王德河，李詠梅，吳彤華，李 晶，蘇丹惠，項諾巍，職心樂

1天津市濱海新區(qū)漢沽醫(yī)院干部病房，天津 300480

2天津醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院微生物學教研室，天津 300070

3天津市第一中心醫(yī)院免疫科，天津 300192

4天津醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系，天津 300070

多發(fā)性硬化是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性自身免疫性疾病，其發(fā)生與遺傳因素、感染和環(huán)境等多種因素有關(guān)。免疫系統(tǒng)疾病患者經(jīng)常會合并貧血，貧血癥狀可以顯著影響患者的生活質(zhì)量并影響治療效果［1-3］。紅細胞生成素 (erythropoietin，EPO)在紅細胞產(chǎn)生過程中起著重要的調(diào)控作用，以實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型為研究對象的臨床前實驗研究結(jié)果表明，EPO可減緩癥狀出現(xiàn)、減少炎性細胞因子產(chǎn)生［4］。目前尚未見相關(guān)研究報道EPO在多發(fā)性硬化并發(fā)貧血患者中分泌是否減少，是否存在對EPO反應(yīng)降低的情況。為此，本研究比較了多發(fā)性硬化并發(fā)貧血患者、單純?nèi)辫F性貧血(iron deficiency anemia，IDA)患者及健康對照的血清EPO水平等指標，以了解多發(fā)性硬化并發(fā)貧血患者EPO水平，為多發(fā)性硬化的臨床治療和機制研究奠定基礎(chǔ)。

對象和方法

對象 本研究中多發(fā)性硬化并發(fā)貧血病例來自2006年至2010年某三級甲等醫(yī)院免疫科患者，對照組中的IDA病例來自同院同期血液科患者，正常健康對照來自于同質(zhì)社區(qū)體檢人群。入選標準:(1)年齡18～70歲;(2)血紅蛋白 (Hb)小于100 g/L。排除標準:(1)最近1個月有失血等慢性失血情況;(2)近2個月使用過EPO;(3)血清肌酐 (creatinine，Cr)超過正常上限的2倍;(4)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)超過正常上限的2.5倍或總膽紅素 (total bilirubin，TBIL)＞20 mg/L;(5)血小板低于50×109/L;(6)合并自身免疫性溶血性貧血 (Coombs試驗陽性)。

方法 采集外周血及骨髓標本，分別檢測外周血常規(guī)、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、血紅蛋白，采用日立7600全自動生化分析儀測定血清中Cr、Ca、ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (aspartate transaminase，AST)、TBIL和總蛋白等含量及骨髓增生程度。血清EPO檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒。

結(jié) 果

多發(fā)性硬化并發(fā)貧血患者臨床特征 共納入多發(fā)性硬化并發(fā)貧血患者和IDA患者64例，其中，男26例，女38例，年齡17～76歲;健康對照80人，其中，男36人，女44人，年齡18～72歲。病例組包含31例多發(fā)性硬化并發(fā)貧血患者，其中，男11例，女20例，年齡18～70歲，病程6個月～25年，患者表現(xiàn)為血清鐵 (serum iron，SI)降低，總鐵結(jié)合力(total iron binding capacity，TIBC)升高。31例多發(fā)性硬化并發(fā)貧血患者中，9例Hb為30～60 g/L，17例為60～90 g/L，5例為90～100 g/L;25例為缺鐵性貧血，1例為巨細胞性貧血，5例為其他;14例骨髓增生明顯活躍，16例活躍，1例減低;29例紅細胞系增生活躍，2例減低;20例骨髓內(nèi)外鐵水平均降低，11例正常;22例血清鐵蛋白 ＜60μg/L，9例 ＞60μg/L。

網(wǎng)織紅細胞及血清Cr檢測結(jié)果 多發(fā)性硬化合并貧血組、缺鐵性貧血組和健康對照組的血清Cr水平分別為 (98.7±11.6)、(97.6±19.5)和(82.5±10.8)μmol/L，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05);網(wǎng)織紅細胞計數(shù)分別為(2.31±1.06)%、(2.42±0.91)%和 (1.21±0.29)%，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05);缺鐵性貧血組與多發(fā)性硬化并發(fā)貧血組的網(wǎng)織紅細胞計數(shù)差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。

血清EPO水平檢測結(jié)果 多發(fā)性硬化合并貧血組、缺鐵性貧血組和健康對照組的血清EPO水平分別為 (101.3±17.6)、(166.1±8.7)和 (167.1±7.3)U/L，多發(fā)性硬化并發(fā)貧血組血清EPO水平明顯低于IDA組和健康對照組 (P＜0.01)，IDA組與健康對照組間差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。

血清血紅蛋白水平 多發(fā)性硬化合并貧血組、缺鐵性貧血組及健康對照組男和女Hb水平分別為(75.4±11.2)和 (73.4±13.4)g/L、(81.3±14.5)和 (81.2±14.5)g/L及 (133.8±10.9)和 (123.9±13.4)g/L，3組中不同性別的Hb水平差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05);兩兩比較，多發(fā)性硬化并發(fā)貧血組和IDA組與健康對照之間的差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)，但多發(fā)性硬化并發(fā)貧血組與IDA組間差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。

多發(fā)性硬化合并貧血患者貧血程度與血清EPO水平的關(guān)系 Hb為30～60 g/L、60～90 g/L和90～100 g/L組患者的血清EPO水平分別為 (95.7±9.6)、(101.7±8.1)和 (123.7±9.3)U/L，各組間差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。

多發(fā)硬化合并貧血患者Hb與EPO的相關(guān)性分析 多發(fā)硬化合并貧血患者的Hb與EPO呈顯著負相關(guān) (r=－0.633，P＜0.05)，IDA患者兩者無相關(guān)性 (r=－0.013，P＞0.05)。

討 論

多發(fā)性硬化癥是一種免疫系統(tǒng)疾病，累及多系統(tǒng)多器官，臨床表現(xiàn)復雜，多種多樣，容易合并血液學異常，而貧血是包括多發(fā)性硬化在內(nèi)的多種免疫系統(tǒng)疾病血液學異常最常見的表現(xiàn)之一［1-3，5］。貧血可分為非免疫性和免疫性兩種，免疫因素的發(fā)生可能與自身免疫有關(guān)，包括抗幼紅細胞抗體、抑制紅細胞生成、T細胞參與的細胞免疫反應(yīng)等，多發(fā)性硬化癥患者體內(nèi)存在抗EPO受體的抗體，使EPO受體受損［6］，但其是否有EPO的分泌及反應(yīng)降低，目前尚未見相關(guān)臨床研究報道。本研究比較了多發(fā)性硬化合并貧血患者與IDA患者的血清EPO水平，為避免干擾，排除了具有肝、腎功能障礙及其他可能影響EPO水平因素的患者，同時檢測了一些生化指標作為安全性參數(shù)，保證了各組之間的可比性。

本研究結(jié)果提示，與IDA患者 (EPO反應(yīng)是正常的)相比，多發(fā)性硬化并貧血患者的EPO反應(yīng)不足。在IDA患者中，EPO與血紅蛋白呈負相關(guān)，而在多發(fā)性硬化合并貧血患者中，這一關(guān)系已消失。這些結(jié)果表明，多發(fā)性硬化患者的EPO對貧血的反應(yīng)同正常對照相比是鈍化的。因此，可將單純IDA患者作為EPO對貧血反應(yīng)的正常參照［7］。此次研究結(jié)果也顯示IDA患者的EPO水平與健康對照組的相似，兩者差異無統(tǒng)計學意義，說明IDA患者血清EPO水平處于正常水平。因此在本研究中也選擇IDA患者作為多發(fā)性硬化并發(fā)貧血患者是否存在EPO水平損害的對照。

在以往的研究中，關(guān)于免疫系統(tǒng)疾病合并貧血患者EPO的反應(yīng)與本研究結(jié)果類似，即EPO呈相對低水平。有研究對92例風濕免疫系統(tǒng)疾病患者進行分析，發(fā)現(xiàn)其EPO水平低于IDA患者對照，尤其是當血紅蛋白水平相匹配時更為明顯［8］，本研究也得出類似結(jié)果。多發(fā)性硬化合并貧血患者血清EPO下降，且其水平與貧血嚴重程度呈正相關(guān)，說明多發(fā)性硬化作為一種免疫系統(tǒng)疾病可能與貧血相互影響并且使患者EPO水平降低，提示合并貧血的多發(fā)性硬化癥患者EPO的分泌及反應(yīng)降低。EPO反應(yīng)鈍化的原因目前尚不清楚，研究顯示IL-1、IL-6和其他細胞因子分泌增加既可以抑制紅系祖細胞的增殖，也鈍化了血清EPO對血紅蛋白下降的正常反應(yīng)［9］。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化合并貧血患者中EPO的分泌相對不足，EPO在這些患者中的相對缺乏與貧血產(chǎn)生有關(guān)，目前重組人EPO因其具有神經(jīng)保護和神經(jīng)再生作用而被用于多發(fā)性硬化臨床治療試驗［10］。本研究結(jié)果提示多發(fā)性硬化合并貧血患者可能會從治療劑量的EPO中受益，從而為EPO在多發(fā)性硬化治療中的應(yīng)用及作用機制的研究提供依據(jù)。

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