彭春梅，張 宇，唐 勤，徐曉玉，2，張繼芬*

（1.西南大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400716；2.重慶市藥效評(píng)價(jià)工程技術(shù)中心，重慶 400716）

中藥川芎是活血化瘀、行經(jīng)止痛的良藥，被譽(yù)為血中之氣藥，其主要活性成分為川芎嗪?，F(xiàn)代藥理研究表明，川芎嗪具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善腦缺血等多種活性［1］，可有效緩解冠心病、心絞痛，抗動(dòng)脈粥樣硬化，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能［2-3］，臨床應(yīng)用廣泛。

目前臨床上川芎嗪主要是通過(guò)口服或注射給藥?？诜┥锢枚炔桓撸⑸鋭┙o藥患者順應(yīng)性低，且分布消除迅速［4］?；诖ㄜ亨捍x快、半衰期短的特點(diǎn) (約為10 min)，結(jié)合其臨床用藥的長(zhǎng)期性，研究人員多年致力于其緩、控釋制劑的開(kāi)發(fā)研究。近年來(lái)，隨著中藥緩控釋制劑新型輔料如水凝膠、甲殼素及其衍生物、聚乳酸類生物降解的聚合物、環(huán)糊精及其衍生物等［5］的發(fā)展和應(yīng)用，川芎嗪緩控釋制劑也有了進(jìn)一步研究。本文就川芎嗪緩控釋制劑的研究狀況進(jìn)行了總結(jié)，以期為新型川芎嗪緩釋制劑的研究提供參考。

1 骨架型緩釋制劑

骨架型緩釋制劑是將藥物與惰性固體骨架材料通過(guò)特定工藝制備而成。藥物以溶出、擴(kuò)散或溶出-擴(kuò)散結(jié)合等方式從骨架中釋放［6］。骨架型緩釋片藥物釋放符合Fick定律，其動(dòng)力學(xué)過(guò)程可以用Higuchi及其改進(jìn)模型描述。尤其是親水凝膠骨架在川芎嗪中應(yīng)用較多，通過(guò)聚合物遇水膨脹形成的凝膠屏障控制藥物溶出，即骨架溶蝕與藥物擴(kuò)散的綜合效應(yīng)，屬可溶脹骨架系統(tǒng)。

丁廣斌等［7］用親水凝膠骨架材料卡波姆研制了磷酸川芎嗪骨架片。藥物釋放受卡波姆類型、用量及介質(zhì)pH的影響:交聯(lián)度低的卡波姆溶脹速率快，水化時(shí)形成的均勻網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)通道較少，導(dǎo)致釋藥速率較慢；卡波姆與主藥的比例大于1∶1時(shí)，方可顯示出較明顯的緩釋作用，且隨著卡波姆用量的增加，釋藥逐漸由Higuchi擴(kuò)散轉(zhuǎn)向零級(jí)釋藥；介質(zhì)pH值由低到高，釋藥逐漸向零級(jí)轉(zhuǎn)化，當(dāng)pH＞5.0以后，樹(shù)脂中的羧酸根發(fā)生離子化作用，負(fù)離子之間的排斥力使結(jié)構(gòu)伸展膨脹，緩釋效果尤其明顯，t0.5可由普通片的60 min延長(zhǎng)至245 min。

以羥丙甲纖維素 (HPMC)為骨架材料制得的磷酸川芎嗪緩釋片，體外釋放結(jié)果顯示該制劑可持續(xù)平穩(wěn)釋藥12 h，其中1 h釋藥20%左右，12 h釋藥85%以上，釋藥曲線符合Higuchi方程。比較緩釋片與市售片在家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)發(fā)現(xiàn)，緩釋片的峰濃度Cmax顯著降低 (P＜0.05)，達(dá)峰時(shí)tmax和體內(nèi)平均滯留時(shí)間 (MRT)顯著延長(zhǎng) (P＜0.05)，藥時(shí)曲線下面積AUC無(wú)顯著性差異 (P＞0.05)，緩釋片相對(duì)于市售片的生物利用度為125.4%，兩者吸收程度生物等效。用AIC法判斷藥物在兔體內(nèi)為二室模型，用Loo-Riegelman公式計(jì)算緩釋片口服后兔體內(nèi)吸收百分率 (Y)與其體外對(duì)應(yīng)時(shí)間的釋藥百分率 (X)作線性回歸得方程為:Y=0.583X+45.116(r=0.975，臨界r=0.754)，表明緩釋片體外釋放與兔體內(nèi)吸收顯著相關(guān)［8］。

周江聰［9］以HPMC為親水凝膠，乙基纖維素 (EC)為疏水性阻滯劑，制備了鹽酸川芎嗪骨架緩釋片，考察了處方因素及工藝因素對(duì)釋藥的影響。結(jié)果顯示，高黏度的K15M、K100M緩釋效果較好，且隨著用量的增加，藥物的緩釋性加強(qiáng)，當(dāng)K15M用量大于50%時(shí)，藥物可持續(xù)釋放為12 h，緩釋效果明顯；而EC的黏度和含有量對(duì)釋藥均無(wú)明顯影響。釋放曲線符合Peppas方程，表明藥物釋放是以擴(kuò)散為主的Fickian過(guò)程。何文［10］以HPMC K100M為骨架材料，EC100cps為阻滯劑，采用濕法制粒壓片制備的磷酸川芎嗪骨架片，12 h內(nèi)體外釋藥特征符合Higuchi方程，累積釋放百分率Q=30.2915t1/2-6.7776，也具有良好的緩釋性。

2 膜控型制劑

膜控型緩釋制劑是在小丸、小片等制劑表面用醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂等緩釋包衣材料進(jìn)行包衣而成。藥物釋放速率由膜材的性質(zhì)、包衣的厚度、膜材中的致孔劑、制劑的制備方法等調(diào)節(jié)［11］。

張瑜等［12］采用丙烯酸樹(shù)脂 RS30D和丙烯酸樹(shù)脂RL30D的混合液包衣對(duì)磷酸川芎嗪小丸進(jìn)行包衣，制備了緩釋微丸，并對(duì)釋藥影響因素進(jìn)行了考察。研究發(fā)現(xiàn)，包衣液的組成、包衣增重和溶出介質(zhì)pH能顯著影響制劑藥物釋放:隨著包衣液中丙烯酸樹(shù)脂 RL30D/丙烯酸樹(shù)脂RS30D比例減小、包衣增重增大、溶出介質(zhì)pH減小，釋藥速率減慢。最終可制得2 h內(nèi)藥物釋放度低于20%，持續(xù)釋藥12 h的緩釋微丸。

肖衍宇等［13］將處方量的磷酸川芎嗪、微晶纖維素及乳糖制備素丸后以乙基纖維素水分散體為緩釋膜材進(jìn)行包膜，得磷酸川芎嗪緩釋微丸，并通過(guò)三制劑三周期交叉實(shí)驗(yàn)將其與磷酸川芎嗪冰片復(fù)方緩釋微丸、市售磷酸川芎嗪普通片兩種制劑進(jìn)行了體內(nèi)單劑量和多劑量的藥動(dòng)學(xué)和生物等效性比較研究。結(jié)果顯示，單劑量時(shí)三種制劑的 tmax、Cmax、AUC0-24h和MRT分別如下:磷酸川芎嗪緩釋微丸為(2.50±0.29)h、 (213.06±32.44)ng/mL、(2722.25±369.42)ng/mL和 (9.43±1.05)h；磷酸川芎嗪冰片復(fù)方緩釋微丸為 (2±0.76)h、 (252.09±28.96)ng/mL、(3613.51±974.16)ng/mL和 (9.14±2.56)h；市售普通片為 (0.33±0.09)h、 (3402.13±584.97)ng/mL、(2801.24±560.17)ng/mL和 (1.52±0.35)h。微丸制劑的tmax和MRT明顯延長(zhǎng)，Cmax下降至1/10以下，說(shuō)明該微丸制劑較普通片具有良好的緩釋性能。磷酸川芎嗪緩釋微丸的AUC和普通片相近，磷酸川芎嗪復(fù)方緩釋微丸的AUC高出普通片約30%，說(shuō)明該微丸制劑并未降低川芎嗪的生物利用度。多劑量藥動(dòng)參數(shù)結(jié)果也具相同趨勢(shì)。兩種緩釋制劑均表現(xiàn)出良好的緩釋效果，且波動(dòng)系數(shù)均優(yōu)于普通片。

3 膜控+骨架的緩釋制劑

馮曉東等［14］先以HPMC為骨架制得磷酸川芎嗪骨架片，再以乙基纖維素-殼聚糖為包衣材料對(duì)骨架片進(jìn)行包衣，制得了緩釋效果良好的薄膜包衣骨架緩釋片，且當(dāng)乙基纖維素與殼聚糖比例為20∶5(v/v)時(shí)，緩釋效果最為明顯，與普通片劑相比，t0.5可從1 h延長(zhǎng)至近4 h。其釋藥機(jī)理可能為:釋放初期，包衣膜中水溶性的殼聚糖溶解，使膜上形成很多微孔，體液通過(guò)微孔緩慢進(jìn)入片芯，此時(shí)不溶性材料EC形成的包衣膜可有效地避免突釋效應(yīng)。HPMC接觸到體液后逐漸溶脹，包衣膜因HPMC骨架的膨脹而崩解，失去控制作用，釋放速度主要由骨架材料來(lái)控制。此類緩釋制劑雙管齊下，對(duì)強(qiáng)水溶性藥物有良好的緩釋效果。

另有學(xué)者［15］以PEG-6000和PEG-400為基質(zhì)，采用固體分散技術(shù)制成磷酸川芎嗪緩釋滴丸，再以乙基纖維素(EC)，丙烯酸樹(shù)脂高滲 (RL)和丙烯樹(shù)脂低滲 (RS)，鄰苯二甲酸二乙酯 (DEP)為包衣材料進(jìn)行包衣。所得包衣滴丸外觀圓整、質(zhì)地均勻，12 h的溶出度達(dá)到85.29%，釋藥規(guī)律符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程ln(100－Q)=－0.16t+4.6206(r=0.9991)和 Higuichi方程 Q=29.38t1/2－13.377(r=0.9926)。

4 脈沖緩釋制劑

脈沖式藥物釋放系統(tǒng) (PRDDS)是根據(jù)時(shí)間藥理學(xué)，即時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)原理，定時(shí)釋放有效劑量藥物的新劑型［16］。此類給藥系統(tǒng)是一種擇時(shí)釋藥系統(tǒng)，能按預(yù)定時(shí)間按單次或多次釋放藥物［17］，從而減少藥物不良反應(yīng)，達(dá)到最佳療效。

根據(jù)心血管系統(tǒng)疾病等往往凌晨發(fā)作的特點(diǎn)，研究者以十八醇、聚乙二醇和乙基纖維素等為包衣材料，采用干壓包衣法制備磷酸川芎嗪［18］或鹽酸川芎嗪［19］脈沖控釋片，患者睡前服藥可在次日凌晨脈沖釋放一個(gè)劑量。釋藥時(shí)滯與崩解劑組成、含致孔劑量、片心質(zhì)量有關(guān)，調(diào)整崩解劑的用量和包衣材料中致孔劑的用量可調(diào)節(jié)藥物體外釋放速率:崩解劑CMS-Na外加時(shí)緩釋效果較好，增加包衣材料中致孔劑PEG的量，釋放時(shí)滯縮短。

吳芳等［20］以磷酸川芎嗪作為模型藥物，研究制備了由非滲透性膠囊殼和可溶蝕性凝膠塞組成的脈沖塞膠囊。當(dāng)定時(shí)脈沖膠囊與水性液體接觸時(shí)，水溶性膠囊帽溶解，定時(shí)塞遇水溶蝕，藥物即呈脈沖式釋出。體外釋藥評(píng)價(jià)顯示，溶蝕塞的處方組成和質(zhì)量能顯著影響釋藥時(shí)滯，釋藥時(shí)滯隨溶蝕塞中凝膠形成賦形劑羥丙甲基纖維素 (HPMC)的量和溶蝕塞質(zhì)量的增加而增加，而溶蝕塞的硬度對(duì)時(shí)滯無(wú)顯著影響。用99mTc標(biāo)記脈沖塞膠囊內(nèi)的含藥片，對(duì)其在犬體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放進(jìn)行γ-射線顯影，結(jié)果發(fā)現(xiàn)體外時(shí)滯為5～6 h的脈沖塞膠囊，在犬體內(nèi)的崩解釋藥時(shí)滯均為4～5 h。

5 微球及微囊

微囊或微球是一類性能良好的緩釋載體。曾凡彬等［21］以明膠為材料，采用乳化法或二步法制備了鹽酸川芎嗪微球。動(dòng)態(tài)透析法進(jìn)行了體外釋藥研究，結(jié)果表明，微球的藥物釋放符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程:ln(Q∞－Q)=－0.5438t－0.1293(r=0.9930)。t1/2為62 min，高于機(jī)械混合物的38 min和原料藥的10 min，證實(shí)鹽酸川芎嗪明膠微球具有明顯的緩釋性。

林雅鈴等［22］采用生物可降解材料星型聚L-乳酸聚合物通過(guò)復(fù)乳-溶劑揮發(fā)法制得了磷酸川芎嗪星型聚乳酸載藥微球。載藥微球0～48 h內(nèi)的釋放具有明顯的緩釋特征，可用一級(jí)方程、Baker-Lonsdale方程、Higuchi方程及Ritger-Peppas方程擬合 (r均＞0.99)；48～144 h的釋放則符合零級(jí)釋放 (r=0.9988)，亦可用Higuchi方程及Ritger-Peppas方程擬合 (r＞0.99)。由此推知，微球在0～48 h階段的釋藥機(jī)制為藥物擴(kuò)散和聚合物降解協(xié)同作用，48～144 h階段則主要為藥物擴(kuò)散釋藥。黃桂華［23］以PLGA(乳酸-羥基乙酸共聚物)為載體材料，以乳化-溶劑揮發(fā)法制備了關(guān)節(jié)腔注射用川芎嗪緩釋微球。對(duì)微球體外釋放行為的考察發(fā)現(xiàn)，干燥方法對(duì)微球的釋藥有影響:冷凍干燥和真空干燥所得微球在37℃條件下釋放32 d后累計(jì)釋放率均大于80%，但前者突釋較少，第1、第10、第30天累計(jì)釋放率分別為 (16.5±2.94)%、 (51.1±1.52)%和 (82.24±0.51)%，符合Higuchi方程，藥物釋放以擴(kuò)散釋放為主；后者第1天釋放即達(dá) (54.56±1.47)%，突釋明顯，與Ritger-Peppas方程相符，釋藥機(jī)理為藥物擴(kuò)散與骨架溶蝕共同作用。川芎嗪PLGA微球體內(nèi)半衰期為130.75 h，平均滯留時(shí)間為223.37 h，較川芎嗪溶液分別延長(zhǎng)了7.72倍和8.56倍，說(shuō)明川芎嗪PLGA微球具有良好的緩釋效果。

殼聚糖是近年來(lái)常用的一種緩釋微粒載體材料。凌立君等［24］制備了鹽酸川芎嗪殼聚糖微囊，經(jīng)電鏡觀察，微囊囊壁表面呈凹陷狀而無(wú)開(kāi)裂現(xiàn)象，能較好保證微囊的緩釋效果。蔡鑫君等［25］采用噴霧干燥法制備的川芎嗪殼聚糖微球，載藥量可達(dá) (18.60±0.15)%，粒徑為 (10.69±0.64)μm。微球的體外釋放分為兩階段:第一階段為突釋階段，1 h累積釋放了43.21%，低于原料藥的75%；第二階段具有良好的緩釋特性，在1～15 h內(nèi)的釋放符合Higuchi方程 Q=19.798 t1/2+25.209(r=0.997)。王碧娟等［26］采用乳化交聯(lián)法制備的磷酸川芎嗪殼聚糖微球，載藥量為(8.26±1.23)%，粒徑為 (25±0.79)μm。動(dòng)態(tài)膜透析法探索含藥微球體外釋藥，結(jié)果證實(shí)，磷酸川芎嗪殼聚糖微球具有良好的緩釋效果，第8天時(shí)累計(jì)釋藥率方達(dá)80%以上。

6 溫敏型原位凝膠

原位凝膠又稱即型凝膠，能隨著環(huán)境理化性質(zhì)的改變而改變，可適應(yīng)不同疾病治療需求［27］。原位凝膠不僅具良好的組織相容性，還可利用其三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)藥物控制釋放，與此同時(shí)，原位凝膠還有特殊的溶液-凝膠轉(zhuǎn)變性質(zhì):高分子材料對(duì)外界刺激產(chǎn)生響應(yīng)，使聚合物在生理?xiàng)l件下發(fā)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化，完成由溶液向凝膠的轉(zhuǎn)化。

針對(duì)術(shù)后腹腔黏連的病理變化，徐彥等［28］采用Poloxamer 407(P-407)，研制了適合體腔給藥的鹽酸川芎嗪溫感型原位凝膠。通過(guò)對(duì)不同濃度P-407的相轉(zhuǎn)變溫度和體外釋放的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)40%P-407具有相對(duì)較佳的緩釋效果，并且能夠在一定程度上減緩?fù)会屝?yīng)；若與2%～3%甲基纖維素結(jié)合，藥物的體外釋放度將明顯延長(zhǎng)，釋放50%～60%藥物的時(shí)間可由30 h延長(zhǎng)至200 h。

7 微乳

近年來(lái)，微乳作為納米載藥系統(tǒng)在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域中受到廣泛關(guān)注。完茂林等［29］以大豆磷脂-乳酸乙酯為乳化劑，大豆油和丙二醇為互不相溶的兩個(gè)油相，制備了川芎嗪O/O型非水微乳制劑。大鼠灌胃的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，川芎嗪的體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本符合線性動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，藥物吸收隨質(zhì)量濃度的增加而增大，吸收機(jī)制可能是被動(dòng)擴(kuò)散。與普通制劑相比，川芎嗪微乳血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間由60 min延長(zhǎng)至150 min，最大吸收質(zhì)量濃度由23.47 μg/mL提高到27.7 μg/mL，吸收半衰期由77 min延長(zhǎng)至153 min，相對(duì)生物利用度為173.83%，體內(nèi)平均滯留時(shí)間延長(zhǎng)了約1.5 h，證實(shí)，該微乳制劑具有一定緩釋的效果。川芎嗪水溶性很好，故藥物釋放快。當(dāng)制備成O/O型微乳后，油相的存在降低了其水溶性，故具有緩釋性。

8 透皮制劑

黃桂紅等［30］先以油酸為油相，吐溫80為乳化劑，丙二醇為助乳化劑，制備了O/W型微乳，然后再加入卡波姆940溶脹24 h，得到川芎嗪微乳凝膠，用于透皮給藥。采用Frans擴(kuò)散池法對(duì)川芎嗪微乳凝膠進(jìn)行體外釋藥研究，結(jié)果表明，微乳凝膠在前6 h內(nèi)釋放較快 (釋放率達(dá)到73.16%)，后18 h緩慢釋放，體外釋藥符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程，緩釋性能較好。

醇質(zhì)體是一種變形性高、包封率高及滲透性高的新型脂質(zhì)體。由于其含乙醇量較高，脂質(zhì)層柔韌性增加且相變溫度降低，與一般脂質(zhì)體相比，該劑型可增加藥物的滲透性，現(xiàn)已廣泛用于透皮制劑研究。劉星言等［31］制備了乙醇量高達(dá)45%，粒徑為 (78.71±1.23)nm，包封率為(86.42±1.5)%的川芎嗪醇質(zhì)體，再以丙烯酸樹(shù)脂、琥珀酸、檸檬酸三乙酯為材料制備了川芎嗪醇質(zhì)體貼劑。該醇質(zhì)體貼劑24 h藥物累積透皮量可達(dá) (183±18)μg/cm2，且體外釋放行為符合Higuchi方程，24 h平均累積釋放量為(197.5±11.5)μg/cm2，具有明顯緩釋效果。體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果顯示，常規(guī)透皮給藥的相對(duì)生物利用度為98.63%，而川芎嗪醇質(zhì)體相對(duì)生物利用度高達(dá)209.45%，約為前者的2.12倍，說(shuō)明醇質(zhì)體透皮貼劑還提高了藥物吸收效果?？梢?jiàn)，醇質(zhì)體作為川芎嗪緩控釋制劑研究具有較大潛能。

張蜀等［32］采用聚丙烯酸樹(shù)脂Eudragit El00為控釋骨架和壓敏膠材料制備了膠粘劑骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，在濃度梯度作用下藥物單純擴(kuò)散，恒速釋放。楊芳芳［33］研究了鹽酸川芎嗪透皮貼劑的經(jīng)皮吸收，通過(guò)體外透皮速率測(cè)定和體外釋放研究，表明鹽酸川芎嗪透皮貼劑的經(jīng)皮滲透符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，貼劑中的鹽酸川芎嗪可維持24 h持續(xù)釋放，體外釋放符合骨架型結(jié)構(gòu)的Higuchi方程的擴(kuò)散模式，說(shuō)明該制劑為皮膚控釋型透皮給藥系統(tǒng)。

9 胃漂浮片

藥物漂浮給藥系統(tǒng) (floating drug delivery system，F(xiàn)DDS)可利用特殊輔料將藥物漂浮于胃液表面從而延長(zhǎng)藥物的胃內(nèi)滯留時(shí)間，是緩控釋制劑的研究熱點(diǎn)之一。

魏穎慧等［34］根據(jù)漂浮機(jī)制制備了含漂浮層和含藥層的磷酸川芎嗪雙層漂浮緩釋片，考察了處方中混合碳酸鹽、HPMC及MCC的用量對(duì)漂浮性能的影響:混合鹽用量超過(guò)60%或低于15%時(shí)，制劑浮力過(guò)大或過(guò)小，當(dāng)用量范圍為30%～45%有適宜的浮力和漂浮時(shí)間；HPMC K15M的用量對(duì)凝膠層厚度有較大影響，基本成正比關(guān)系，但當(dāng)凝膠層厚度達(dá)到一定值后，再增加HPMC K15M的量，漂浮力減??；MCC用量在10%～20% 時(shí)制劑能保持良好的漂浮性能，超過(guò)20% 時(shí)凝膠骨架結(jié)構(gòu)被破壞，不能提供持久的票浮力。該制劑2 h的累積釋藥量接近35%，4 h累積釋藥量接近55%，8 h累積釋藥量大于80%，符合對(duì)緩釋制劑藥物釋放的要求。

10 滴丸

滴丸是將藥物與熔融基質(zhì)的混合物滴入冷凝液中，收縮冷凝而成的丸狀制劑。基質(zhì)性質(zhì)不一樣，釋藥速率就不一樣。水溶性藥物選擇難溶性基質(zhì)，即可實(shí)現(xiàn)緩釋。張宇等［35］以乙基纖維素-硬脂酸-單硬質(zhì)酸甘油脂-聚乙二醇6000為基質(zhì)，制備的“內(nèi)異消”復(fù)方緩釋滴丸，成功實(shí)現(xiàn)了復(fù)方組分之一的川芎嗪的緩慢釋放:原藥15 min即可釋放超過(guò)95%，而自該滴丸中的釋放速率為1 h釋放32.25%，4 h釋放58.46%，8 h釋放74.55%，12 h釋放81.58%，具有了明顯的緩釋性。

11 小結(jié)

綜上所述，目前研究人員已廣泛開(kāi)展對(duì)川芎嗪緩控釋制劑的研究。骨架型、膜控型、骨架-膜控復(fù)合型、脈沖型研究較多，也較為成熟，體外緩釋明顯，口服后體內(nèi)也有一定的緩釋性，所用輔料以HPMC、EC、丙烯酸樹(shù)脂居多。其余制劑的研究多集中于通過(guò)體外藥物釋放性能考察制備工藝，各制劑在體外雖然都有一定的緩控釋效果，但多數(shù)缺乏體內(nèi)研究結(jié)果，體內(nèi)是否仍具有良好的緩釋性能有待進(jìn)一步考察，體內(nèi)外的相關(guān)性也有待驗(yàn)證。目前，就中藥制劑而言，少有緩控釋制劑藥動(dòng)學(xué)研究報(bào)道，且測(cè)定的指標(biāo)成分單一，中藥緩控釋制劑藥動(dòng)學(xué)生物效應(yīng)法研究報(bào)道也較少。因此，根據(jù)因素考察范圍和擬合預(yù)測(cè)能力等選用合適的優(yōu)化方法優(yōu)化緩釋制劑處方［37］，對(duì)已有緩控釋制劑的深入研究及探索新型緩控釋制劑仍是當(dāng)前對(duì)川芎嗪藥物開(kāi)發(fā)應(yīng)用的主要方向。

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