楊 雪，林巖松

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京100730

分化型甲狀腺癌 (differentiated thyroid carcinoma，DTC)占甲狀腺癌的90%，包括乳頭狀癌 (papillary thyroid carcinoma，PTC)、濾泡狀癌 (follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC)和Hurthle細(xì)胞癌。近年來以其發(fā)病率逐年增高而引人關(guān)注。DTC的治療策略主要包括手術(shù)、術(shù)后選擇性放射性碘-131(radioiodine-131，RAI-131)治療及促甲狀腺激素 (thyroid-stimulating hormone，TSH)抑制治療。經(jīng)過上述規(guī)范治療的DTC患者10年生存率達(dá)90%以上［1］。但是，仍有約30%的患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)［2］，提示DTC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險不容小覷。為了評估患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，2009年美國甲狀腺協(xié)會 (American Thyroid Association，ATA)指南［3］及2012年我國中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會、外科分會內(nèi)分泌學(xué)組、核醫(yī)學(xué)分會和中國抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會聯(lián)合制定的《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》［4］將DTC患者術(shù)后進行高、中、低危分層。其中，復(fù)發(fā)中危風(fēng)險組患者的特征為:(1)初次手術(shù)時發(fā)現(xiàn)有腫瘤鏡下侵入甲狀腺周圍軟組織;(2)已有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或RAI清除DTC術(shù)后殘留的甲狀腺組織 (簡稱“清甲”)治療后行131I全身顯像發(fā)現(xiàn)甲狀腺床外有131I的攝取;(3)侵襲性組織學(xué)類型 (包括高細(xì)胞型、島狀細(xì)胞型、柱狀細(xì)胞型、實質(zhì)變異型及低分化型)或有血管侵犯。目前針對DTC復(fù)發(fā)中危風(fēng)險組人群的術(shù)后治療仍存在爭議，現(xiàn)綜述如下。

RAI治療

中危風(fēng)險組DTC人群RAI治療的意義RAI在中危風(fēng)險組人群的治療目的主要為“清甲”治療，即清除DTC術(shù)后殘留的甲狀腺組織及消除潛在的病灶，以降低DTC復(fù)發(fā)率，并在成功清除殘余甲狀腺組織后使血清甲狀腺球蛋白 (Tg)成為靈敏的監(jiān)測DTC復(fù)發(fā)的指標(biāo)，有利于采用131I全身顯像及Tg監(jiān)測進行隨訪。此外，部分術(shù)后評估中的中危風(fēng)險組患者有可能通過“清甲”治療后131I全身顯像，發(fā)現(xiàn)甲狀腺床以外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶而改變分期及危險分層，起到再分層作用。研究證實，RAI輔助治療可明顯降低腫瘤直徑≥1.5 cm且無甲狀腺外侵犯的中危風(fēng)險組DTC的疾病復(fù)發(fā)率，尤其是遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率及其死亡率［5］。對于不同病理類型的DTC，ATA指南亦有相應(yīng)的建議，如腫塊＞2 cm的甲狀腺濾泡癌及Hurthle細(xì)胞癌，一般認(rèn)為侵襲性較高，建議均應(yīng)予RAI治療;而對于僅有鏡下周圍軟組織侵犯無血管侵犯的中危風(fēng)險組FTC則不主張行 RAI治療［3］。

我國指南強調(diào)DTC患者的131I治療前再評估，包括治療前血清學(xué)檢測［TSH、Tg、甲狀腺球蛋白抗體 (ATg)等］以及頸部超聲、胸部CT等影像學(xué)檢查［4］。Ibrahimpasic等［6］研究顯示:對于甲狀腺全切術(shù)后Tg＜1 ng/ml的中危風(fēng)險組組患者中位隨訪59個月，是否行RAI輔助治療，其復(fù)發(fā)風(fēng)險無差異。2013年的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)甲狀腺癌指南明確提出:對于甲狀腺全切術(shù)后，T1b/T2N0或少于3～5個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的 N1a的PTC，尤其是在沒有A-Tg干擾的情況下Tg＜1 ng/ml，且術(shù)后131I全身顯像甲狀腺床無明確甲狀腺組織情況下，無需行 RAI治療，可直接過渡到 TSH抑制治療［7］。

治療前準(zhǔn)備針對中危風(fēng)險組人群的RAI治療前準(zhǔn)備，可以采取撤用甲狀腺激素提高內(nèi)源性TSH水平或應(yīng)用重組人促甲狀腺激素 (recombinant human thyroid-stimulating hormone，rhTSH)兩種方式。Pacini等［8］研究認(rèn)為，兩種方式的RAI治療療效無差異。近期，Schlumberger等［9］的一項多中心隨機對照研究比較了兩種方式在臨床分期pT1-2NxM0的非高危DTC患者中的應(yīng)用，結(jié)果顯示，撤用甲狀腺激素和應(yīng)用rhTSH的“清甲”成功率無差異，且應(yīng)用rhTSH后發(fā)生淚腺損傷等不良反應(yīng)的幾率更低。幾乎同時，Mallick等［10］對臨床分期pT1-3NxM0的非高危DTC患者的研究顯示了相似的結(jié)果，撤用甲狀腺激素和應(yīng)用rhTSH的清甲成功率分別為86.7%和87.1%，而應(yīng)用rhTSH方式的不良反應(yīng)發(fā)生率相對更低。研究顯示，rhTSH更適用于無法通過停用左甲狀腺素 (levothyroxine，LT4)或三碘甲狀腺原氨酸 (levo-triiodothyronine，LT3)使TSH充分升高或不能耐受甲狀腺功能減退的患者及老年患者;避免了撤用甲狀腺激素后相對較長過程中TSH緩慢升高對DTC潛在轉(zhuǎn)移灶的激發(fā);避免因撤藥后甲減引起的一系列不良反應(yīng)，如一過性腎小球濾過功能下降所致體內(nèi)非靶部位放射性碘清除緩慢使患者所受輻射增多，以及血脂升高、心肌供血變化、引發(fā)感染性疾病、導(dǎo)致女性月經(jīng)紊亂等不良反應(yīng)。目前我國大陸尚未批準(zhǔn)rhTSH的注冊上市。

中危風(fēng)險組DTC的RAI劑量以往國內(nèi)對中危風(fēng)險組患者多采用3.7 GBq(100 mCi)的131I固定劑量，而2009年 ATA指南［3］及 2006年歐洲專家共識［11］則推薦1.11～3.7 GBq(30～100 mCi)寬泛劑量范圍。雖然在理論上“清甲”成功率隨著131I活性的增加而增加，但有研究證實30 mCi與100 mCi劑量的131I對甲狀腺殘余組織的清除率無明顯差異［12］。因在2009年ATA指南之前未明確中危風(fēng)險組復(fù)發(fā)風(fēng)險分層概念，隨著這一概念的提出，近期有研究對中低危人群進行兩種劑量的對比顯示，在非高危DTC患者采用30 mCi與100 mCi劑量的131I同樣可將Tg降至理想水平，且其“清甲”效果無顯著差異［9-10］。這些研究提示，低劑量組的治療不良反應(yīng)明顯低于高劑量組。筆者認(rèn)為，在中危風(fēng)險組人群采用低劑量治療的優(yōu)勢包括:可降低某些生存期長、有生育要求患者因RAI治療產(chǎn)生的近期不良反應(yīng)，降低其性腺等要緊器官受照射劑量，同時也降低了大劑量RAI治療所致遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，尤其是RAI繼發(fā)腫瘤的發(fā)生率;減少了患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，降低了國家衛(wèi)生防護部門、醫(yī)院相關(guān)放射衛(wèi)生防護及放射性廢物處理的開支。

TSH抑制治療

TSH抑制治療療效及爭議TSH抑制治療是指手術(shù)后應(yīng)用甲狀腺激素將TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至檢測不到的程度，從而減少依賴TSH生長的DTC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，降低其相關(guān)死亡率［13］。McGriff等［14］采用Meta分析方法，對4174例DTC患者進行研究，結(jié)果顯示其中2880例 (69%)接受了TSH抑制治療的患者，其疾病進展、復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險明顯低于未采用TSH抑制治療的對照組。盡管如此，近年來對中危風(fēng)險組患者的TSH最佳抑制水平及是否所有中危風(fēng)險組組患者均應(yīng)行TSH抑制治療仍爭議較大。Cooper等［15］在一項多變量分析中發(fā)現(xiàn)，DTC患者如果已經(jīng)進行了131I“清甲”治療，那么TSH抑制治療對降低腫瘤復(fù)發(fā)的作用就不再顯著。對于某些分化較差的DTC，其生長、增殖并不依賴于TSH的作用，所以對于此類患者，即使將TSH抑制到很低的水平，仍難以減緩病情的進展［16］。

不良反應(yīng)及個體化治療近年來，高于生理劑量的LT4可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)如甲狀腺毒癥、骨質(zhì)疏松癥、咽峽炎、心律失常等越來越受到重視，專家建議對DTC的TSH治療采取個體化方案。Biondi等［17］根據(jù)患者年齡、合并疾病及TSH抑制治療的不良反應(yīng)，將TSH抑制治療不良反應(yīng)分為高、中、低危3組:(1)低危風(fēng)險組，需符合下列所有情況:中青年、無癥狀者、無心血管疾病、無心律失常、無腎上腺素能受體激動的癥狀或體征、無心血管疾病危險因素、無合并疾病、絕經(jīng)前婦女、骨密度正常、無骨質(zhì)疏松癥的危險因素;(2)中危風(fēng)險組，符合下列任一情況:中年、高血壓、有腎上腺素能受體激動的癥狀或體征、吸煙、存在心血管疾病危險因素或糖尿病、圍絕經(jīng)期婦女、骨量減少、存在骨質(zhì)疏松癥的危險因素;(3)高危風(fēng)險組，符合下列任一情況:臨床心臟病、老年、絕經(jīng)后婦女、伴發(fā)其他嚴(yán)重疾病。同時，建議根據(jù)不同TSH抑制治療不良反應(yīng)風(fēng)險分層，對不同復(fù)發(fā)風(fēng)險分層患者采取更具個體化的TSH抑制治療。依據(jù)這種雙風(fēng)險分層系統(tǒng)，對于中危風(fēng)險組復(fù)發(fā)風(fēng)險患者，術(shù)后1年內(nèi)的初始治療期間，不管不良反應(yīng)風(fēng)險分層如何，TSH均抑制到＜0.1 mU/L。此后，將依據(jù)隨訪結(jié)果進行復(fù)發(fā)風(fēng)險的動態(tài)實時評估，根據(jù)再次風(fēng)險分層結(jié)果進行相應(yīng)的TSH抑制直至替代治療，具體為:(1)對于TSH抑制治療不良反應(yīng)危險度為高危的患者，隨訪5～10年疾病完全緩解抑制到0.1～0.5 mU/L，之后可抑制到1～2 mU/L; (2)對于TSH抑制治療不良反應(yīng)危險度為中危的患者，隨訪5～10年疾病完全緩解抑制到0.1～0.5 mU/L，之后可抑制到1～2 mU/L;(3)對于TSH抑制治療不良反應(yīng)危險度為低危的患者，隨訪5～10年疾病完全緩解抑制到0.1～0.5 mU/L，之后可抑制到0.3～2 mU/L。2009年ATA指南［3］指出，對中危風(fēng)險組復(fù)發(fā)風(fēng)險患者，推薦控制TSH＜0.1 mU/L，隨訪過程中，對于腫瘤持續(xù)存在的患者，在無特殊禁忌證的情況下血清TSH水平應(yīng)盡量保持在0.1 mU/L以下。2012我國指南［4］也推薦這一水平。

中危風(fēng)險組人群的國內(nèi)外治療存在的問題

目前國內(nèi)外DTC術(shù)后治療情況參差不齊，針對中危風(fēng)險組人群的界定及研究尚處于初期階段，由于這一概念的提出較晚，尚缺乏大宗的臨床研究及長期的隨訪資料，許多問題仍待今后進一步的研究，如中危風(fēng)險組人群分子病理特征與其復(fù)發(fā)的風(fēng)險之間的關(guān)系;這一人群采用131I治療的合適劑量及獲益問題;中危風(fēng)險組人群的隨訪中的再次復(fù)發(fā)風(fēng)險分層問題;中危風(fēng)險組人群中經(jīng)過治療后的復(fù)發(fā)及失分化問題等。

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