曹戰(zhàn)江，于健春，康維明，馬志強

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京100730

肥胖癥在全球范圍內(nèi)越來越普遍，已成為世界范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生問題。肥胖引起糖尿病、動脈硬化、脂肪肝、高脂血癥等代謝綜合征，影響著人們的健康及生活質(zhì)量［1］。肥胖與現(xiàn)代的飲食及生活方式有關(guān)，能量攝取增加而消耗降低增加了脂肪的形成。在人體消化道內(nèi)存在數(shù)量約1014的微生物，其基因組數(shù)量是人體的150倍以上［2］。腸道菌群在人類健康上發(fā)揮著比預(yù)想更重要的作用，在一定程度生影響著宿主的代謝與能量平衡。近年來，由于測序及分析技術(shù)的進步［3］，有關(guān)肥胖、代謝綜合征與腸道菌群關(guān)系的研究也取得了較大的進展，本文就腸道菌群在肥胖中的作用進行綜述。

肥胖與腸道菌群改變

腸道菌群被認為是導(dǎo)致體重增加及能量代謝異常的環(huán)境因素。人及小鼠腸道菌群分類相似，大多數(shù)都可歸為以下4類細菌:革蘭陽性厚壁菌門、放線菌門，革蘭陰性擬桿菌門、變形菌門。其中革蘭陽性厚壁菌門和革蘭陰性擬桿菌門占90%以上，瘦素缺失的肥胖小鼠與正常小鼠之間的腸道細菌不同，表現(xiàn)為革蘭陰性擬桿菌門含量的降低及革蘭陽性厚壁菌門含量的升高［4］。腸道完全無菌小鼠在給予高脂飲食后體重增加并不如腸道有菌小鼠那樣明顯，將有菌小鼠的盲腸細菌移植到無菌小鼠腸道后發(fā)現(xiàn)，原來腸道無菌小鼠顯示出體重增加，腸道菌群在代謝及能量平衡非常重要，尤其是在高脂飲食導(dǎo)致的肥胖中起到中介作用［5］。不僅僅是動物實驗中有這樣的發(fā)現(xiàn)，Turnbaugh等［6］比較了12名肥胖志愿者與5名正常體重志愿者糞便中的細菌組成，結(jié)果顯示肥胖者比瘦者多出約20%的革蘭陽性厚壁菌門，同時又比瘦者少了約90%的革蘭陰性擬桿菌門。給予肥胖志愿者低脂飲食1年后，其體重出現(xiàn)下降，而體內(nèi)的革蘭陽性厚壁菌門比例有了下降，革蘭陰性擬桿菌門的比例則上升。雖然這兩類細菌的比例水平尚未達到正常者體內(nèi)兩種細菌的比例，但該結(jié)果仍可說明肥胖與腸道內(nèi)的細菌是相關(guān)的。胃旁路手術(shù)是目前治療肥胖的有效方法，在手術(shù)后隨著體重的下降、胰島素抵抗的改善，還出現(xiàn)了革蘭陽性厚壁菌門的下降及其他菌群的改變［7］。

然而，并非所有研究都支持這樣的結(jié)果，有研究發(fā)現(xiàn)在肥胖者中有更低的革蘭陽性厚壁菌門與革蘭陰性擬桿菌門比率，肥胖者在減重過程中并沒有出現(xiàn)革蘭陰性擬桿菌門的改變［8-9］。雖然個體之間腸道菌群存在差異，但這提示腸道菌群并非依賴于肥胖狀態(tài)，還可能與飲食之間有更為密切的關(guān)系。RELMβ基因敲除后不容易產(chǎn)生肥胖，無論是正?；蛞吧托∈筮€是RELMβ基因敲除小鼠，在高脂飲食條件下均可導(dǎo)致腸道菌群的改變［10］。飲食的改變，特別是普通飲食向高脂飲食改變時，會引起腸道微生態(tài)的改變［11］。

腸道菌群在肥胖發(fā)生過程中機制研究

肥胖是一種低度炎癥反應(yīng)。脂肪組織釋放多種炎癥因子，增加單核細胞在脂肪組織中的浸潤，最終引起胰島素抵抗等代謝并發(fā)癥［12］。肥胖可導(dǎo)致血清炎癥因子，如:C-反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎癥因子的升高，也導(dǎo)致脂肪組織中炎癥因子升高，特別是趨化因子單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)等，促進炎癥細胞在脂肪中的浸潤。炎癥因子通過核因子 κB(nuclear factor-κB，NF-κB)等信號通路促進胰島素信號通路胰島素受體底物1(insulin receptor substrate1，IRS-1)磷酸化，促進胰島素抵抗［13-15］。腸道也是合成大量炎癥因子的器官。高脂飲食條件下，小鼠腸道內(nèi)特別是中段小腸內(nèi)發(fā)生一些與脂代謝、細胞周期及炎癥免疫有關(guān)的分子改變，在尚未出現(xiàn)血清TNF-α升高的時候，腸道組織中特別是小腸組織中TNF-α已經(jīng)出現(xiàn)升高［16］。腸道炎癥成為肥胖早期的信號，提示引起代謝紊亂。

高脂飲食引起的肝臟、脂肪組織及血清中炎癥因子增加，與血中脂多糖 (lipopoly-saccharide，LPS)升高有關(guān)［17］。有研究發(fā)現(xiàn)，無論是肥胖患者還是高脂飲食導(dǎo)致肥胖的小鼠模型中，血清LPS均高于正常對照［18］。腸黏膜屏障是腸道的生物屏障，可防止有害物質(zhì)吸收入血。高脂飲食導(dǎo)致的腸道菌群改變可引起腸黏膜中緊密連接蛋白ZO-1、occludin變化，從而促進腸道通透性增加，損害腸黏膜屏障，導(dǎo)致LPS吸收入血［19］。LPS可促進脂肪組織中炎癥細胞浸潤及炎癥因子表達［20］。已知LPS與Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)結(jié)合可引發(fā)一系列炎癥改變，而高脂飲食不能引起TLR4突變小鼠產(chǎn)生胰島素抵抗及體重增加，這也能反映出LPS在高脂飲食引起肥胖中的作用［21］。腸道菌群產(chǎn)生的LPS在肥胖及代謝紊亂過程中發(fā)揮重要作用，腸道菌群改變通過產(chǎn)生LPS，降低腸黏膜通透性，促進LPS入血引發(fā)炎癥反應(yīng)，引發(fā)高脂飲食導(dǎo)致的肥胖。

在高脂飼料喂養(yǎng)下，無菌小鼠血脂、炎癥因子、瘦素等均低于正常小鼠。雖然無菌小鼠與正常小鼠糞便中所含能量相似，但兩者糞便脂肪含量有明顯不同［22］。在相同飲食條件下，ob/ob小鼠 (Leptin缺失肥胖小鼠)可產(chǎn)生更多的體重及脂肪組織，其腸道菌群也不同于ob/+小鼠，經(jīng)糞便排出的食物殘渣中的能量也多于ob/+小鼠，肥胖小鼠的腸道菌群增加了腸道吸收熱量的能力［23］。

腸道細菌還可以酵解纖維素產(chǎn)生短鏈脂肪酸 (shortchain fatty acid，SCFAs)，包括醋酸鹽、丙酸鹽及丁酸鹽，SCFAs在肥胖患者中可出現(xiàn)20%升高［24］。SCFAs是G蛋白偶聯(lián)受體41(G-protein-coupled receptor 41，GPR 41)及GPR43的配體，這兩個G蛋白偶聯(lián)受體主要表達在腸道。GPR41-/-與GPR43-/-小鼠和基因正常同伴相比有更低的體重，能抵抗飲食導(dǎo)致的肥胖。激活GPRs可引起肽yy(peptide yy，Pyy)釋放增加，Pyy抑制腸道蠕動及促進營養(yǎng)吸收。以上說明GPR41與GPR43在腸道菌群調(diào)節(jié)肥胖中起到關(guān)鍵作用［25-26］。腸道微生物將食物中為消化的多糖分解為單糖、SCFAs，并促進單糖及SCFAs在腸道內(nèi)的吸收，減少小腸上皮脂蛋白脂肪酶 (lipoprotein lipase，LPL)抑制禁食誘導(dǎo)脂肪細胞因子 (fasting-induced adipocyte factor，F(xiàn)iaf)的產(chǎn)生，導(dǎo)致脂肪細胞內(nèi)三酰甘油的沉積。無菌小鼠脂肪及肝臟組織中腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)磷酸化的增加可能是胰島素抵抗改善的機制［5］。

機體免疫狀態(tài)對腸道微生物也有一定影響，TLR5-/-小鼠可出現(xiàn)高脂血癥、高血壓、胰島素抵抗及肥胖，這些代謝改變伴隨著腸道菌群的改變，將TLR5-/-小鼠腸道細菌移植至無菌小鼠腸道，出現(xiàn)肥胖及代謝紊亂［27］。Upadhyay等［28］研究發(fā)現(xiàn)，淋巴毒素缺失及正常小鼠在正常飲食條件下，兩者腸道的菌群不同，缺失小鼠腸道分段絲狀菌增加。喂養(yǎng)高脂飲食后，淋巴毒素缺失小鼠的體重低于正常小鼠，腸道微生物也發(fā)生改變，分段絲狀菌增加。將淋巴毒素缺失及未缺失小鼠腸道菌群分別移植至正常無菌小鼠腸道內(nèi)，在3周內(nèi)淋巴毒素缺失受者體重增加量低于未缺失組受者，但3周后則體重逐漸無差異，推測這是因為受者腸道免疫功能正常，短期內(nèi)不能清除分段絲狀菌，隨著時間延長，腸道菌群恢復(fù)正常。

改變腸道菌群對肥胖及代謝的影響

口服益生菌能改善腸道內(nèi)的菌群紊亂。研究發(fā)現(xiàn)，在喂養(yǎng)高脂飼料的同時給予小鼠雙歧桿菌能緩解高脂飲食引起的代謝改變，減少腸黏膜通透性，降低血清LPS及炎癥因子纖溶酶原激活物抑制劑1(plasminogen activator inhibitor，PAI-1)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 (inducible nitric oxide synthase，iNOS)、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)，促進腸道分泌胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide1，GLP-1)和GLP-2，GLP-2在益生菌促進腸黏膜屏障改變過程中發(fā)揮主要作用［29］。

有研究發(fā)現(xiàn)，在給小鼠喂養(yǎng)高脂飲食的同時給予氨芐西林、新霉素及甲硝唑，不僅可改變腸道微生物，而且給予抗生素的小鼠體重也低于單純高脂飲食組，并降低了血中的LPS水平，減輕了TLR4激活導(dǎo)致的肝臟及脂肪組織中的炎癥水平。增加了胰島素敏感性，改善了肥胖引起的脂肪組織及肝臟中胰島素抵抗［31］。

總之，腸道菌群作為環(huán)境因素，可與宿主相互作用，在肥胖中發(fā)揮重要作用，促進腸道、脂肪組織、肝臟的炎癥，促進脂肪合成及三酰甘油在肝臟及脂肪組織中的沉積。腸道菌群在動物研究中已取得深入的進展，但在人體方面的研究還需更多探索。腸道菌群數(shù)量龐大，功能復(fù)雜，還有許多尚未發(fā)現(xiàn)的作用及機制，將來或許可以作為治療肥胖的目標。

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