李淑芳

內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 包頭 014010

阿司匹林藥效學(xué)研究進(jìn)展

李淑芳

內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 包頭 014010

阿司匹林是常用的非甾體類抗炎藥，最早用于解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎，以后發(fā)現(xiàn)可抑制血小板聚集而用于防治冠心病，近年又發(fā)現(xiàn)阿司匹林可降低消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生率和死亡率以及其他一些作用，并認(rèn)為這些作用都與抑制環(huán)氧化酶－2（cyclooxygenase，Cox－2）的活性及抑制血栓素A2（TXA2）有關(guān)，現(xiàn)將阿司匹林藥效學(xué)研究進(jìn)展做一綜述。

阿司匹林；非甾體類抗炎藥；環(huán)氧化酶；藥效學(xué)

阿司匹林是歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，已應(yīng)用百年，至今它仍是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥。阿司匹林主要通過(guò)對(duì)環(huán)加氧酶－1（cyclooxygenase－1，COX－1，PGH2合成酶－1）及環(huán)加氧酶－2（cyclooxygenase－2，COX －2，PGH2合成酶－2）活性中心的絲氨酸殘基進(jìn)行不可逆的乙?；揎椂鴾缁頒OX－1和COX－2，從而阻斷前列腺素H（PGH）的生成，減少血栓烷A2（TXA2）的生成，最終抑制血小板聚集。阿司匹林藥效學(xué)包括：①鎮(zhèn)痛作用：主要是通過(guò)抑制前列腺素及其他能使痛覺(jué)對(duì)機(jī)械性或化學(xué)性刺激敏感的物質(zhì)（如緩激肽、組胺）的合成，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥。②抗炎作用：通過(guò)抑制前列腺素或其他能引起炎性反應(yīng)的物質(zhì)（如組胺）的合成而起消炎作用，同時(shí)抑制溶酶體酶的釋放及白細(xì)胞活力等減輕炎癥反應(yīng)。③解熱作用：作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，引起外周血管擴(kuò)張，皮膚血流增加、出汗，使散熱增加而起解熱作用。④抗風(fēng)濕作用：本品抗風(fēng)濕的機(jī)制，除解熱、鎮(zhèn)痛作用外，主要在于抗炎作用。⑤對(duì)血小板聚集的抑制作用：是通過(guò)抑制血小板的前列腺素環(huán)氧酶，從而防止TXA2的生成而起作用（TXA2可促使血小板聚集）。阿司匹林臨床用于頭痛、關(guān)節(jié)痛、壓痛、神經(jīng)痛、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)癥和心腦血管疾病，預(yù)防短暫性腦缺血、中風(fēng)、缺血性心臟病等，預(yù)防心肌栓塞、減少心律失常的發(fā)病率和死亡率。近年來(lái)本藥用途廣泛，新的藥效不斷被發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)綜述如下。

1 阿司匹林在心血管疾病中的應(yīng)用

抗血小板藥物從不同的環(huán)節(jié)干擾了血小板的活化或聚集，從而顯著減少臨床血栓事件。阿司匹林作為一種抗血小板藥物已經(jīng)被充分評(píng)估，阿司匹林可以使血管性死亡減少15%、非致命性血管事件減少30%［1］。由于在損傷的血管內(nèi)皮具有黏附與聚集的能力，血小板是生理性止血和動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的核心參與者。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的突然破裂所引發(fā)的血小板黏附與聚集及凝血系統(tǒng)的激活，是機(jī)體維護(hù)脈管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)完整性的一種生理性防護(hù)反應(yīng)，但過(guò)度的反應(yīng)所產(chǎn)生的閉塞性血栓可以導(dǎo)致組織一過(guò)性缺血甚至壞死。

1.1 阿司匹林對(duì)冠心病的作用 阿司匹林是治療冠心病的主要藥物，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。阿司匹林用于冠脈搭橋手術(shù)的患者，也取得了良好的效果。其主要通過(guò)抑制動(dòng)脈管壁上脂肪類沉積斑的形成而預(yù)防和治療冠心病。相關(guān)實(shí)驗(yàn)［2］結(jié)果顯示與安慰劑相比，不論是手術(shù)前還是手術(shù)后服用阿司匹林都能降低大隱靜脈橋血管堵塞的發(fā)生，其劑量范圍為100～975 mg·d－1。另有研究者認(rèn)為術(shù)前服用阿司匹林不會(huì)增加術(shù)后出血，與不服用者相比，沒(méi)有顯著差別。因?yàn)榉冒⑺酒チ值幕颊?，其血小板功能在新的血小板釋放后就恢?fù)正常。對(duì)阿司匹林敏感的高危患者，減少失血量的最佳方法是聯(lián)合多種治療，包括使用止血藥（如抑肽酶），術(shù)中血液保留技術(shù)等，或術(shù)前減少阿司匹林的用量，每天服用75～150 mg或者停用［3］。

1.2 阿司匹林對(duì)房顫的影響 房顫是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，單一心房顫動(dòng)危險(xiǎn)因素可使腦卒中發(fā)生率增高3～4倍。大量試驗(yàn)證實(shí)抗栓治療可有效降低卒中的發(fā)生，其中華法林鈉的治療效果雖然比阿司匹林有效，但使用華法林鈉需定期檢測(cè)抗凝強(qiáng)度，一些患者實(shí)施起來(lái)有困難，對(duì)于一些卒中風(fēng)險(xiǎn)較低的患者可用阿司匹林替代華法林鈉［4］。

1.3 阿司匹林對(duì)肺血管和深靜脈血管的作用 肺栓塞預(yù)防試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比阿司匹林可減少肺栓塞（PE）及深靜脈血栓的發(fā)病率［5］，但隨后許多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與阿司匹林抗血小板治療相比，華法林鈉、低分子肝素等抗凝治療可更有效降低靜脈血栓的發(fā)生率。血小板在破損內(nèi)皮黏附和聚集所形成的磷脂表面為凝血因子相互作用提供了平臺(tái)，由于動(dòng)脈系統(tǒng)的血流速度非?？?，血栓的形成高度依賴血小板黏附聚集所形成的反應(yīng)平臺(tái)，因此抗血小板治療對(duì)于動(dòng)脈系統(tǒng)血栓防治非常重要。而靜脈系統(tǒng)由于血流速度非常緩慢，血栓形成對(duì)血小板的依賴程度很低，靜脈系統(tǒng)血栓的預(yù)防和治療以抗凝治療為主而抗血小板治療的作用較小，大量臨床試驗(yàn)也證實(shí)了這一點(diǎn)。因此，目前阿司匹林并不推薦用于靜脈系統(tǒng)血栓的預(yù)防和治療［5］。

2 阿司匹林與癌細(xì)胞

2.1 阿司匹林誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞株凋亡 朱慧明等［6］用MTT法測(cè)定細(xì)胞存活率，流式細(xì)胞儀測(cè)定細(xì)胞周期時(shí)相分布，瑞氏染色、Hoechest／PI雙染、掃描電鏡觀察細(xì)胞表面形態(tài)改變、瓊脂糖電泳法觀察細(xì)胞凋亡，發(fā)現(xiàn)110～215mmol· L－1阿司匹林作用SPCA21細(xì)胞24 h、48h、72h后，可抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，呈劑量、時(shí)間依賴關(guān)系。阿司匹林作用SPCA21細(xì)胞48 h可使G1細(xì)胞期比例明顯升高，呈劑量、時(shí)間依賴關(guān)系。說(shuō)明阿司匹林可抑制SPCA21細(xì)胞DNA合成和有絲分裂，將細(xì)胞阻滯在DNA合成前期，并可誘導(dǎo)SPCA21凋亡。SPCA21細(xì)胞隨阿司匹林濃度的增加，時(shí)間的延長(zhǎng)，細(xì)胞間隙增大，細(xì)胞變小、變圓、染色質(zhì)邊集，細(xì)胞核固縮，甚至碎裂，胞膜皺折，出芽出泡，有的還有凋亡小體出現(xiàn)。臨床上也觀察到使用阿斯匹林的患者癥狀改善，每周服用幾次阿司匹林，患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)要低得多。

2.2 阿司匹林降低結(jié)直腸癌發(fā)病率 在絕大多數(shù)結(jié)直腸癌（CRC）和腺瘤患者體內(nèi)COX－2水平明顯增加。COX－2過(guò)度表達(dá)可增加在血管生成、細(xì)胞增殖、遷移以及凋亡過(guò)程中起重要作用的前列腺素的合成，從而與致癌作用密切相關(guān)。這一點(diǎn)可以解釋作為COX－2抑制劑的阿司匹林在預(yù)防CRC中的效用［7］。有研究表明，使用阿司匹林可降低CRC風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率，特別是對(duì)COX－2過(guò)度表達(dá)的CRC患者［8］。荷蘭的一項(xiàng)長(zhǎng)期追蹤試驗(yàn)表明，30 mg·d－1劑量比283mg·d－1發(fā)生致命性CRC的風(fēng)險(xiǎn)要高（OR＝2.02，P＝0.15）。該項(xiàng)研究說(shuō)明長(zhǎng)期服用＞75mg·d－1劑量的阿司匹林可降低CRC的遠(yuǎn)期發(fā)病率和死亡率，尤其是對(duì)通過(guò)乙狀結(jié)腸鏡檢查或結(jié)腸鏡檢查均無(wú)法有效預(yù)防的近端結(jié)腸癌效果最明顯［9］。另外的研究［10］顯示長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林和非甾體類抗炎藥在CRC預(yù)防中的作用［10］。長(zhǎng)期服用阿司匹林確實(shí)能降低CRC的風(fēng)險(xiǎn)，但其預(yù)防效果受諸多因素影響［11］，其預(yù)防CRC的最佳劑量、持續(xù)用藥時(shí)間、作用機(jī)制以及效益－風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等還需進(jìn)一步深入研究。

［1］張虹，阿司匹林臨床應(yīng)用及其作用機(jī)制［J］.中華醫(yī)藥雜志，2010， 10（1）：56.

［2］周賢，阿司匹林及其他抗血小板藥物在冠脈搭橋手術(shù)中的應(yīng)用［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)心血管疾病分冊(cè)，2005，32（6）：3561.

［3］Srinivasan A K，Graysom A D，Pullan D M，et al.Bridging annuloplasty for left atrioventricular valve of partial atrioventricular septal defect［J］.Ann Thorac Surg，2003，76（1）：41.

［4］喬華，賈興平.阿司匹林作用機(jī)制及抵抗研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，18（28）：3527.

［5］史旭波，胡大一.阿司匹林的作用機(jī)制及相關(guān)臨床問(wèn)題［J］.臨床薈萃，2008，23（16）：1141.

［6］朱慧明，吳鐵，崔燎.阿司匹林誘導(dǎo)人肺腺癌細(xì)胞株SPCA21凋亡研究［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2004，20（6）：6401.

［7］Zubiaurre L，Bujanda Fernández de Pierola L.Aspirin inthe prevention of colorectal cancer［J］.Gastroenterol Hepatol，2011，34（5）：337－345.

［8］Giovannucci E，Chan AT.Role of vitamin and mineral supplementation and aspirin use in cancer survivors［J］.J Clin Oncol，2010，28（26）：4081－4085.

［9］Chan AT，Giovannucci EL，Meyerhardt JA，et al.Long－term use of aspirin and nonsteroidal anti－inflammatory drugs and risk of colorectal cancer［J］.JAMA，2005，294（8）：914－923.

［10］Avivi D，Moshkowitz M，Detering E，et al.The role of lowdose aspirin in the prevention of colorectal cancer［J］.Expert Opin Ther Targets，2012，16 （Suppl 1）：51－62.

［11］Harma，Jin Lee，Jianliang Zhou，Vernon E.Chemopreventive Efficacy and Mechanism of Licofelone in a Mouse Lung Tumor Model via Aspiration heela［J］. Steele Cancer Prevention Research，Aug 2011，4：1233－1242.

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1007－8517（2013）01－0031－02

2012.11.27）

李淑芳（1968－），女，內(nèi)蒙古包頭人，主管藥師，主要從事藥物質(zhì)量控制及藥效學(xué)研究。E－mail：11539412＠qq.com。