康傳瑜

遼寧省第三人民醫(yī)院藥械科，遼寧 開原 112300

急性冠脈綜合征 (acute coronary syndrome，ACS)是以急性心肌缺血為共同特征的一組臨床綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛、無ST段抬高心肌梗死 (myocardial infarction，MI)和ST段抬高MI，是發(fā)達國家及我國人群致死致殘的主要原因之一。對于ACS患者有效治療開始越早就越能降低心血管事件的發(fā)生率。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者早期應用他汀類藥物可使復發(fā)事件 (再缺血、再梗死)危險性快速減少，早、中期死亡率降低，且能增加患者長期服藥的依從性，有利于達到他汀類治療的長期效益［1］。

1 ACS的發(fā)病機制

大量研究表明，ACS大多是由于冠狀動脈內粥樣斑塊不穩(wěn)定，在不穩(wěn)定斑塊破裂基礎上誘發(fā)急性血栓形成所致。多種因素參與了這一病理生理過程。

1.1 冠狀動脈內皮細胞功能障礙 血管內皮細胞 (EC)是一種重要的內分泌器官，可分泌多種血管活性物質、生長因子、細胞因子來調節(jié)血管張力，發(fā)揮抗單核細胞黏附、抗LDL－C氧化、抗血小板聚集、抗VSMC增殖的功能。研究發(fā)現(xiàn)，血管EC在白介素－1、腫瘤壞死因子－a、干攏素－γ作用下表達細胞間黏附分子－1、血管細胞黏附分子－1、E－選擇素等黏附分子，分泌單核細胞趨化蛋白－1、巨噬細胞集落刺激因子、白介素－8等可溶性化學趨化物，表達MMPs，加強斑塊內炎癥，引起斑塊不穩(wěn)定，導致易損斑塊破裂及血栓形成。

1.2 炎性細胞介導的斑塊破裂是發(fā)生ACS的重要機制 研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊中有大量的T淋巴細胞、巨噬細胞及少量肥大細胞浸潤。活化的T淋巴細胞通過增加白介素－1、β轉移酶使干擾素－γ生成增多，抑制血管平滑肌細胞(VSMC)合成膠原，抑制VSMC增殖，促進其凋亡;激活的巨噬細胞通過吞噬作用或分泌纖溶酶原激活物及基質金屬蛋白酶 (MMPs)降解細胞外基質，削弱纖維帽，使斑塊易破裂;肥大細胞可通過產(chǎn)生類胰蛋白酶、胃促胰液酶直接降解細胞外基質。另外，這兩種酶還可通過活化MMPs間接參與細胞外基質的降解。

1.3 血栓形成 不穩(wěn)定斑塊破裂和內皮功能受損后局部血栓形成是ACS發(fā)生的主要病理基礎。當血管內皮受損或斑塊破裂時，通過內皮細胞膜上的膠原受體或糖蛋白受體1b(GP1b)，后者可與血管性假血友病因子 (vWF)結合，完成血小板黏附并誘發(fā)血小板聚集和釋放反應，解放的活性物質從多個環(huán)節(jié)參與內源性瀑布樣凝血反應。斑塊中巨噬細胞可合成大量組織因子。斑塊破裂后組織因子大量釋放引起外源性瀑布樣凝血反應。

2 他汀類藥物防治ACS的機制［2］

他汀類藥物對ACS的有益作用在很大程度上與其能顯著降低血漿膽固醇有關。許多研究表明，他汀類藥物還具有許多調脂作用外的即多效性作用。

2.1 對血管內皮功能的影響 高膽固醇血癥降低血管內皮產(chǎn)生一氧化氮 (nitric oxide，NO)，同時也增加NO的降解。他汀類藥物降低膽固醇，同時可顯著改善內皮功能。應用普伐他汀和洛伐他汀進行4個月的短期治療，發(fā)現(xiàn)在48小時動態(tài)心電圖檢查中心肌缺血性發(fā)作的頻率和強度明顯減低。他汀類藥物對內皮功能的影響有一部分可能與降脂作用無關。在體外實驗中，辛伐他汀和洛伐他汀都可促進人類內皮細胞中NO合成酶基因的轉錄活性。當給靈長類動物服用普伐他汀，而劑量尚不足以降低LDL時，已發(fā)現(xiàn)內皮功能有改善。此外，在一個試驗性腦卒中動物模型中觀察到，辛伐他汀和洛伐他汀具有劑量依賴性的保護效應，這種效應通過促使內皮NO合成酶的產(chǎn)生而實現(xiàn)，而非其降脂作用所致。

2.2 對動脈粥樣硬化性斑塊細胞成分的影響 在體外試驗中，應用藥理劑量的他汀類藥物能減少平滑肌細胞增生。另外，辛伐他汀和普伐他汀在體外還能減少由氧化型LDL誘導的巨噬細胞增生以及減少暴露于氧化型LDL下的巨噬細胞中膽固醇酯的聚集。他汀類藥物也可通過與膽固醇代謝無關的多種途徑抑制淋巴細胞和其他血液單核細胞的增生，有關這種作用的臨床治療意義目前正在白血病患者中觀察。

2.3 對血栓形成和炎癥的影響 他汀類藥物可以影響血栓形成、紅細胞變形能力以及纖溶酶原激活劑抑制劑－1和纖維蛋白原的水平，不同的他汀藥物可能對以上各環(huán)節(jié)影響差異較大。最近對CARE試驗進行亞組分析顯示普伐他汀降低C－反應蛋白的水平，并明顯減少與這個炎癥指標相聯(lián)的心血管事件的高危性。普伐他汀也減少器官排斥反應的發(fā)生率以及減少心和腎移植受體自然殺傷細胞的細胞毒性作用。

3 急性冠脈綜合征他汀類藥物的早期應用

已發(fā)表的5項大規(guī)模臨床試驗 (4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS)具有下列5大特點:①均應用他汀類降脂藥物;②追蹤觀察時間長;③治療后血漿TC和LDL－C降低明顯;④冠心病死亡率和致殘率顯著下降;⑤未見自殺、暴力、惡性腫瘤等非冠心病死亡率上升。

這5項大規(guī)模的試驗中，前3項是冠心病的二級預防試驗，受試對象為急性冠脈綜合征發(fā)病后3～6個月的冠心病患者;后2項為冠心病的一級預防試驗，受試對象為尚未患冠心病者。所以，從這5項大規(guī)模的臨床試驗結果尚不能確定他汀類降脂藥物對急性冠脈綜合征患者有同樣的臨床益處。

最近瑞典的急性心肌梗死注冊研究結果表明，急性心肌梗死病人早期應用他汀類藥物，生存率明顯增加。該試驗病人在住院期間即開始接受他汀類治療，一年死亡率明顯減低(RR 0.75，95%CI 0.63 ～0.89，P=.001，Stenestrand U.JAMA.2001;285:430)。德國最大的急性心肌梗死研究中心的MITRA－1和MITRA－2試驗取得了與瑞典研究相似的結果。研究發(fā)現(xiàn)，20世紀90年代后期他汀類藥物的廣泛應用 (1994年15%，1998年76%)使急性心肌梗死病人的住院死亡率降低13%。第一項關于他汀類藥物在急性冠脈綜合病人中早期應用的研究是PURSUIT試驗。此研究入選3 700例病人，結果表明:無ST段抬高的急性冠脈綜合征患者，在住院期間就服用他汀類藥物，隨后6個月的死亡率明顯降低，治療開始60天內生存率高于未服用他汀類藥物者。

積極降脂治療減少心肌缺血事件研究 (MIRACL)的結果已發(fā)表。該研究的對象是不穩(wěn)定心絞痛或無ST段上抬的急性心肌梗死患者，觀察在住院96小時內開始服用阿托伐他汀 (80mg/d)治療對急性缺血事件再發(fā)生的影響。共計觀察了3086例急性冠脈綜合征患者，隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，研究的首要終點為死亡、非致性心肌梗死、心肺復蘇或再次發(fā)作心絞痛并觀察證據(jù)需住院治療。平均觀察16周后的結果表明，阿托伐他汀積極降脂治療可降低首要終點發(fā)生的危險性16%(P=0.048)。MIRACL試驗結果顯示，急性冠脈綜合征患者早期應用他汀類藥物可顯著減少再次缺血事件，不論LDL－C基礎水平如何都應當應用。強化降脂治療有助于穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，并能改善動脈內皮功能。

［1］徐成斌．論急性冠狀動脈綜合征他汀類藥物早期應用的益處［J］．中華心血管病雜志，2001，29:129－131．

［2］劉彥華，陸竹，唐元升．強化降脂治療與急性冠脈綜合征［J］．醫(yī)學綜述，2004，11(8):718．

［3］茹雪．急性冠脈綜合征早期他汀類藥物的應用價值［J］．心血管病學進展，2004，25(2):97．

［4］趙水平．急性冠狀動脈綜合征患者應盡早服用他汀類藥物［J］．中華心血管病雜志，2004，32(11):14～15．

［5］史旭波，胡大一．他汀類藥物的非降脂作用［J］．中華民康醫(yī)學雜志，2006，18(5):334～335．