鈕英杰，袁瑾，蔡巧玲，孟祥樂(lè)，3，4（1.朱家角人民醫(yī)院藥劑科，上海01713；.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海 0103；3.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海 0033；4.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000）

戊己丸出自宋代《太平惠民合劑局方》，為棕黃色的水丸，味苦，稍有麻辣感，處方由黃連、（炒）白芍、（制）吳茱萸3味中藥組成，具有瀉肝和胃、降逆止嘔之功效，用于治療肝火犯胃、肝胃不和所致的胃脘灼熱疼痛、嘔吐吞酸、口苦嘈雜、腹痛泄瀉[1]等證狀，臨床常用于治療胃潰瘍[2]。戊己丸作為治療胃腸道疾病，特別是胃潰瘍的經(jīng)典方劑，其組方用藥精準(zhǔn)，所含有效成分較多。方中黃連的主要活性成分是小檗堿、巴馬汀、藥根堿、黃連堿等；白芍含有芍藥苷、牡丹酚、氧化芍藥苷、苯甲酸等成分；吳茱萸含有吳茱萸堿、次吳茱萸堿等成分。為了保證戊己丸的安全性與有效性，質(zhì)量控制的方法與手段研究日趨重要。2005年版《中國(guó)藥典》中戊己丸項(xiàng)下含量測(cè)定是用酸性甲醇索氏提取，乙醇洗脫氧化鋁柱分離后，紫外分光光度法測(cè)定鹽酸小檗堿的含量。2010年版《中國(guó)藥典》中戊己丸項(xiàng)下采用高效液相色譜（HPLC）法測(cè)定鹽酸小檗堿和芍藥苷的含量。本文重點(diǎn)就近年來(lái)戊己丸活性成分藥理作用及質(zhì)量控制相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行綜述，并對(duì)其進(jìn)展進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 活性成分及藥理作用

1.1 黃連

黃連為毛莨科植物黃連（Coptis chinensis Franch）的根莖。有效成分有生物堿類化合物，如小檗堿、巴馬汀、藥根堿、黃連堿、甲基黃連堿、表小檗堿和木蘭花堿等；也有酸性成分，如阿魏酸、綠原酸等。其中，生物堿類成分在抗HIV-1活性化合物中占有重要地位[3]，具有保肝、解痙、抗腫瘤等功效[4-5]：小檗堿能抗氧化刺激，保護(hù)膽堿功能[6]，對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的大鼠急性肝毒性有保護(hù)作用[7]；巴馬汀能改善急性心肌損傷[8]，抑制鈣鉀電流從而保護(hù)肝臟細(xì)胞[9]；藥根堿能降低糖尿病大鼠血糖指數(shù)[10-11]，對(duì)過(guò)氧化氫導(dǎo)致細(xì)胞損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用[12]。另外，有大量研究表明，黃連具有廣譜的抗菌作用，對(duì)鏈球菌、肺炎球菌、霍亂弧菌、肺炎桿菌、白喉?xiàng)U菌、百日咳桿菌等均有抑菌作用[13]；對(duì)耐藥菌也有較好的抑制作用，如對(duì)耐喹諾酮類藥物的金黃色葡萄球菌有抑制作用[14]，對(duì)耐第1、第2、第3代β-內(nèi)酰胺類抗生素的AmpC酶有較好的抑制作用[15-17]。

1.2 白芍

白芍為毛莨科植物芍藥（Paeonia lactitlora Pall）的干燥根。主要成分為芍藥苷、牡丹酚、氧化芍藥苷、苯甲酸等。其中，芍藥苷具有神經(jīng)保護(hù)作用[18]。有研究表明，向大鼠海馬組織內(nèi)注射Abeta（1-42）寡聚物可增加鈣離子內(nèi)流產(chǎn)生細(xì)胞毒性，造成大鼠海馬功能障礙，而持續(xù)給予芍藥苷可抑制海馬神經(jīng)元凋亡，緩解大鼠認(rèn)知障礙，其機(jī)制可能與芍藥苷顯著降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子有關(guān)[19]。體外研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可延遲整流鉀離子電流及抑制電壓依賴性鈉離子電流，且顯著減少神經(jīng)元的自發(fā)放電頻率，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌[20]。Huang KS等[21]通過(guò)體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，芍藥水溶液與芍藥苷混合制成的芍藥提取物可以顯著提高PC12細(xì)胞的生長(zhǎng)，提高大鼠坐骨神經(jīng)的再生速度，說(shuō)明芍藥提取物有潛在的神經(jīng)生長(zhǎng)促進(jìn)作用。吳玲善等[22]采用血清藥理法，研究芍藥苷含藥血清對(duì)人肝癌細(xì)胞Bel-7402增殖的影響，利用MTT比色法發(fā)現(xiàn)20%的芍藥苷血清對(duì)人肝癌細(xì)胞Bel-7402的抑制率最高，與阿霉素血清的作用相當(dāng)。

1.3 吳茱萸

吳茱萸為蕓香科植物吳茱萸（Medicinal Evodia Fruit.）及其變種石虎[Evodia rutaecarpa（Juss.）Benth.var.officinalis（Dode）Huang]的干燥將近成熟果實(shí)。主要成分為生物堿類化合物，包括吳茱萸堿、吳茱萸次堿、去氫吳茱萸堿、吳茱萸卡品堿、二氫吳茱萸卡品堿等；也有苦味素類化合物，包括檸檬苦素、吳茱萸苦素、吳茱萸苦素乙酸酯、吳茱萸內(nèi)酯醇等；還有揮發(fā)油類化合物，包括月桂烯、吳茱萸烯等。有研究表明，吳茱萸次堿能促進(jìn)內(nèi)源性降鈣素相關(guān)基因多肽的釋放，激活辣椒素受體，從而對(duì)抗由乙酰水楊酸引起的急性大鼠胃黏膜損傷[23]。吳茱萸堿對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷有一定的保護(hù)作用，能提高大鼠血漿中內(nèi)源性降鈣素相關(guān)基因多肽的表達(dá)，降低腫瘤壞死因子的生成，從而顯著降低心肌梗死程度[24]。有研究表明，吳茱萸堿可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖和抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。通過(guò)原位分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，吳茱萸堿可抑制微管蛋白多聚化和紡錘體的形成，其N-14位上的甲基和C-13位上的氫與吳茱萸堿的抗腫瘤活性有很大的相關(guān)性[25]。去氫吳茱萸堿能抑制小腦粒細(xì)胞中谷氨酸的攝取和釋放，興奮神經(jīng)系統(tǒng)[26]。另有研究表明，通過(guò)3 d給雄性小鼠連續(xù)灌胃吳茱萸次堿，用Western blot技術(shù)可檢測(cè)到其肝臟代謝酶P450（CYP）1 A和CYP 2 B表達(dá)的上調(diào)，顯示吳茱萸次堿可誘導(dǎo)肝臟代謝酶P450的生成[27]。Iwata H等發(fā)現(xiàn)，吳茱萸次堿和檸檬苦素可抑制人肝臟代謝酶CYP3 A4的活性[28]。

2 質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)

2.1 質(zhì)量控制模式

在中藥質(zhì)量控制方面，主要有化學(xué)藥模式、指紋圖譜技術(shù)、生物效應(yīng)模式、血清藥效物質(zhì)基礎(chǔ)控制模式以及工程控制論模式。對(duì)于戊己丸，目前主要采用化學(xué)藥模式、指紋圖譜技術(shù)，利用現(xiàn)代分析技術(shù)手段對(duì)其主要化學(xué)成分進(jìn)行含量測(cè)定。但研究主要集中在對(duì)黃連的活性成分小檗堿上，而對(duì)其他活性成分的研究較少。因此，對(duì)戊己丸中各活性成分應(yīng)全面研究，才能更好的了解戊己丸的內(nèi)在質(zhì)量。

在指紋圖譜研究上，主要有紫外分光光度（UV）、薄層色譜（TLC）、高效毛細(xì)管電泳（HPCE）、HPLC等方法，它們?yōu)橄到y(tǒng)控制和評(píng)價(jià)戊己丸的質(zhì)量提供方法和技術(shù)上的支持。

2.2 現(xiàn)代分析技術(shù)

2.2.1 UV法 王義海等[29]采用內(nèi)比-UV法，將戊己丸成方的各指標(biāo)成分分別與各單味藥減半時(shí)的各指標(biāo)成分的吸光度相比，將比值作為質(zhì)量控制指標(biāo)。黃鶯等[30]采用多波長(zhǎng)紫外-可見(jiàn)吸收光譜法對(duì)戊己丸進(jìn)行質(zhì)量控制，考察了線性組合方式及試樣提取方法對(duì)測(cè)定的影響。結(jié)果，線性組合法可有效消除重選光譜組分的正干擾，該法準(zhǔn)確、簡(jiǎn)單、快速，戊己丸中鹽酸小檗堿回收率高達(dá)99%。

2.2.2 TLC法 張夕村等[31]用雙波長(zhǎng)薄層掃描法鑒定戊己丸中各單味藥的存在。以硅膠G為固定相，正丁醇-醋酸-水為流動(dòng)相，薄層分離之后，用雙波長(zhǎng)掃描法得到掃描圖譜，然后用標(biāo)準(zhǔn)藥材作陰、陽(yáng)性對(duì)照，鑒別出戊己丸中各單味藥。焦慶才[32]用薄層光密度法，以硅膠GF254為吸附劑，正丁醇、水、冰乙酸的混合溶劑作為展開劑，系統(tǒng)地分離了戊己丸中各有效成分。

2.2.3 HPLC法 該法是戊己丸質(zhì)量控制中最常見(jiàn)的方法。展雪峰等[33]采用HPLC法測(cè)定戊己丸中鹽酸小檗堿的含量，色譜柱為EMG C18（150mm×4.6mm，5μm），流動(dòng)相為0.033 mmol/L磷酸二氫鉀溶液-乙腈（61∶39，V/V），流速為1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為266 nm。所得結(jié)果準(zhǔn)確，重現(xiàn)性好。俞學(xué)煒[34]用HPLC法測(cè)定戊己丸中鹽酸小檗堿的含量，色譜柱為Shim-pack CLC-DDS，流動(dòng)相為乙腈-0.01 mol/L磷酸二氫鉀溶液（含0.002 mol/L十二烷基磺酸鈉，pH 4.8，50∶50，V/V），檢測(cè)波長(zhǎng)為345 nm，柱溫為室溫，流速為1.0 ml/min。該方法簡(jiǎn)便、快速。凌麗美[35]用HPLC法測(cè)定戊己丸中鹽酸小檗堿含量，色譜柱為 Gemini C18（250mm×4.6mm，5μm），流動(dòng)相為乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀（用100 g/L氫氧化鉀溶液調(diào)pH 5.0，35∶65，V/V），檢測(cè)波長(zhǎng)為246nm，流速為1.0ml/min，柱溫為25℃，該測(cè)定方法簡(jiǎn)便、快速而準(zhǔn)確。金佩芬等[36]用HPLC法測(cè)定戊己丸中鹽酸小檗堿和鹽酸巴馬汀的含量，色譜柱為Hypersil C18（150 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為0.033 mol/L磷酸二氫鉀溶液-乙腈（90∶40，V/V），流速為1.0 ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為265 nm，柱溫為室溫。此方法分離效果較好。譚生建等[37]用HPLC法測(cè)定戊己丸中吳茱萸堿和吳茱萸次堿含量，色譜柱為Intersil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為乙腈-10%乙腈（50∶50，V/V），流速為1 ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為225 nm，該方法簡(jiǎn)便、可行。李榮東等[38]利用HPLC法比較超微戊己丸和常規(guī)戊己丸中芍藥苷的含量，色譜柱為Hyersil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為乙腈-水（14∶86，V/V），流速為1 ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為230 nm。結(jié)果，方法回收率均在95%以上，且超微戊己丸中芍藥苷的含量明顯高于常規(guī)戊己丸。HPLC法在戊己丸的含量測(cè)定中應(yīng)用廣泛，且以黃連活性成分鹽酸小檗堿的含量來(lái)評(píng)價(jià)戊己丸較為常用。

2.2.4 HPCE法 羅敏等[39]用HPCE法測(cè)定戊己丸中鹽酸小檗堿和芍藥苷的含量，測(cè)定緩沖液為50 mmol/L硼砂溶液-甲醇溶液（1/1.5，V/V），未涂層石英毛細(xì)管（50 μm×64.5 cm，有效長(zhǎng)度：57.1 cm）為分離通道，操作電壓為30 kV，檢測(cè)波長(zhǎng)為230 nm，壓力進(jìn)樣為1.5kpa×8s，柱溫為25℃。該方法快速、準(zhǔn)確。近年隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，HPCE分析大多采用內(nèi)徑更細(xì)的毛細(xì)管，這樣使焦耳熱降低到最低程度，改善了以前譜帶展寬等問(wèn)題，柱效得以提高。羅東玲等[40]利用HPCE-膠束電動(dòng)色譜（MEKC）法測(cè)定戊己丸中吳茱萸堿和吳茱萸次堿含量，選用甲醇超聲提取45 min，以225 nm作為測(cè)定波長(zhǎng)，采用MEKC模式進(jìn)行分離，選用50mmol/L硼砂溶液（含SDS 50 mmol/L）-甲醇溶液（1.3∶1，V/V）為緩沖液。結(jié)果，方法穩(wěn)定，回收率好，且柱效遠(yuǎn)高于HPLC法。

3 結(jié)語(yǔ)

戊己丸作為治療胃腸道疾病，特別是胃潰瘍的經(jīng)典方劑，具有高度實(shí)用價(jià)值。現(xiàn)代社會(huì)胃腸道疾病常見(jiàn)，可以考慮在戊己丸傳統(tǒng)丸劑的基礎(chǔ)上改變劑型，使其在胃潰瘍部位停留時(shí)間更長(zhǎng)，更好的發(fā)揮療效。比如采用胃懸浮劑型，將戊己丸制成胃內(nèi)滯留制劑，有效地調(diào)節(jié)藥物釋放與吸收[41]，使戊己丸的研究有更大的空間。這就迫切需要建立更加科學(xué)的戊己丸質(zhì)量控制方法。目前，已有用HPLC法單獨(dú)檢測(cè)戊己丸中的鹽酸小檗堿、芍藥苷、鹽酸巴馬汀、吳茱萸堿和吳茱萸次堿的報(bào)道，卻沒(méi)有同時(shí)測(cè)定芍藥苷、黃連生物堿類與吳茱萸生物堿類成分的含量以及戊己丸體內(nèi)質(zhì)量控制的報(bào)道。而現(xiàn)在的LC-MS/MS技術(shù)可以解決同時(shí)檢測(cè)多種成分、基質(zhì)復(fù)雜的樣品的難題，它具有靈敏度高、快速高效的特點(diǎn)。本課題組已在進(jìn)行相關(guān)方面的工作，希望能為戊己丸的開發(fā)提供質(zhì)量控制方法的參考。

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