文雪梅*

（大連市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科二病房，遼寧 大連 116033）

厄洛替尼治療全腦放療后復(fù)發(fā)/進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效觀察

文雪梅*

（大連市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科二病房，遼寧 大連 116033）

目的 對(duì)全腦放療后復(fù)發(fā)/進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用厄洛替尼治療的療效及不良反應(yīng)進(jìn)行觀察。方法 回顧性分析30例全腦放療后復(fù)發(fā)/進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。全部患者均接受厄洛替尼150mg，日1次口服，2個(gè)月后評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 攜帶EGFR外顯子19/21突變者12例，狀態(tài)不詳者18例。全部患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶的疾病控制率為56.7%，部分緩解4例（13.3%），穩(wěn)定13例（43.3%），其中突變組部分緩解3例，穩(wěn)定7例；狀態(tài)不詳組，部分緩解1例，穩(wěn)定6例。全部患者全身病變的疾病控制率為43.3%，部分緩解3例（10%），穩(wěn)定10例（33.3%），其中突變組部分緩解2例，穩(wěn)定7例；狀態(tài)不詳組，部分緩解1例，穩(wěn)定3例。比較兩組的有效率、疾病控制率，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。主要不良反應(yīng)包括乏力20例（66.7%）、皮疹14例（46.7%）、腹瀉6例（20%）等，多為Ⅰ度或Ⅱ度。突變組較狀態(tài)不詳組皮疹發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。結(jié)論 厄洛替尼對(duì)于全腦放療后復(fù)發(fā)/進(jìn)展NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療有效，對(duì)EGFR基因突變者療效更好，不良反應(yīng)較輕，耐受性好。

厄洛替尼；腦轉(zhuǎn)移；非小細(xì)胞肺癌

肺癌是最常見的導(dǎo)致死亡的惡性腫瘤之一，非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是其主要的病理類型，約占肺癌的80%～85%[1]。腦是肺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后極差，自然中位生存期僅1～2個(gè)月[2]，由于化療藥物大多數(shù)難以通過血腦屏障，因此全身化療對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果欠佳。僅單發(fā)腦轉(zhuǎn)移可考慮選擇手術(shù)或立體定向放療，多發(fā)腦轉(zhuǎn)移首選全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT），WBRT后的總有效率可高至60%，但往往短期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)/進(jìn)展，中位生存時(shí)間也僅有3～4個(gè)月[3]。對(duì)于全腦放療后復(fù)發(fā)/進(jìn)展的患者，下一步治療仍是一個(gè)臨床難題。近年來有研究結(jié)果顯示[1,4]，厄洛替尼對(duì)放療后復(fù)發(fā)/進(jìn)展的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有一定的療效?？偨Y(jié)并報(bào)道我院2009年至2012年全腦放療后復(fù)發(fā)/進(jìn)展的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用厄洛替尼治療的療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

大連市第三人民醫(yī)院于2009年至2012年收治的全腦放療后復(fù)發(fā)/進(jìn)展的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者共30例。所有患者原發(fā)病均經(jīng)病理確診，腦轉(zhuǎn)移灶均為影像學(xué)（CT或MRI）證實(shí)的可測(cè)量病灶；ECOG評(píng)分0～2分24例，3～4分6例；年齡45～76歲（中位年齡58歲）；男性19例，女性11例；吸煙者21例，非吸煙者9例；腺癌25例，非腺癌5例；EGFR（外顯子19/21）突變者12例，未行檢測(cè)者18例；單發(fā)轉(zhuǎn)移灶者8例，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶者22例。所有患者均曾接受過含鉑雙藥聯(lián)合方案的一線化療與全腦放療。

1.2 治療方法

厄洛替尼（Schwarz Pharma Manufacturing Inc，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20090116）劑型：150mg/片。用法：150mg/d，口服，治療截止至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療前進(jìn)行基線檢查，包括CT或MRI等，明確可評(píng)價(jià)病灶的初始狀態(tài)。治療2個(gè)月后進(jìn)行復(fù)查評(píng)效。療效評(píng)價(jià)按RECIST（response evaluation criteria in solid tumors）標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解CR（complete response）、部分緩解PR（partial response）、穩(wěn)定SD（stable disease）和進(jìn)展PD（progressive response）。有效率（RR）為CR+PR，疾病控制率（DCR）為CR+PR+SD。按照世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（0～Ⅳ度）評(píng)估不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，采用χ2檢驗(yàn)比較組間的有效率、疾病控制率和不良反應(yīng)發(fā)生率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

2.1.1 腦轉(zhuǎn)移灶的療效

30例患者中，PR4例（13.3%），SD13例（43.3%）、PD13例（43.3%），RR為13.3%，DCR為56.7%。其中EGFR突變組PR 3例，SD7例，PD 2例，有效3例，疾病控制10例；EGFR狀態(tài)不詳組，PR1例，SD6例，PD11例，有效1例，疾病控制7例。兩組有效率與疾病控制率比較，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.1.2 全身病變的療效

30例患者中，PR3例（10%），SD10例（33.3%）、PD17例（56.7%），RR為10%，DCR為43.3%。其中EGFR突變組PR2例，SD7例，PD3例，有效2例，疾病控制共9例；EGFR狀態(tài)不詳組，PR1例，SD3例，PD14例，有效1例，疾病控制共4例。兩組有效率與疾病控制率比較，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為乏力20例（66.7%）、皮疹14例（46.7%）、腹瀉6例（20%）、口腔潰瘍3例（10%）、皮膚干燥2例（6.7%）、轉(zhuǎn)氨酶升高1例（3.3%）、粒細(xì)胞減少1例（3.3%），EGFR突變組出現(xiàn)Ⅲ度皮疹及乏力，分別為2例及1例，其余不良反應(yīng)均為Ⅰ度或Ⅱ度。在其Ⅰ度或Ⅱ度不良反應(yīng)中，乏力9例、皮疹7例、腹瀉3例、口腔黏膜潰瘍2例、轉(zhuǎn)氨酶升高1例、皮膚干燥脫屑1例，EGFR狀態(tài)不詳組乏力11例、皮疹8例、腹瀉5例、皮膚干燥脫屑2例、口腔黏膜潰瘍2例、粒細(xì)胞減少1例。兩組皮疹發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

3 討 論

在我國(guó)肺癌的發(fā)病率及病死率呈逐年上升的趨勢(shì)，現(xiàn)已居惡性腫瘤發(fā)病率及病死率的首位。80%～85%的肺癌為NSCLC，而在初治的NSCLC患者中有25%～30%已存在腦轉(zhuǎn)移，其余患者在疾病發(fā)展的各個(gè)階段也可能會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[5]。僅極少數(shù)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者可以選擇手術(shù)或立體定向放療，絕大部分多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者首選姑息性全腦放療，然而多數(shù)患者很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)/進(jìn)展。目前，化療藥物大多數(shù)難以通過血腦屏障，對(duì)放療后復(fù)發(fā)/進(jìn)展的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床觀察，化療未見明顯療效[6]。

厄洛替尼是一種口服的EGFR-TKI抑制劑，其作用機(jī)制為通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR從而抑制酪氨酸激酶活性及下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[7]，并有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡的作用。有研究證實(shí)EGFR突變能引起受體構(gòu)型改變，從而增強(qiáng)與其TKI的結(jié)合力，提高其活性及對(duì)TKI的敏感性[8]。目前NCCN指南已將厄洛替尼作為NSCLC伴有EGFR突變患者的一線用藥，而作為二、三線用藥并未要求必須進(jìn)行EGFR突變的檢測(cè)。由于厄洛替尼治療晚期NSCLC 顯示了良好的臨床療效，近來已有人將厄洛替尼用于治療腦轉(zhuǎn)移放療后復(fù)發(fā)/進(jìn)展NSCLC患者。雖然研究例數(shù)仍很少，但已顯示出可觀的臨床療效[9,10]。有一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)于存在EGFR19/21外顯子突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，厄洛替尼靶向治療的RR高達(dá)82.4%，TTP可達(dá)11.7個(gè)月[11]。

目前分析臨床療效的因素主要分為兩方面。其一為腫瘤因素，本項(xiàng)研究結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移灶的有效率高于全身病灶，可能由于不同部位轉(zhuǎn)移灶的腫瘤異質(zhì)性所致[1]。其二為藥物因素，厄洛替尼是小分子化合物，可以部分透過血腦屏障，并且腦轉(zhuǎn)移及全腦放療均可破壞血腦屏障，因此能進(jìn)一步提高厄洛替尼的局部藥物濃度。此外，有研究顯示厄洛替尼的主要代謝產(chǎn)物OSI-420與其有相似的藥動(dòng)學(xué)特性，抗腫瘤作用機(jī)制亦相似，而OSI-420比厄洛替尼更易透過血腦屏障[12]。這項(xiàng)研究提示我們，OSI-420對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶治療作用可能比厄洛替尼本身更重要，相關(guān)研究還有待進(jìn)一步深入。在本組資料中，EGFR突變患者腦轉(zhuǎn)移灶與全身病變的有效率及疾病控制率顯著高于突變狀態(tài)不祥患者。雖然NCCN指南對(duì)應(yīng)用厄洛替尼在二三線治療NSCLC時(shí)，并未要求必須進(jìn)行EGFR突變的檢測(cè)，但相關(guān)檢測(cè)仍可能對(duì)預(yù)測(cè)療效有所幫助。與既往研究結(jié)果相似，本研究顯示，厄洛替尼治療的最常見不良反應(yīng)為Ⅰ或Ⅱ度的乏力、皮疹和腹瀉，耐受性較好，EGFR突變組的皮疹發(fā)生率明顯高于EGFR狀態(tài)不詳組，再次證實(shí)皮疹可以作為預(yù)測(cè)療效的指標(biāo)。

總之，本研究顯示厄洛替尼對(duì)于腦轉(zhuǎn)移放療后復(fù)發(fā)/進(jìn)展NSCLC患者療效確切，其中EGFR基因突變者療效更佳，且不良反應(yīng)一般較輕，患者耐受性好。由于腫瘤異質(zhì)性帶來的療效差異及厄洛替尼治療腦轉(zhuǎn)移病灶主要有效成分的研究有待進(jìn)一步深入，患者疾病進(jìn)展時(shí)間及總生存期等情況有待大樣本試驗(yàn)進(jìn)一步研究證實(shí)。

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Effective Observation of Erlotinib for Recurrence/Progression in Patients with Non-small Cell Cancer with Brain Metastases after Whole Brain Radiotherapy

WEN Xue-mei
(The Second Department of Oncology, the Third People’s Hospital of Dalian, Dalian 116033, China)

Objective To observe the antitumor efficacy and adverse reaction of erlotinib for recurrence/progression in patients with non-small cell (NSCLC) with brain metastases after whole brain radiotherapy. Methods The clinical data of 30 NSCLC patients with previously irradiated and recurrent/progressive brain metastases was analyzed retrospectively. They were treated orally with erlotinib at a daily dose of 150mg.The efficacy and adverse reaction was evaluated after 2 months. Resouts Twelve patients had EGFR gene exon 19/21 mutations and 18 patients with unknown EGFR mutational status. The overall disease control rate (DCR) for all patients with intracranial brain metastases was 56.7%, including 4 patients (13.3%)with patial response (PR) and 13 patients (43.3%) under stable disease (SD) condition. The PR and SD in the mutational group were 3 and 7 cases; those were 1 and 6 cases in the unspecified mutational group, respectively. As for systemic disease, DCR was 43.4% including PR in 3 patients (10%), SD in 10 ones (33.3%). The PR and SD inmutaional group was 2 and 7 cases, and which were 1 case and 3 cases in unspecified mutational group, respectively. Erlotinib showed significantly more effective in the mutational group than that in the unspecified mutational group (P＜0.05). The major adverse reactions were grade 1/2 fatigue (66.7%), skin rash and diarrhea with 46.7% and 20% respectively. The incidence of rash was conspicuously higher in mutational group than that in unspecified mutational group (P＜0.05). Conclusion Erlotinib is effective and safe on treating NSCLC patients with previously irradiated, recurrent/progressive brain metastases, especially for those with EGFR mutations.

Erlotinib; Brain metastases; Non-small cell lung cancer

R734.2

B

1671-8194（2013）36-0014-02

*通訊作者：E-mail:FENGXU830@163.com