué)檢查（B超、胸片、CT等）。有文獻[5]報道，PCT檢測在鑒別腫瘤熱與感染發(fā)熱方面很有意義，可作為腫瘤患者有無感染的一個有價值的參考指標。PCT是116個氨基酸組成的激素前體，生理情況下由神經(jīng)內(nèi)分泌細胞（主要為甲狀腺C細胞）分泌。感染發(fā)生時，機體多種組織細胞均可以產(chǎn)生，所以PCT在細菌感染時顯著升高，而在非細菌感染時不升高或輕微升高，且增高程度與感染的嚴重程度呈正相關(guān)，臨床上常將它用作嚴重細菌感染或血流感染的一個重要檢驗指標[6]?；颊呤强漳c癌術(shù)后1月，進行術(shù)后輔助化療，免疫力低下，化療過程中出現(xiàn)持續(xù)高熱，血常規(guī)提示W(wǎng)BC升高及ESR增快，同時炎性標志物PCT遠遠高于正常值，可以判斷患者極有可能存在嚴重感染。

2.2 感染發(fā)熱經(jīng)驗性抗菌藥物的選擇

感染已成為腫瘤化療患者常見的并發(fā)癥及主要死亡原因之一，所以腫瘤化療患者一旦出現(xiàn)嚴重感染征象時，應(yīng)一邊取痰、尿、血或其他分泌物送檢，一邊及時地經(jīng)驗性應(yīng)用廣譜、高效、足量抗菌藥物，待藥敏結(jié)果回來后可根據(jù)情況調(diào)整?！稛岵?桑福德抗微生物指南》[7]中指出，感染灶不明，首先考慮原發(fā)菌血癥、腹腔或皮膚來源；危及生命的全身性感染，盡早開始有效的經(jīng)驗性抗菌藥物治療能改善生存率；病原菌通常為革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌等，首選厄他培南或亞胺培南或美羅培南聯(lián)合萬古霉素治療。有文獻[8]報道，醫(yī)院腫瘤化療的患者主要的感染部位依次是肺部、胃腸道、泌尿道；病原菌以革蘭陰性桿菌為主（55%），其中肺炎克雷伯菌最常見，其次是銅綠假單胞菌等。該患者無咳嗽咳痰，胸片正常，無肺部感染指征；寒戰(zhàn)、高熱，血行感染可能極大；空腸癌術(shù)后僅1個月，腹腔感染不能排除。當使用頭孢曲松治療3 d仍持續(xù)高熱，所以經(jīng)驗性升階梯治療使用超廣譜抗菌藥物亞胺培南/西司他丁1.0 g，q12 h，ivgtt；又因體溫繼續(xù)升高伴寒戰(zhàn)，臨床藥師會診，血行感染可能極大，復(fù)查血培養(yǎng)，同時加大抗菌治療力度，調(diào)整亞胺培南/西司他丁使用劑量為1.0 g，q8 h，ivgtt，并覆蓋革蘭陽性菌感染聯(lián)用萬古霉素1.0 g，q12 h，ivgtt治療。

2.3 治療過程中抗菌藥物的調(diào)整

患者使用亞胺培南/西司他丁和萬古霉素聯(lián)合治療3 d后，體溫逐漸下降，無寒戰(zhàn)，患者精神狀態(tài)較前明顯好轉(zhuǎn)。1月9日給予患者做PICC置管時失敗，導(dǎo)致右上臂局部紅腫熱痛，體溫再次升高到39℃；同時B超顯示右上臂軟組織炎癥較可能，PICC引起皮膚軟組織感染。文獻[7]指出，PICC引起的皮膚組織感染常見病原菌為表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌（MS-SA/MRSA），首選萬古霉素1 g，q12 h，ivgtt。該患者已使用萬古霉素治療，故繼續(xù)使用該方案。1月12日亞胺培南/西司他丁已連續(xù)使用1周，患者病情好轉(zhuǎn)，為了避免引起真菌感染，需要調(diào)整抗菌治療方案。但是患者持續(xù)低熱，CRP、LPS仍較高，抗菌治療的力度不能減弱，所以繼續(xù)保持抗感染治療的強度，停用亞胺培南/西司他丁，改為頭胞哌酮/舒巴坦和阿米卡星聯(lián)合使用。萬古霉素使用5 d后，雖血培養(yǎng)陰性，但由于PICC引起的皮膚局部腫脹熱痛還未完全消退，除使用芒硝外敷外，還需要繼續(xù)使用萬古霉素覆蓋革蘭陽性菌。由于阿米卡星和萬古霉素對腎功能都有影響，可能累積腎毒性，所以萬古霉素需減量使用，同時監(jiān)測腎功能情況。1月14日右上臂紅腫消退，體溫恢復(fù)正常，感染控制可。萬古霉素與阿米卡星聯(lián)合使用已3 d，為避免造成腎功能損害，停用萬古霉素和阿米卡星，單用頭胞哌酮/舒巴坦且減量至3.0 g，q12 h，ivgtt，同時注意患者體溫波動情況。1月19日患者體溫平，除LPS指標異常外，其余均恢復(fù)正常?？紤]到頭胞哌酮/舒巴坦使用8 d，可能會影響腸道維生素K的合成，干擾體內(nèi)凝血功能；且患者剛行空結(jié)腸術(shù)，防御能力低下，容易引起出血等不良反應(yīng)，臨床藥師建議換用頭孢美唑1.0 g，q12 h，ivgtt繼續(xù)鞏固治療，復(fù)查血常規(guī)及LPS正常后，體溫平穩(wěn)2～3 d即可停藥。

2.4 提供及時必要的藥學(xué)監(jiān)護

患者在抗感染治療過程中，先后使用過亞胺培南/西司他丁、萬古霉素、阿米卡星和頭孢哌酮/舒巴坦等抗菌藥物。上述藥物在使用過程中，根據(jù)患者的個體情況，可能會出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，影響抗感染治療，需及時地減量停藥或者對癥治療。已有報道亞胺培南/西司他丁可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如肌陣攣、精神障礙，包括幻覺、錯亂狀態(tài)或癲癇發(fā)作、感覺異常和腦病等。目前認為可能為碳青霉素的分子結(jié)構(gòu)中的有關(guān)基團與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）相結(jié)合，阻斷了中樞抑制性遞質(zhì)的作用有關(guān)[9]。從安全性角度分析，如果患者出現(xiàn)精神癥狀，應(yīng)適當減少亞胺培南/西司他丁單次給藥劑量，同時延長給藥時間。萬古霉素和阿米卡星都有腎毒性，相對于單獨使用萬古霉素只有5%的腎損傷發(fā)生率而言，聯(lián)合其他腎毒性藥物所致的腎損傷發(fā)生率會升高至22%[10]，所以須監(jiān)測患者腎功能情況。有條件的可以監(jiān)測萬古霉素血藥濃度，一般谷濃度控制在5～10 μg/ml，峰值濃度30～40 μg/ml；感染一旦得到控制，立即停止聯(lián)用或者換用其他抗菌藥物。頭孢哌酮/舒巴坦有導(dǎo)致出血的報道，頭孢哌酮結(jié)構(gòu)中具有N-甲基硫代四唑（MTT）基團，MTT基團在體內(nèi)代謝會消耗維生素K；另一方面，頭孢哌酮在膽汁中濃度較高，主要經(jīng)膽道排瀉，腸道正常菌叢容易受到抑制，影響凝血因子合成而出現(xiàn)消化道出血現(xiàn)象[11]。因此，臨床使用頭孢哌酮需注意患者的出血傾向，特別是術(shù)后以及血小板水平低下的患者，應(yīng)監(jiān)測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）的變化。如果頭孢哌酮使用劑量較大、療程較長、可預(yù)防性應(yīng)用維生素K1；一旦發(fā)生出血則停止使用此類藥物，同時加大維生素K1使用劑量。

3 結(jié)論

腫瘤患者伴有發(fā)熱的現(xiàn)象非常普遍，由于其本身免疫力低下，容易引起細菌、真菌或病毒感染。然而很多患者經(jīng)過全面檢查后，仍找不到發(fā)熱的原因，如痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)都是陰性。臨床藥師可以借助一些實驗室指標，如血常規(guī)白細胞和中性粒細胞計數(shù)，炎性標志物CRP和PCT，還有血清學(xué)檢查細菌內(nèi)毒素和1，3-β葡聚糖試驗等，查閱相關(guān)文獻協(xié)助醫(yī)師鑒別患者的發(fā)熱類型，然后確定合理有效的治療方案。在藥物治療過程中，臨床藥師提供及時的藥學(xué)監(jiān)護，可有效地減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。綜上所述，臨床藥師可以協(xié)助醫(yī)師制訂安全、有效的治療方案，在藥物臨床合理使用中發(fā)揮重要作用。

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