商宇偉，王楠，黃金林，焦新安

(揚(yáng)州大學(xué)江蘇省人獸共患病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 揚(yáng)州 225009)

20 世紀(jì)70年代，空腸彎曲菌(Campylobactor jejuni)首次被分離和鑒定后，空腸彎曲菌及其相關(guān)誘發(fā)性疾病已成為近四十年來(lái)的研究熱點(diǎn)。目前，空腸彎曲菌性感染被認(rèn)為是全世界最主要的食物和水源性疾病之一［1］?？漳c彎曲菌主要導(dǎo)致人和動(dòng)物的細(xì)菌性胃腸炎(bacterial gastroenteritis)和急性腹瀉。免疫力低下者感染后會(huì)產(chǎn)生心內(nèi)膜炎、關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、腦炎、敗血癥等全身性疾病，特定血清型的空腸彎曲菌感染可引起周圍神經(jīng)自身免疫性格林－巴利綜合征(GBS)。GBS 是一種急性的脫髓鞘多發(fā)性自身免疫疾病，以神經(jīng)根、外周神經(jīng)損害為主，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性肢體癱瘓，腦脊液蛋白升高［2］。

動(dòng)物模型是研究空腸彎曲菌的致病機(jī)理、與宿主間的相互作用及研發(fā)疫苗的基礎(chǔ)，研究者嘗試了多種動(dòng)物的空腸彎曲菌感染試驗(yàn)，主要包括靈長(zhǎng)類動(dòng)物、雪貂、豬、兔、嚙齒類動(dòng)物和雞，綜合考慮其疾病相似性、重復(fù)性及經(jīng)濟(jì)性，仍沒(méi)有建立起良好的空腸彎曲菌感染實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，給致病機(jī)制、保護(hù)性抗原研究以及疫苗效力檢驗(yàn)等造成困難。本文就近年來(lái)人們對(duì)空腸彎曲菌的動(dòng)物模型研究取得的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 靈長(zhǎng)類動(dòng)物

在所有動(dòng)物模型中，靈長(zhǎng)類動(dòng)物最接近人類，復(fù)制的疾病模型相似性好，但是資源匱乏，價(jià)格昂貴，飼養(yǎng)條件和設(shè)備復(fù)雜等缺點(diǎn)使之很難廣泛應(yīng)用。

1.1 獼猴(Macaca mulatta)

獼猴是空腸彎曲菌感染靈長(zhǎng)類動(dòng)物最常用的動(dòng)物模型，經(jīng)口服感染空腸彎曲菌后可產(chǎn)生和人類非常相似的癥狀，表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉、便血，并且大多數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)了菌血癥［3］。Dilara 等［4］應(yīng)用獼猴模型檢測(cè)空腸彎曲菌滅活全菌疫苗的安全性和免疫原性，為該疫苗在投入臨床試驗(yàn)前做出非常有意義的評(píng)價(jià)。缺點(diǎn)是實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放環(huán)境中飼養(yǎng)的普通級(jí)獼猴自然感染率高，試驗(yàn)表現(xiàn)出的臨床癥狀和相關(guān)感染的病理過(guò)程存在局限性，比如實(shí)驗(yàn)重復(fù)性不佳，病理不明顯等，因此SPF 級(jí)別獼猴種群的發(fā)展和應(yīng)用十分重要［3，5-6］。

1.2 夜猴(Aotus trivirgatus)

室內(nèi)飼養(yǎng)的新世界猴可以避免自然感染的缺陷。空腸彎曲菌灌胃感染夜猴可引起100%的實(shí)驗(yàn)猴腸道定植、17% ～83%的腹瀉率、67.7% ～100%的IgG 和IgA 抗體分泌，是評(píng)價(jià)空腸彎曲菌候選疫苗良好的動(dòng)物模型［7］。隨著研究的深入及免疫前空腸彎曲菌感染問(wèn)題的解決，夜猴模型不失為可準(zhǔn)確評(píng)價(jià)疫苗免疫效果及安全性的有用動(dòng)物模型。

2 雪貂(Mustela Pulourius Furo)

雪貂是空腸彎曲菌的易感宿主，3 ～6 周齡雪貂口服感染空腸彎曲菌可引起典型的彎曲菌性感染癥狀。Doig 等［8］研究發(fā)現(xiàn)在給雪貂口服接種空腸彎曲菌24 h 后，即排泄綠色粘液樣便，并且頻繁出現(xiàn)便潛血，偶有厭食、脫水和菌血癥發(fā)生，腹瀉是自限性的，這與特異性免疫保護(hù)有關(guān)，其機(jī)制還有待探索。Bacon 等［9］用雪貂模型對(duì)空腸彎曲菌標(biāo)準(zhǔn)株81 －176 和 NCTC11168進(jìn)行毒力比較，認(rèn)為NCTC11168 是弱毒的，原因是缺少81 －176 中pVir質(zhì)粒攜帶的4 個(gè)毒力相關(guān)基因。雪貂是研究空腸彎曲菌性腹瀉常用而有效的體內(nèi)感染模型，但是在藥物(阿片酊)的輔助下以及高劑量(1010～1011cfu)的感染引起的彎曲菌病癥狀和人類感染癥狀的關(guān)聯(lián)性有待進(jìn)一步探索。

3 仔豬(Piglet)

由于豬的胃腸道和人很相似，所以豬常被用來(lái)做腸道感染的模型。用空腸彎曲菌感染悉生仔豬，在臨床和病理的觀察中，損傷和病變部位大多集中在大腸，盲腸和結(jié)腸在大約10d 的腹瀉期間均出現(xiàn)水腫和炎癥［10，11］。徐飛等［12］使用致GBS 的空腸彎曲菌活菌感染誘導(dǎo)巴馬小型豬表現(xiàn)周圍神經(jīng)病，可引起81.8%實(shí)驗(yàn)仔豬出現(xiàn)輕重不同程度的癥狀。新生仔豬缺少母源黏膜抗體，感染空腸彎曲菌可產(chǎn)生明顯的，與人類相似的彎曲菌感染癥狀，因此仔豬被認(rèn)為是彎曲菌感染的理想模型，不足的是豬模型相關(guān)的研究太少［13］。

4 兔(Rabbit)

4.1 兔腸袢模型

成年兔腸道發(fā)達(dá)，可以人工改造腸道形成一種特殊的腸道感染模型，即腸袢模型。該模型的特點(diǎn)是通過(guò)對(duì)小腸的結(jié)扎造成腸道的物理堵塞使細(xì)菌更加容易定植及侵襲，并且可以探索細(xì)菌長(zhǎng)期的致病效果和宿主的保護(hù)性免疫應(yīng)答。Caldwell 等［14］應(yīng)用兔小腸活結(jié)結(jié)扎(RITARD)模型證實(shí)了空腸彎曲菌在腸道內(nèi)停留4 h 即可引起實(shí)驗(yàn)兔粘液樣帶血的腹瀉癥狀，評(píng)價(jià)了不同菌株包括突變株的毒力作用以及研究宿主的黏膜和全身性免疫應(yīng)答規(guī)律。Everest等［15］通過(guò)建立兔回腸環(huán)路測(cè)試(RILT)模型探索由空腸彎曲菌誘發(fā)的腸液分泌量與宿主cAMP、前列腺素E2、白細(xì)胞三烯B4 產(chǎn)生水平的相互關(guān)聯(lián)性。Annika 等［16］建立了兔軟組織腔(RTC)模型，通過(guò)微陣列分析篩選并鑒定出了空腸彎曲菌在宿主體內(nèi)外表達(dá)差異顯著的499 個(gè)基因，這些基因控制著空腸彎曲菌在體內(nèi)早期的定植、熱休克反應(yīng)、三羧酸循環(huán)以及鞭毛部件等相關(guān)蛋白的表達(dá)和修飾。兔腸袢模型的建立，為研究宿主體液分泌、炎癥反應(yīng)以及細(xì)菌如何突破上皮屏障等帶來(lái)方便，缺點(diǎn)是需要相當(dāng)熟練的外科技術(shù)和復(fù)雜悉心的術(shù)后護(hù)理，由于過(guò)量的人為感染，手術(shù)創(chuàng)傷等因素，該模型也不能完全的反映人類疾病。

4.2 兔GBS 模型

Field 等［17］用胎兒彎曲菌人工感染6日齡仔兔沒(méi)有檢測(cè)出相關(guān)腹瀉癥狀，但細(xì)菌可在兔體內(nèi)短暫的定植。目前對(duì)口服感染兔腹瀉模型的研究很少。在GBS 動(dòng)物模型中，劉懷軍等［18］用Penner 4 型空腸彎曲菌菌體滅活粗抗原加完全弗氏佐劑并充分乳化后，經(jīng)皮下或腹腔多點(diǎn)注射反復(fù)免疫新西蘭白兔后，引起了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變，動(dòng)物發(fā)病率為10%。Nortina 等［19］用兔模型首次證明了GBS 中急性運(yùn)動(dòng)性軸索性神經(jīng)病(AMAN)的分子模擬機(jī)制。

5 嚙齒類動(dòng)物

5.1 近交系小鼠

純合子小鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物具有遺傳背景清楚、個(gè)體差異小、易飼養(yǎng)等優(yōu)點(diǎn)，因此常作為研究空腸彎曲菌感染的動(dòng)物模型。彎曲菌誘導(dǎo)小鼠疾病的產(chǎn)生與鼠品系、接種劑量、菌株類型等因素有關(guān)。

5.1.1 BALB/c 小鼠

BALB/c 小鼠經(jīng)口服感染空腸彎曲菌后能引起可再現(xiàn)的，短暫的腸道感染菌定植現(xiàn)象，但是不發(fā)生彎曲菌感染的典型腹瀉癥狀，腸道組織也無(wú)病理變化。也有研究者嘗試了其他可增強(qiáng)細(xì)菌毒力作用的攻毒途徑，比如通過(guò)滴鼻接種5 ×109cfu 空腸彎曲菌81 －176 可引起70%的BALB/c 鼠死亡，并且感染是全身性的，死亡率與接種劑量、菌株類型有關(guān)［20］。通過(guò)腹腔感染盡管可引起成年小鼠肝和脾的彌散性感染但也沒(méi)有明顯的疾病癥狀［21］。普通小鼠模型很難做到標(biāo)準(zhǔn)化，它缺少穩(wěn)定的可再現(xiàn)性，很難有效進(jìn)行彎曲菌的毒力評(píng)價(jià)。但是在研究宿主免疫應(yīng)答反應(yīng)方面具有優(yōu)勢(shì)，Nadia 等［22］用標(biāo)準(zhǔn)株81 －176 滴鼻免疫BALB/c 小鼠，用ELISA 法測(cè)定肺中炎癥細(xì)胞因子的分泌水平，該研究揭示了細(xì)胞因子在不同組織炎癥程度以及細(xì)菌侵襲消退時(shí)的分泌動(dòng)力學(xué)。通過(guò)重組空腸彎曲菌主要外膜蛋白PROA 作為疫苗免疫BALB/c 小鼠，可引起強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，能有效的幫助機(jī)體抵御異種血清型空腸彎曲菌的感染［23］。

5.1.2 C3H 小鼠和C57BL/6 小鼠

Cristopher 等［24］認(rèn)為鼠腸道菌群的競(jìng)爭(zhēng)排他性限制了空腸彎曲菌的定植，他們使用限制腸道菌群的C3H 小鼠口服感染空腸彎曲菌，該模型可以使空腸彎曲菌更加有效、更加持久、更高程度地定植在小鼠腸道，但該模型的大腸組織的炎癥過(guò)于輕微并且缺乏可觀察的臨床癥狀。Ruth 等［25］試驗(yàn)探究空腸彎曲菌脂低聚糖(LOS)的唾液酸作用對(duì)C57BL/6小鼠骨髓細(xì)胞在體內(nèi)外的影響，發(fā)現(xiàn)可產(chǎn)生唾液酸的細(xì)菌可以被BM-MΦ 有效吞噬，并且可以刺激BM-MΦ 產(chǎn)生更多的IL-10，IL-6 和IFN-β，該實(shí)驗(yàn)對(duì)理解GBS 的誘發(fā)機(jī)制具有重要意義。

5.2 免疫缺陷小鼠

Hodgson 等［26］對(duì)C.B-17 SCID Beige 小鼠灌胃接種新鮮臨床分離的空腸彎曲菌可引起10%的腹瀉率。Young 等［27］嘗試用胎兒彎曲菌攻毒SCID 小鼠無(wú)法檢測(cè)到腹瀉。由于腹瀉率低，重復(fù)性不好等缺點(diǎn)，免疫缺陷小鼠的研究鮮見(jiàn)報(bào)道。

5.3 基因敲除小鼠

隨著定向基因敲除技術(shù)的日益成熟，相關(guān)基因敲除小鼠越來(lái)越多的用于空腸彎曲菌感染模型的建立。Mansfield 等［28］建立了空腸彎曲菌口服感染的C57BL/6 IL-10－/－小鼠模型，NCTC11168 可在IL-10－/－小鼠模型中長(zhǎng)期定植，并可誘導(dǎo)可觀察的腹瀉癥狀，該模型在研究空腸彎曲菌致病機(jī)理上具有很大的潛力。Bell 等［29］應(yīng)用IL-10－/－小鼠模型評(píng)價(jià)并分析了24 株空腸彎曲菌不同MLST 型分離株的致病性差異。Olivia 等［30］研究空腸彎曲菌腹腔感染NRAMP1－/－小鼠，表明小鼠對(duì)感染菌的抵抗作用是高度依賴NRAMP1 的，NRAMP1 能快速有效清除定植在宿主各臟器中的感染菌。Stefan 等［31］使用含特定腸道菌群的MYD88－/－、TRIF－/－、TLR4－/－、TLR9－/－小鼠進(jìn)行空腸彎曲菌口服感染試驗(yàn)，認(rèn)為人類腸道菌群更加有利于空腸彎曲菌的定植，TLR4和TLR9 在空腸彎曲菌誘導(dǎo)小鼠免疫應(yīng)答中是必需的，并且證實(shí)空腸彎曲菌的甲酸代謝也和宿主的免疫應(yīng)答有重要關(guān)聯(lián)。

5.4 倉(cāng)鼠(Cricetidae)和豚鼠(Cavia porcellus)

通過(guò)灌腸，或者在西咪替丁和碳酸氫鈉的輔助下口服感染倉(cāng)鼠，可引起倉(cāng)鼠產(chǎn)生與人類相似的腹瀉性腸胃炎［32］。Paul 等［33］證明了空腸彎曲菌中LuxS 是引起懷孕豚鼠流產(chǎn)的關(guān)鍵因子。倉(cāng)鼠和豚鼠感染模型相關(guān)的研究太少無(wú)法很好的評(píng)價(jià)其重現(xiàn)性。

6 雞

6.1 雞疾病模型

雞是空腸彎曲菌的天然宿主，1日齡的小雞口服感染30 cfu 新鮮菌液，3d 后可在其盲腸內(nèi)容物中檢測(cè)到1 ×1010cfu/g 的細(xì)菌［34］。然而即便有這么高的定植水平也不一定能引起宿主疾病，空腸彎曲菌可在雞體內(nèi)以某種共生關(guān)系存在，其原因仍不清楚，推測(cè)可能由于雞宿主存在針對(duì)空腸彎曲菌毒力因子的特異性表達(dá)或者缺少毒力因子的特異性受體。Nachamkin 等［35］實(shí)驗(yàn)認(rèn)為這與雞的腸粘液有關(guān)，Hemdrixson 等［36］實(shí)驗(yàn)表明編碼空腸彎曲菌甲基受體趨化性蛋白(MCP)的兩個(gè)基因在細(xì)菌和雞的共生關(guān)系中發(fā)揮非常重要的作用。也有少量報(bào)道指出雞在實(shí)驗(yàn)性感染某種血清型空腸彎曲菌后可出現(xiàn)腹瀉、肝炎、少數(shù)死亡以及神經(jīng)系統(tǒng)的疾?。?7］?？梢?jiàn)雞疾病的產(chǎn)生與雞的年齡、免疫狀態(tài)、遺傳背景、以及感染菌株等相關(guān)，禽鳥(niǎo)類的胃腸道和免疫系統(tǒng)與人類存在差異，它們之間的關(guān)聯(lián)性有待探究。

6.2 雞定植模型

利用雞定植模型研究空腸彎曲菌假定的定植因子獲得了成功，該模型不僅可成為今后功能基因組學(xué)研究的重要工具，還可為制定如何減少食物鏈中彎曲菌污染方案提供依據(jù)。Cawthraw 等［38］利用空腸彎曲菌標(biāo)準(zhǔn)株81116 感染雞模型制定出了定植能力－接種劑量的標(biāo)準(zhǔn)曲線。應(yīng)用該模型已經(jīng)成功評(píng)價(jià)了多種空腸彎曲菌突變株和分離株定植腸道的能力，證實(shí)了包括flaA、flaB、sod、cat、regX、FlgR、cadF、cjaB、σ54、σ28 在內(nèi)的多種基因和因子在定植中的作用。隨著雞定植模型研究的深入，空腸彎曲菌中更多的與腸道定植相關(guān)的因子不斷在該模型中被證實(shí)［39-40］。

7 展望

空腸彎曲菌定植與宿主的病理反應(yīng)是多種因素作用的結(jié)果，雖然不斷有新的參與定植或病理反應(yīng)的相關(guān)因子被發(fā)現(xiàn)，但仍有許多環(huán)節(jié)不清楚。目前最重要的是建立易于操作、重復(fù)性好、更類似人類病理變化的動(dòng)物模型，以闡明細(xì)菌致病性以及與人類疾病的相關(guān)性。隨著分子生物學(xué)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)技術(shù)突飛猛進(jìn)的發(fā)展，新的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型必將被發(fā)現(xiàn)，而將來(lái)在建立空腸彎曲菌動(dòng)物模型時(shí)需要注意的有:(1)建立可以保持或增強(qiáng)空腸彎曲菌毒力的培養(yǎng)方法;(2)培育與人類病理狀態(tài)最為接近的SPF 級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物;(3)發(fā)展適用于空腸彎曲菌相關(guān)基因敲除的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型、人體組織異種動(dòng)物移植模型是今后的重要方向。

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