曾綺嫻綜述，熊長明審校

肺動(dòng)脈高壓靶向藥物聯(lián)合治療進(jìn)展

曾綺嫻綜述，熊長明審校

摘要肺動(dòng)脈高壓的產(chǎn)生是因?yàn)槎喾N縮血管、擴(kuò)血管及細(xì)胞增殖因子出現(xiàn)異常，針對肺動(dòng)脈高壓的靶向藥物治療正是通過調(diào)節(jié)各因子發(fā)揮作用，臨床上主要包括前列環(huán)素及其類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑和5型磷酸二酯酶抑制劑三大類。自靶向藥物的應(yīng)用以來，許多肺動(dòng)脈高壓患者的生命得以挽救；然而仍然有很多接受單種靶向藥物治療的肺動(dòng)脈高壓患者臨床療效欠佳，兩種或以上的靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用勢在必行。目前三類靶向藥物的聯(lián)合多基于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，多項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)正在試圖尋找合理的藥物聯(lián)合方案，然而今后還需要設(shè)計(jì)更好的臨床試驗(yàn)來回答眾多亟待解決的問題。

關(guān)鍵詞肺動(dòng)脈高壓；靶向藥物；聯(lián)合治療

1　概述

肺動(dòng)脈高壓（plumon ary arteray hypertension，PAH）可由多種病因所致，其肺動(dòng)脈及肺小血管結(jié)構(gòu)的病理改變相類似[1]，如血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞可呈現(xiàn)出不 同 程度的異常增生、凋亡抵抗，與炎癥反應(yīng)、原位血栓形成等一起共同參與了肺血管的狹窄，最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，肺動(dòng)脈高壓患者各種內(nèi)源性縮血管因子（如內(nèi)皮素 -1 或血栓素 A2）及細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)因子（如前列腺素及一氧化氮）發(fā)生了異常，正是對這些因子的深入認(rèn)識(shí)，推動(dòng)了 PAH 靶向藥物的研發(fā)。

目前 PAH 的 靶 向藥 物主 要 包括 三類：前 列環(huán) 素及其類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑和5型磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE-5）抑制劑。①前列環(huán)素（前列腺素 I2）為花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，通過環(huán)磷酸腺苷途徑介導(dǎo)肺動(dòng)脈擴(kuò)張，同時(shí)兼有抑制細(xì)胞增殖、抑制血小板聚集及抗炎的作用。目前臨床應(yīng)用的前列環(huán)素類似物共有3種：依前列醇（靜脈制劑）、曲前列環(huán)素（靜脈、皮下注射、口服及吸入劑型均有）及伊洛前列素（靜脈及吸入制劑）。②內(nèi)皮素 -1是強(qiáng)大的內(nèi)源性縮血管物質(zhì)，同時(shí)也是平滑肌絲裂原，可刺激肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生，在多種肺部疾病中可見過度表達(dá)。臨床上內(nèi)皮素受體拮抗劑（endothelin receptor antagonist，ERA）主要有波生坦和安立生坦兩種[2]。③內(nèi)源性一氧化氮具有血管擴(kuò)張、抗細(xì)胞增殖及抗炎的作用，通過第二信使環(huán)磷酸鳥苷酸發(fā)揮作用；磷酸二酯酶能滅活環(huán)磷酸鳥苷使一氧化氮無法發(fā)揮作用。5型磷酸二酯酶是肺內(nèi)主要的磷酸二酯酶，抑制5型磷酸二酯酶可使環(huán)磷酸鳥苷含量升高，最終肺血管擴(kuò)張；目前用于治療 PAH的 5 型磷酸二酯酶抑制劑有西地那非及他達(dá)拉非[3,4]。

三類靶向藥物在 PAH 的治療地位毋庸質(zhì)疑，但總體來說，PAH 的藥物治療效果未能讓人滿意，仍然有很多PAH 患者因右心衰竭而死亡；或者接受正規(guī)治療后仍有嚴(yán)重的癥狀，難以提高生活質(zhì)量。藥物的聯(lián)合應(yīng)用以及新型藥物的研發(fā)勢在必行。

2　肺動(dòng)脈高壓靶向藥物聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)

理論上，由于藥物作用靶點(diǎn)不同，聯(lián)合不同作用機(jī)制的 藥 物 治 療 PAH 是 合 理 的[5]；同 樣 的 理 論 基 礎(chǔ) 在 心 力 衰竭、腫瘤及艾滋病病毒感染等藥物治療中均曾得到廣泛的應(yīng)用。藥物的聯(lián)合可獲得至少3方面的益處：①最大程度使治療達(dá)標(biāo)；②降低單藥使用劑量，降低藥物的副作用；③將服用方便的藥物聯(lián)合，提高患者依從性。

3　肺動(dòng)脈高壓靶向藥物聯(lián)合治療的臨床實(shí)踐

目前，PAH 靶向藥物聯(lián)合治療方案仍未達(dá)成共識(shí)，臨床上大多數(shù) PAH 的聯(lián)合治療均為經(jīng)驗(yàn)性的，表1 是近年來 PAH 靶向藥物聯(lián)合治療的臨床研究總結(jié)，由此可見，目前藥物聯(lián)合治療多為雙藥聯(lián)合。總體來說，對于單藥治療效果欠佳的中、重度 PAH 患者給予藥物聯(lián)合治療是可行的，PAH 靶向藥物的聯(lián)合治療在未來有著廣闊的前景，期待今后更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)供臨床借鑒參考。

3.1內(nèi) 皮 素 受 體 拮 抗 劑 聯(lián) 合 5 型 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 劑：① COMPASS-1 (Haemodynamic effects of a single dose of sildenafil in symptomatic patients on bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension) 研究：有研究發(fā)現(xiàn)波生坦與西地那非有共同的藥代動(dòng)力學(xué)通路，因此兩者聯(lián)用或會(huì)出現(xiàn)相互影響的藥效動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。如讓健康受試者同時(shí)服用 波 生 坦 125 mg 每日兩次及西地那非 80 mg 每日三次，波生坦的最大藥物濃度及藥物曲線下面積分別增加 42%（95% CL: 15%～75%） 和 50%（95% CL: 29%～75%）；而西地那非的最大藥物濃度及藥物曲線下面積卻分別下降55%（95%CL: 40%～67%） 和 63%（95% CL: 57%～68%）[6]。 進(jìn) 一 步 研 究 發(fā) 現(xiàn)， 波 生 坦 可 誘 導(dǎo) 細(xì) 胞 色 素 P450 的 同功酶 CYP2C9 及 CPY3A4 的表達(dá)，該兩酶均參與西地那非的肝臟代謝；而西地那非則可抑制波生坦的肝臟攝取[7]。那對 PAH 患者，兩藥聯(lián)用會(huì)產(chǎn)生怎樣的藥代動(dòng)力及藥效動(dòng)力學(xué)效應(yīng)？ COMPASS-1 研究對此作了深入的探討。COMPASS-1 研究是一項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽、非對照研究，研究對象納入包括特發(fā)性、家族性、先天性體—肺循環(huán)分流疾病相關(guān)的或藥物 /毒物相關(guān)的 PAH 患者，所有患者入選前均已接受波生坦 125 mg 每日兩次的單藥治療 12 周以上，病情相對穩(wěn)定，世界衛(wèi)生組織肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)（WHO Functional Classification, WHO FC）為 II級(jí)或 III級(jí)，但仍有臨床癥狀。臨時(shí)給予患者西地那非 25 mg 一次口服后1小時(shí)評估其肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)受試者的肺血管阻力顯著下降，提示兩藥聯(lián)用或許可以產(chǎn)生即刻、有益 的 藥 效 動(dòng) 力 學(xué) 效 應(yīng)，且安全性較好[8]。然而兩者間不同劑量聯(lián)合時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)會(huì)如何相互影響，短期及長期聯(lián)合會(huì)出現(xiàn)何種藥效動(dòng)力學(xué)效應(yīng)等問題，仍然有待進(jìn)一步深入研 究 來 回 答。 ② PHIRST-1 (Tadalafil in the treatment of pulmonary arterial hypertension) 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)，研究者將入選的 PAH 患者分為安慰劑對照與波生坦治療兩組，其中波生坦治療組患者在入組試驗(yàn)前已經(jīng)接受波生坦治療至少 12周，病情相對穩(wěn)定，WHO FC 為 II～I(xiàn)II 級(jí)。患者入選后分別加用安慰劑、長效 5 型磷酸二酯酶抑制劑他達(dá)拉非 2.5 mg、10 mg、20 mg 及 40 mg 一日一次。結(jié)果顯示的 PAH 患者服用他達(dá)拉非 40 mg 是安全有效的；但在長期口服波生坦的基礎(chǔ)上加用他達(dá)拉非 40 mg 卻未見有更進(jìn)一步的獲益[9]。

3.2前 列 環(huán) 素 + 內(nèi) 皮 素 受 體 拮 抗 劑：① STEP (Safety and pilot efficacy trial in combination with bosentan for evaluation in pulmonary arterial hypertentsion) 研究：為目前較大的隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對照研究，患者（包括特發(fā)性 PAH 以及疾病相關(guān)的 PAH）入選前已接受波生坦 125 mg 每日兩次單藥治療至少 12 周，臨床穩(wěn)定 WHO FC III 級(jí)，仍有臨床癥狀?；颊呷脒x后隨機(jī)分為試驗(yàn)組及安慰劑對照組，分別吸入伊洛前列素（每吸 5 μg）或安慰劑，每日按需吸入 6～9 次。研究結(jié)果表明對于已接受波生坦治療但仍有癥狀的 WHO FC III 級(jí)患者，繼續(xù)聯(lián)合吸入伊洛前列素是安全有效的，在 WHO FC、血流動(dòng)力學(xué)、延長臨 床 緩 解 期、6 分 鐘步 行距 離等 方 面 均 有 顯 著獲 益[10]。② COMBI（Combining inhaled iloprost with bosentan in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension）研究：然而在另一項(xiàng)多中心、開放、隨機(jī)、對照試驗(yàn) COMBI中，入選僅為特發(fā)性 PAH 的患者，已經(jīng)接受波生坦 125 mg 每日兩次口服治療 12 周，臨床情況穩(wěn)定，WHO FC III級(jí)；試驗(yàn)設(shè)計(jì)擬研究在此基礎(chǔ)上聯(lián)合吸入伊洛前列素（每吸 5 μg，每日 6 次）的臨床有效性及安全性。然而，該試驗(yàn)最終未能如期完成，因在試驗(yàn)第12周時(shí)，3名試驗(yàn)組患者臨床狀態(tài)出現(xiàn)顯著惡化，且此時(shí)試驗(yàn)組與對照組在各項(xiàng)觀察終點(diǎn)均 未 見顯著差異，最終 試 驗(yàn)不得不提 前 終止[11]。STEP 與 COMBI兩項(xiàng)研究由于入選病例并不完全相同，其結(jié)果不具有絕對可比性。且 COMBI最終僅進(jìn)行了 12 周，當(dāng)時(shí)試驗(yàn)組較對照組臨床指標(biāo)有改善趨勢但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，其提前終止更多基于3名試驗(yàn)組患者出現(xiàn)病情劇烈惡化。由此可見，藥物聯(lián)合治療關(guān)注療效增加的同時(shí)也需要警惕副作用的增加。③ BREATHE-2（Bosentan Randomised trial of endothelin angagonist therapy for PAH）研究：是第一個(gè)將依前列醇聯(lián)合波生坦與波生坦單藥對比，治療重度 PAH 伴 WHO FC 為 III/IV 患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、前瞻性研究。入選特發(fā)性 PAH 和結(jié)締組織病相關(guān)性 PAH 患者，所有患者接受依前列醇起始劑量 2 ng/（kg·min）治療 2 天后隨機(jī)分到波生坦組和安慰劑組，兩組患者依據(jù)其耐受程度每2周逐漸增加依前列醇的劑量，到 14～16 周時(shí)依前列醇增量至 12～16 ng/（kg·min）。同時(shí)，波生坦組患者起初口服波生坦 62.5 mg 每日兩次持續(xù) 4 周后增加到 125 mg 每日兩次維持。該研究對受試者進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)、活動(dòng)耐量、功能分級(jí)等評估，同時(shí)也觀察了雙藥聯(lián)合的有效性及安全性。雖然波生坦組較安慰劑組 有 獲 益 趨 勢， 但 最 終 未 達(dá) 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義[12]， 兩 者 聯(lián) 合的有效性有待進(jìn)一步觀察期更長、病例數(shù)更多的研究解答。④ TRIUMPH-I（Treprostinil inhalation used for the management of pulmonary Hypertension）研究：為一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲、多中心臨床研究，旨在研究口服波生坦或西地那非治療的基礎(chǔ)上吸入長效曲前列環(huán)素的有效性及安全性。入選患者為特發(fā)性或家族性、結(jié)締組織病相關(guān)的、艾滋病病毒感染或減肥藥相關(guān)的 PAH 患者，入組前已接受波生坦 125 mg 每日兩次或西地那非≥ 20 mg 每日三次口服治療 12 周，但仍然有臨床癥狀，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合吸入曲前列環(huán)素（6 μg/每次）或安慰劑，起始每次 3 吸 (18 μg) ，每日 4 次；此后依據(jù)患者耐受情況，2 周內(nèi)曲前列環(huán)素逐漸加量到每次最多 9 吸（54 μg），每日 4次。12周后，試驗(yàn)組 6分鐘步行的距離較安慰劑組長 20 米， 具 有 顯 著 的 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義[13]， 提 示 雙 藥 聯(lián) 合 可提高患者的活動(dòng)耐量。⑤ FREEDOM-C (Oral treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients on background endothelin receptor antagonist and/or phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy)研究：是一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對照研究，患者入組前已接受內(nèi)皮素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑或者兩者聯(lián)用的基礎(chǔ)上再加用口服曲前列環(huán)素，期間曲前列環(huán)素的劑量逐漸遞增，然而該試驗(yàn)最終沒有得到一個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果[14]。

3.3前 列 環(huán) 素 聯(lián) 合 5 型 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 劑：PACES (Pulmonary arterial hypertension combination study of epoprostenol and sildenafil)研究：為雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，旨在研究長期靜脈應(yīng)用依前列醇的 PAH 患者同時(shí)加用口服西地那非的療效及安全性。入選特發(fā)性、減肥藥相關(guān)的、結(jié)締組織病相關(guān)的或經(jīng)矯正的先天性心臟病所致的PAH，在長期靜脈使用依前列醇的基礎(chǔ)上，給予安慰劑與西地那非 20 mg 每日三次，依據(jù)病人耐受情況，西地那非每 4周逐漸加量到 40 mg、80 mg 每日三次口服。最終研究結(jié)果表明 WHO FC III、IV 患者，長期靜脈應(yīng)用依前列醇的同時(shí)加用西地那非可顯著改善患者6分鐘步行距離及肺血流動(dòng)力學(xué)、延長臨床緩解期及提高生活質(zhì)量[15]。表1

4　存在問題與展望

雖然目前針對 PAH 靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)進(jìn)行了一 些 研 究[17]， 但 多 數(shù) 臨 床 試 驗(yàn) 規(guī) 模 相 對 較 小、 觀 察 時(shí) 間較短，少數(shù)研究結(jié)果并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性差異。盡管如此，肺動(dòng)脈高壓的靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)得到臨床醫(yī)生的廣泛認(rèn)可，并付諸臨床實(shí)踐。今后還需要設(shè)計(jì)更好的臨床試驗(yàn)來回答以下問題，如①多數(shù)臨床研究選擇WHO FC III 級(jí)或以上的中重度 PAH 患者，對于輕度 PAH患者（如 WHO FC I/II 級(jí)者 ），是否能夠從早期聯(lián)合藥物治療中獲益？②各種類型靶向藥物該如何聯(lián)合，是序貫聯(lián) 合（Sequential Combination）， 還 是起始聯(lián) 合（Upfront Combination）？兩藥聯(lián)合還是多藥聯(lián)合？③聯(lián)合用藥時(shí)該選擇何種劑型更為合理、安全？等等有待進(jìn)一步探討。

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（編輯：常文靜）

收稿日期：（2013-08-19）

作者單位：100037北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院心血管病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

作者簡介：曾綺嫻住院醫(yī)師博士研究生主要從事肺血管病臨床研究Email:saltyegg007@163.com

通訊作者：熊長明Email:xiongcm2000@163.com

中圖分類號(hào)：R54

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1000-3614（2013）08-0637-03

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2013.08.022