復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

轉(zhuǎn)移性大腸癌化療方案的選擇

郭偉劍

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

轉(zhuǎn)移性大腸癌；化療；新藥應(yīng)用

近10年來(lái)，轉(zhuǎn)移性大腸癌的內(nèi)科治療效果取得了較大進(jìn)步。盡管有效的化療藥物并不多，但作為主要治療手段已將轉(zhuǎn)移性大腸癌患者的中位生存期延長(zhǎng)，分子靶向藥物也是在應(yīng)用化療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期。目前治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化療藥物包括3種：5-FU或口服藥xeloda、奧沙利鉑(oxaliplatin，L-OHP)、伊立替康(irinotecan，CPT-11)。此外，雷替曲塞、替吉奧也在轉(zhuǎn)移性腸癌的治療中取得了一定療效，提供了新的選擇。由于患者的病情不同，如何選擇與優(yōu)化藥物組合與治療方案以提高療效、減輕藥物引起的不良反應(yīng)是學(xué)者們應(yīng)該思考的問(wèn)題?，F(xiàn)回顧相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，并依此對(duì)如何優(yōu)化選擇治療藥物與方案進(jìn)行分析與探討。

治療方案的選擇需根據(jù)不同的治療目的、患者的身體狀況等做出合理的選擇。由于近年充分肯定了大腸癌肝轉(zhuǎn)移切除的療效(切除可獲得40%以上的5年生存率，如此效果可認(rèn)定為“根治性切除”)，從而使轉(zhuǎn)移性大腸癌的治療目的除過(guò)去的延長(zhǎng)生存、提高生活質(zhì)量以外，增加了“治愈性”這一更為積極的目標(biāo)。對(duì)于可切除的肝轉(zhuǎn)移應(yīng)積極切除或輔以圍手術(shù)期的化療，對(duì)于潛在可切除病灶則應(yīng)先采用內(nèi)科治療，使病灶縮小以爭(zhēng)取獲得根治性切除的機(jī)會(huì)。

1 化療藥物與方案的選擇

5-FU或其衍生物為治療腸癌的最有效及最常用的藥物，也是聯(lián)合方案的基礎(chǔ)藥物。由于5-FU的半衰期短，且屬于細(xì)胞周期特異性藥，故療效與藥物的持續(xù)作用時(shí)間有關(guān)，采用持續(xù)靜脈滴注(civ)的方法可提高療效，另靜脈滴注時(shí)采用生化調(diào)節(jié)劑亞葉酸鈣(CF，LV)可增敏，最常用的為每2周重復(fù)的LV/5-FU(de Gramont)方案。5-FU的前體藥物xeloda與CF/5-FU的療效相近，但口服更為方便。

研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于轉(zhuǎn)移性腸癌的姑息治療，充分應(yīng)用過(guò)5-FU、L-OHP、CPT-11共3種化療藥物的患者方可獲得最長(zhǎng)的生存期［1］。然而，3種藥物在時(shí)間與空間上如何選擇、搭配與合理安排：?jiǎn)嗡幮蜇?，還是兩藥或三藥聯(lián)合。

1.1 兩藥聯(lián)合、序貫

目前，兩藥聯(lián)合為最常用的方案：CF/5-FU(civ)與L-OHP聯(lián)合組成的FOLFOX方案，或與CPT-11聯(lián)合組成的FOLFIRI方案。其中FOLFOX方案中的CF/5-FU可采用xeloda代替即為XELOX(xeloda+L-OHP)方案，其療效與FOLFOX相近；而xeloda與CPT-11的聯(lián)合方案XELIRI 則由于療效不如FOLFIRI，且藥物毒性大而一般不采用。

V308試驗(yàn)［2］比較了一線FOLFOX序貫二線FOLFIRI與一線FOLFIRI序貫二線FOLFOX的療效，結(jié)果兩組均取得了較好的療效，一線治療緩解率(remission rate，RR，54% vs 56%)、中位總生存期(median overall survival，mOS，20.6 vs 21.5個(gè)月)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而二線的RR(4% vs 15%)與二線的中位無(wú)進(jìn)展生存期(median progression free survival，mPFS，2.5 vs 4.2個(gè)月)則以后者為高。從二線治療的RR與PFS考慮，以先用FOLFIRI再序貫FOLFOX為佳；而從OS考慮，孰先孰后對(duì)療效無(wú)明顯影響，均可采用。V308試驗(yàn)結(jié)果提示兩藥聯(lián)合、序貫可取得較好效果，從而奠定了這一模式作為標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。

不過(guò)，這樣的序貫治療中有一個(gè)問(wèn)題需要考慮：一線FOLFOX或FOLFIRI失敗以后是否有必要在二線中繼續(xù)使用已在一線中失敗、抗藥的5-FU？有研究顯示，二線中FOLFOX還是優(yōu)于L-OHP單藥［3］，這可能因5-FU與L-OHP有協(xié)同作用。因此，盡管5-FU在一線中已用過(guò)，還是有必要在二線中與L-OHP聯(lián)合。但二線中FOLFIRI在V308試驗(yàn)中的療效并不優(yōu)于CPT-11單藥在EPIC研究［4］中的療效(RR：4.0% vs 4.2%；mPFS：2.5 vs 4.0個(gè)月)；另外在包含多組的FOCUS Ⅲ期對(duì)照研究中，一線5-FU失敗后二線FOLFIRI組與CPT-11單藥組的療效相似。因而，一線FOLFIRI失敗后二線宜采用FOLFOX，而一線FOLFOX失敗后二線采用FOLFIRI并不一定優(yōu)于CPT-11單藥，尤其對(duì)于身體情況欠佳者更宜采用CPT-11單藥。

除了含5-FU類的方案，還有L-OHP與CPT-11兩藥聯(lián)合的IROX方案。一線治療中IROX方案療效不如含5-FU類的聯(lián)合方案而不被推薦，但NCCN指南推薦其可以應(yīng)用于一線采用5-FU類單藥治療失敗后的二線治療。

化療持續(xù)應(yīng)用所帶來(lái)的不良反應(yīng)也不容忽視。OPTIMOX1/OPTIMOX2研究則提示在應(yīng)用FOLFOX方案3個(gè)月后可采用CF/5-FU單藥維持，至腫瘤進(jìn)展后再用FOLFOX，療效不受影響而不良反應(yīng)明顯減輕。這種“打打停?！?、單藥維持的方式也可推之于應(yīng)用XELOX方案或FOLFIRI方案者，在聯(lián)合化療3～4個(gè)月，腫瘤獲得控制以后可采用單藥維持；維持藥物CF/5-FU也可以由xeloda代替，更為方便。

1.2 單藥序貫還是兩藥聯(lián)合

CARIO研究［5］采用隨機(jī)分組，一組給予單藥序貫：一線xeloda，二線CPT-11，三線L-OHP＋xeloda；另一組給予兩藥聯(lián)合、序貫：一線XELIRI (xeloda＋CPT-11)，二線XELOX (xeloda＋L-OHP)。結(jié)果一線化療的RR兩藥聯(lián)合組明顯高于單藥組(41% vs 20%)，一線的PFS也以兩藥聯(lián)合組為長(zhǎng)，但兩組OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)以單藥組為輕。其他還有FOCUS、FFCD等研究取得了類似的結(jié)果。這就提示兩種方法的總體療效相近，均可采用，但又各有所長(zhǎng)，單藥組不良反應(yīng)輕，而兩藥組腫瘤緩解率高。因而對(duì)于高齡、體弱、一般情況欠佳、腫瘤負(fù)荷小、發(fā)展緩慢、非重要臟器轉(zhuǎn)移、無(wú)癥狀時(shí)宜采用單藥序貫，以減少藥物不良反應(yīng)、保證生活質(zhì)量；相反，對(duì)于年輕、身體情況好、腫瘤負(fù)荷大、發(fā)展迅速、重要臟器轉(zhuǎn)移、或存在腫瘤引起的癥狀時(shí)則宜采用兩藥聯(lián)合，以盡快控制腫瘤、緩解癥狀并提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期。但需要注意的是，CARIO研究中的兩藥聯(lián)合組一線所采用的XELIRI方案并非標(biāo)準(zhǔn)方案，療效不如FOLFIRI方案；此外，數(shù)項(xiàng)單藥序貫治療研究的mOS均不如V308研究中所采用的FOLFOX、FOLFIRI兩藥聯(lián)合、互為一、二線序貫的結(jié)果。因而，兩藥聯(lián)合、序貫仍被認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)方案，適用于身體狀況良好的多數(shù)患者；對(duì)于年老體弱、或腫瘤負(fù)荷小且發(fā)展慢的患者可采用單藥序貫的方式。

1.3 兩藥聯(lián)合還是三藥聯(lián)合

有兩項(xiàng)研究采用三藥聯(lián)合方案 FOLFOXIRI(CF/5-FU＋L-OHP＋CPT-11)，并與兩藥聯(lián)合的FOLFIRI對(duì)比。一項(xiàng)研究采用CPT-11(150 mg/m2)第1天，L-OHP (65 mg/m2)第2天，LV(200 mg/m2)第2～3天，5-FU 400 mg/m2靜脈滴注后600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h，第2、3天，相比在RR、PFS、OS方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［6］。另一項(xiàng)研究采用CPT-11(165 mg/m2)第1天，L-OHP(85 mg/m2)第1天，LV(200 mg/m2) 第1天，5-FU(3 200 mg/m2) 48 h civ，結(jié)果在RR、PFS、OS方面均明顯優(yōu)于FOLFIRI方案，尤其RR高達(dá)66%，明顯高于FOLFIRI的41%，但同時(shí)不良反應(yīng)明顯增加［7］。比較上述的兩項(xiàng)研究可以發(fā)現(xiàn)：前一項(xiàng)研究藥物劑量相對(duì)低，且CPT-11第1天用，另兩藥第2天開(kāi)始用；后一項(xiàng)研究藥物劑量相對(duì)高且3藥同時(shí)開(kāi)始應(yīng)用，這可能是兩項(xiàng)研究取得不同結(jié)果的原因。提示采用劑量較高的方案可能取得更高的RR，但明顯增加的不良反應(yīng)也不容忽視。因而，3藥聯(lián)合僅適合于年輕體壯、急需控制腫瘤、有可能爭(zhēng)取Ⅱ期切除機(jī)會(huì)的患者。

綜上所述，化療方案需根據(jù)治療目的及患者身體情況、腫瘤負(fù)荷等不同情況進(jìn)行選擇，對(duì)于潛在可切除的肝轉(zhuǎn)移患者，治療目的在于縮小腫瘤、爭(zhēng)取切除的機(jī)會(huì)，也就是爭(zhēng)取“治愈”或“長(zhǎng)期生存”的機(jī)會(huì)，此時(shí)應(yīng)采取RR高的方案，不惜藥物引起的不良反應(yīng)與經(jīng)濟(jì)的代價(jià)，因暫時(shí)的不良反應(yīng)可能換來(lái)長(zhǎng)期生存的結(jié)果，可采用兩藥聯(lián)合的方案或同時(shí)結(jié)合靶向治療藥物，年輕體壯的可采用3藥聯(lián)合化療；對(duì)于沒(méi)有切除可能的轉(zhuǎn)移性腸癌，治療目的是姑息性的，在延長(zhǎng)生存期的同時(shí)盡可能減少藥物不良反應(yīng)、保證生活質(zhì)量：對(duì)于高齡體弱、一般情況欠佳、腫瘤負(fù)荷小且發(fā)展緩慢、非重要臟器轉(zhuǎn)移、無(wú)癥狀者可采用單藥序貫；對(duì)于一般情況良好、腫瘤負(fù)荷大、發(fā)展迅速、重要臟器轉(zhuǎn)移、存在腫瘤引起的癥狀時(shí)宜采用兩藥聯(lián)合、序貫；對(duì)于年輕體壯、急需控制腫瘤時(shí)也可以考慮采用3藥聯(lián)合，但要注意不良反應(yīng)。此外，還需在治療過(guò)程中根據(jù)腫瘤的變化、患者身體狀況的改變及對(duì)治療不良反應(yīng)的耐受性等及時(shí)、動(dòng)態(tài)改變治療策略與方案，如對(duì)不能耐受聯(lián)合化療的患者可先采用單藥化療或結(jié)合靶向藥物，某些患者可因腫瘤得到一定控制而身體狀況得到改善，此時(shí)如腫瘤負(fù)荷仍較大可改為兩藥聯(lián)合方案，“乘勝追擊”以獲得更好的腫瘤控制效果；對(duì)于聯(lián)合化療控制腫瘤以后如變?yōu)榭汕谐蚓窒?，則及時(shí)采用手術(shù)切除或射頻治療等以清除殘留灶并爭(zhēng)取長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì)，如仍無(wú)切除機(jī)會(huì)則可改為單藥維持，所謂“窮寇莫追”，因化療不可能治愈疾病，持續(xù)的聯(lián)合化療只會(huì)帶來(lái)更多的不良反應(yīng)，而需要保存實(shí)力、在維持治療失敗腫瘤再次進(jìn)展時(shí)再給予聯(lián)合化療；對(duì)于身體狀況良好、而腫瘤負(fù)荷小且發(fā)展緩慢、無(wú)切除可能的患者可給予一線5-FU類單藥化療，在腫瘤進(jìn)展時(shí)如腫瘤負(fù)荷仍小可繼續(xù)單藥序貫方式，二線采用CPT-11單藥，如腫瘤負(fù)荷變大且發(fā)展變快時(shí)二線可改用兩藥聯(lián)合方案IROX，或結(jié)合分子靶向藥物。

2 新藥的應(yīng)用

實(shí)際上，雷替曲塞、S-1并非真正意義上的新藥，只是因其在結(jié)腸癌中的研究還不多，應(yīng)用尚不廣泛，還未成為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，此處且稱之為“新藥”。

2.1 雷替曲塞

雷替曲塞的作用機(jī)制與5-FU有類似之處，均作用于TS酶，但其通過(guò)葉酸結(jié)合位點(diǎn)與TS酶結(jié)合。雷替曲塞的半衰期較長(zhǎng)，只需3周用藥1次(靜脈滴注15 min)即可，較為方便，一般沒(méi)有5-FU類的心臟毒性與口腔黏膜潰瘍等不良反應(yīng)，但可導(dǎo)致部分患者的肝功能損傷。早年的研究發(fā)現(xiàn)，雷替曲塞治療晚期腸癌的療效近于傳統(tǒng)用法的CF/5-FU［8］；國(guó)產(chǎn)雷替曲塞的Ⅲ期臨床試驗(yàn)由李進(jìn)教授牽頭開(kāi)展［9］，對(duì)照組采用傳統(tǒng)用法(bolus)的CF/5-FU聯(lián)合L-OHP每3周方案(FLO方案)治療轉(zhuǎn)移性腸癌；研究組采用雷替曲塞(3 mg/m2)聯(lián)合L-OHP (130 mg/m2)每3周方案，結(jié)果雷替曲塞組的RR達(dá)29.1%，高于對(duì)照組的17.0%(P=0.043)，雷替曲塞組的中位疾病進(jìn)展時(shí)間(median time to progression，mTTP)也長(zhǎng)于對(duì)照組(8.7 vs 7.2個(gè)月，P=0.043)；亞組分析則顯示，對(duì)于一線治療患者，兩組的RR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而對(duì)于二線治療患者，雷替曲塞組的RR明顯高于對(duì)照組(29.4% vs 12.8%，P=0.045)。該項(xiàng)研究證實(shí)了雷替曲塞的治療價(jià)值，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑組的總體療效優(yōu)于5-FU聯(lián)合奧沙利鉑組的原因可能有兩方面：5-FU沒(méi)有采用civ的方法影響其療效；研究包含一線、二線治療患者，二線治療的患者已在一線時(shí)應(yīng)用過(guò)5-FU且失敗，二線再應(yīng)用5-FU的療效相對(duì)有限。值得注意的是，盡管對(duì)照組5-FU未采取civ方法，但對(duì)于二線治療患者，對(duì)照組FLO的RR(12.8%)與V308試驗(yàn)的二線FOLFOX(15%)相近，而雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑組的RR明顯提高(29.4%)，提示二線治療中雷替曲塞優(yōu)于5-FU，對(duì)于一線5-FU失敗的患者改用雷替曲塞可能有助于提高療效。

5-FU類藥物仍是晚期腸癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物，但對(duì)于不適合5-FU的患者包括不能耐受5-FU的毒性、或不能靜脈PICC置管以行5-FU civ者、已對(duì)5-FU耐藥者可考慮采用雷替曲塞替代。

2.2 S-1

S-1為口服復(fù)方制劑，由于含有DPD酶抑制劑而有助于抑制5-FU有效成分的降解，從而起到模擬5-FU civ的效果。S-1最早被用于胃癌的治療，療效不差于或優(yōu)于5-FU civ的效果。有一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了S-1聯(lián)合L-OHP的SOX方案與標(biāo)準(zhǔn)方案XELOX(xeloda+L-OHP)一線治療轉(zhuǎn)移性腸癌的療效［10］，SOX方案組的mPFS非劣于XELOX組［8.5 vs 6.7個(gè)月，P(非劣效性檢驗(yàn))＜0.000 1，P(Log-Rank檢驗(yàn))=0.09］， SOX組RR高于XELOX組(47.3% vs 33.5%，P=0.012)。該項(xiàng)研究結(jié)果提示，SOX方案可成為晚期腸癌一線治療的新選擇。在二線治療中，也有隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)S-1聯(lián)合CPT-11的療效與標(biāo)準(zhǔn)方案FOLFIRI相近［mPFS 5.8 vs 5.1個(gè)月，P(非劣效性檢驗(yàn))=0.039］［11］。此外，在S-1治療晚期胃癌的國(guó)內(nèi)上市臨床試驗(yàn)中曾發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組5-FU civ治療進(jìn)展后部分患者交叉到S-1的口服治療，仍取得了14%的RR，提示其確實(shí)可部分克服5-FU的抗藥性，可用于已對(duì)5-FU抗藥腫瘤的治療。對(duì)于晚期腸癌，也有小樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)單藥S-1用于5-FU失敗的二線治療取得了7%的RR，也提示其可能部分克服5-FU抗藥性［12］。

綜上所述，S-1可作為晚期腸癌治療的新選擇，尤其對(duì)于不能耐受xeloda的手足綜合征、不適合靜脈PICC置管行5-FU civ的患者，S-1的骨髓抑制毒性略重于xeloda，而手足綜合征的發(fā)生率則明顯低于xeloda。

3 可切除肝轉(zhuǎn)移的圍手術(shù)期治療

大腸癌肝轉(zhuǎn)移的切除可獲得40%以上的5年生存率，療效已接近于Ⅲ期腸癌，如此效果可認(rèn)定為“根治性”，圍手術(shù)期的化療稱之為“輔助治療”可能更為合適。EPOC研究發(fā)現(xiàn)，可切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移圍手術(shù)期采用FOLFOX(術(shù)前、后各行FOLFOX化療6次)3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率可提高9.2%，盡管最終的總生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，還是顯示FOLFOX的圍手術(shù)期化療有一定價(jià)值，因總生存受到復(fù)發(fā)后的治療及非腫瘤原因所致死亡的影響［13］。最近，ASCO公布了新EPOC研究：采用FOLFOX聯(lián)合靶向藥物西妥昔單抗(EGFR抗體)圍手術(shù)期治療可切除及邊界可切除肝轉(zhuǎn)移的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單用FOLFOX化療相比，療效不僅沒(méi)有提高反而降低［14］。這一結(jié)果也與Ⅲ期腸癌的輔助治療中增加靶向藥物并不能提高FOLFOX化療效果的結(jié)果相吻合。因而，對(duì)于可切除肝轉(zhuǎn)移患者，宜采用FOLFOX方案圍手術(shù)期輔助化療，不應(yīng)采用靶向藥物。

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