王東曉，李 莉，朱 曼（. 解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853；. 甘肅省中醫(yī)院藥學(xué)部，甘肅 蘭州 730050）

碳青霉烯（carbapenem）類藥物是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來(lái)的抗菌譜廣、具有新型結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺類抗生素，多用于重癥感染患者。由于該類藥物（尤其是亞胺培南）可引起肌陣攣、神經(jīng)錯(cuò)亂、癲癇發(fā)作等中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，在與丙戊酸鈉（sodium valproate,VPA）合用引起癲癇發(fā)作或肌陣攣時(shí)，往往首先考慮是其中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，而忽視了碳青霉烯類藥物與VPA的藥物相互作用，特別是在沒(méi)有條件監(jiān)測(cè)VPA血藥濃度的情況下。1997年Nagai等[1]首次報(bào)道帕尼培南/倍他米隆可顯著降低VPA的血藥濃度，增加患者癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的藥物相互作用逐漸受到廣泛關(guān)注。本文主要介紹臨床藥師對(duì)1例多次入院、反復(fù)合用碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的老年感染患者的全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并結(jié)合文獻(xiàn)分析碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉藥物相互作用的形式、程度及機(jī)制等，進(jìn)一步明確碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉存在顯著的不良相互作用，為臨床謹(jǐn)慎聯(lián)用碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉，保障用藥安全提供參考。

1 病例概況

患者，女性，94歲，主因發(fā)熱伴咳嗽、膿痰4 d于2012年3月23日入院。既往病史：糖尿病40余年，長(zhǎng)期口服二甲雙胍片控制血糖；冠心病及房顫10年，平時(shí)口服酒石酸美托洛爾片、單硝酸異山梨酯緩釋片；2007年患腦梗死并繼發(fā)癲癇，長(zhǎng)期口服丙戊酸鈉緩釋片控制癲癇。否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史?；颊哂?012年3月20日出現(xiàn)咳嗽、咳黃膿痰，痰液黏稠。3月21日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39.0 ℃，急診查血常規(guī)示：WBC 10.85×109·L-1，中性粒細(xì)胞73%，CRP 7.8 mg·dl-1。肺CT示：雙肺間質(zhì)性病變，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，給予莫西沙星、頭孢美唑（具體用法用量不詳）抗感染治療2 d，仍發(fā)熱，體溫最高40 ℃，復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 15.18×109·L-1，中性粒細(xì)胞71.6%，為進(jìn)一步診治以肺炎收入院。患者本次發(fā)病以來(lái)精神差，食欲、睡眠可，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。

入院查體：T 39.3 ℃，P 130次·min-1，R 18次·min-1，BP 130/66 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高155 cm，體質(zhì)量45 kg。癡呆狀態(tài)，右肺呼吸音粗，左肺可聞及少量干濕性啰音。HR 130次·min-1，律不齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。雙手關(guān)節(jié)攣縮變形，雙下肢輕度水腫。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC 15.04×109·L-1，中性粒細(xì)胞89.2%，血紅蛋白91 g·L-1；CRP 9.6 mg·dl-1；PCT 3.6 ng·mL-1；血生化：總蛋白50.4 g·L-1，血清白蛋白24.44 g·L-1，BUN 18.65 mmol·L-1，Cr 91 μmol·L-1。

入院診斷：①肺炎；②2型糖尿?。虎酃谛牟?、房顫、心功能Ⅳ級(jí)；④腦梗死后遺癥 繼發(fā)性癲癇。

2 治療經(jīng)過(guò)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者急性起病，高熱，伴咳嗽、膿痰，查體左肺可聞及干濕性啰音，血WBC、CRP、PCT均高于正常，肺CT示雙肺間質(zhì)性改變，社區(qū)獲得性肺炎診斷明確?？紤]患者高齡，合并糖尿病、腦梗死等基礎(chǔ)疾病，長(zhǎng)期臥床、營(yíng)養(yǎng)不良，存在銅綠假單胞菌感染、墜積性或吸入性肺炎的危險(xiǎn)因素，院外莫西沙星、頭孢美唑抗感染無(wú)效，入院后給予注射用美羅培南、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液抗感染治療，同時(shí)給予酒石酸美托洛爾片、單硝酸異山梨酯緩釋片、呋塞米片、安體舒通片、胰島素注射液、丙戊酸鈉緩釋片等改善心功能、維持血糖、控制癲癇發(fā)作及其他營(yíng)養(yǎng)支持等治療。考慮患者既往腦梗死后繼發(fā)癲癇，入院第2天停用莫西沙星。治療過(guò)程中密切關(guān)注美羅培南對(duì)VPA血藥濃度的影響，入院第6天監(jiān)測(cè)VPA血藥濃度為4.79 μg·mL-1。患者無(wú)癲癇發(fā)作，咳嗽、咳痰減輕，體溫逐漸下降并維持在36.9 ～ 37.6 ℃，血常規(guī)、CRP、PCT明顯降低，提示抗感染治療有效，遂繼續(xù)美羅培南治療，患者病情穩(wěn)定，入院第15天出院。

出院第5天，患者嘔吐后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.6 ℃，伴咳嗽、咳痰，急查血常規(guī)示白細(xì)胞10.69×109·L-1，中性粒細(xì)胞73%，血紅蛋白112 g·L-1，CRP 3.1 mg·dl-1。肺CT示雙肺見(jiàn)片狀及斑片狀密度增高影，左側(cè)胸腔積液，再次以肺部感染于2012年4月12日收入院。入院時(shí)監(jiān)測(cè)其VPA血藥濃度為31.03 μg·mL-1（2012年4月13日）。分析患者近1月內(nèi)反復(fù)使用廣譜抗生素，合并高齡、糖尿病、冠心病、癲癇、肺間質(zhì)性改變等多種危險(xiǎn)因素，入院后主要給予亞胺培南/西司他丁鈉、氟康唑抗感染，繼續(xù)丙戊酸鈉緩釋片250 mg bid控制癲癇發(fā)作及改善心功能、控制血糖等基礎(chǔ)治療。入院第2天，患者仍高熱，血常規(guī)持續(xù)升高，考慮抗感染治療無(wú)效，停用亞胺培南/西司他丁鈉，給予美羅培南抗感染治療，并依據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果加用抗陽(yáng)性菌藥物替考拉寧。入院第7天，VPA血藥濃度降至7.99 μg·mL-1，患者發(fā)作癲癇，按神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診建議將丙戊酸鈉緩釋片加量至500 mg bid。藥師分析，美羅培南和VPA可能存在相互作用，且無(wú)法通過(guò)調(diào)整劑量來(lái)改善該相互作用，故于入院第8天建議避免合用美羅培南和VPA，調(diào)整抗感染藥物或抗癲癇藥物。醫(yī)生采納建議，考慮患者血常規(guī)進(jìn)行性升高，仍發(fā)熱，抗感染療效欠佳，結(jié)合患者存在多項(xiàng)多藥耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素（高齡、近期反復(fù)使用廣譜抗生素、糖尿病、長(zhǎng)期臥床等），推測(cè)其可能的致病菌為多藥耐藥的銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌，遂于入院第9天停用美羅培南，給予頭孢哌酮/舒巴坦+左氧氟沙星聯(lián)合抗感染治療，繼續(xù)丙戊酸鈉緩釋片250 mg bid控制癲癇，并積極給予靜脈泵入胰島素控制血糖、補(bǔ)充蛋白、補(bǔ)鉀等對(duì)癥支持治療，此后，患者咳嗽咳痰明顯好轉(zhuǎn)，體溫逐漸下降，血常規(guī)也較前降低；監(jiān)測(cè)VPA血藥濃度逐漸升高至49.42 μg·mL-1，未再發(fā)作癲癇；血糖控制平穩(wěn)，住院34 d后出院。

3 討論

3.1 碳青霉烯類藥物與VPA的藥物相互作用

本例患者既往癲癇病史5年余，長(zhǎng)期口服丙戊酸鈉緩釋片，病情穩(wěn)定。本次因反復(fù)肺部感染先后2次合用美羅培南抗感染。首次合用后VPA血藥濃度為4.79 μg·mL-1，患者無(wú)癲癇發(fā)作，感染控制后出院。1 周后再次入院，監(jiān)測(cè)VPA血藥濃度為31.03 μg·mL-1，合用亞胺培南/西司他丁鈉2 d，因感染控制不佳再次給予美羅培南，6 d后VPA血藥濃度降至7.99 μg·mL-1（下降74.25%），患者癲癇發(fā)作，遂停用美羅培南，5 d后監(jiān)測(cè)VPA血藥濃度由合并用藥時(shí)的7.99 μg·mL-1顯著升高至36.51 μg·mL-1，并繼續(xù)升高至49.42 μg·mL-1（停用碳青霉烯類藥物后第15天），未再發(fā)作癲癇。提示碳青霉烯類藥物對(duì)VPA的血藥濃度影響顯著，停用后VPA血藥濃度可明顯回升。

迄今為止，MEDLINE、PUBMED數(shù)據(jù)庫(kù)中共收集約45例該類具有臨床意義的不良相互作用報(bào)道，涉及美羅培南[2,5]、厄他培南[2,3]、亞胺培南[2,5]、多尼培南[4]、帕尼培南/倍他米隆[5]，其中，以美羅培南最為多見(jiàn)（29/45）。Spriet I等[6]回顧性分析39例合用美羅培南和VPA的患者，發(fā)現(xiàn)所有患者的VPA血藥濃度均下降，且在合用美羅培南24 h內(nèi)平均降幅達(dá)66%。丙戊酸鈉血藥濃度可在合用美羅培南1 ～7 d內(nèi)迅速降低，停用美羅培南后3天至2周緩慢回升[7]。Haroutiunian等[8]的研究中，36例使用VPA的住院患者合用美羅培南24 h內(nèi)其VPA血藥濃度由（50.8±4.5） mg·L-1降至（9.9±2.1） mg·L-1，且與VPA的每日給藥劑量無(wú)關(guān)；VPA的血藥濃度在停用美羅培南后7 d內(nèi)仍保持低下，8 ～ 14 d逐漸恢復(fù)至聯(lián)合用藥前水平，提示美羅培南與VPA存在突發(fā)的、嚴(yán)重的、非劑量依賴性的藥物相互作用。

3.2 碳青霉烯類藥物與VPA的相互作用機(jī)制

丙戊酸在體內(nèi)97%通過(guò)肝臟代謝，包括與葡萄糖醛酸結(jié)合和某些氧化過(guò)程：50%在尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶（UGT）催化下與UDP-葡萄糖醛酸（UDPGA）結(jié)合形成葡萄糖醛酸化丙戊酸（VPA-G），同時(shí)，VPA-G可在膽堿酯酶、羧基酯酶和β-葡萄糖醛酸酶、乙酰肽水解酶等的催化下水解生成VPA，其中，乙酰肽水解酶在VPA-G水解中起關(guān)鍵作用[9]；40%通過(guò)線粒體β氧化，10%通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝[10-11]。代謝產(chǎn)物主要由腎排出，少量隨糞便排出。

自1997年發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類藥物與VPA存在藥物相互作用以來(lái)，人們先后采用大鼠[12-14]、兔子[15]、猴子[14]等動(dòng)物模型，并進(jìn)一步在Caco-2細(xì)胞模型[16]、人肝細(xì)胞模型[9,13]上研究帕尼培南、美羅培南、亞胺培南等碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的相互作用機(jī)制，結(jié)果表明，碳青霉烯類藥物對(duì)VPA的影響可表現(xiàn)在VPA的吸收、分布、代謝、排泄多個(gè)環(huán)節(jié)[17-19]：在吸收環(huán)節(jié)，抑制腸道轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)VPA的吸收，減少腸道菌群產(chǎn)生β-葡萄糖醛酸酶，抑制VPA-G的腸肝循環(huán)；在代謝環(huán)節(jié)，提高UDPGA的含量，增強(qiáng)UGT活性，抑制乙酰肽水解酶，顯著抑制VPA-G水解為VPA；在分布環(huán)節(jié)，抑制Mrps轉(zhuǎn)運(yùn)體，減少VPA從紅細(xì)胞到血漿的分布；在排泄環(huán)節(jié)，增高體內(nèi)VPA-G水平，促進(jìn)VPA-G經(jīng)腎臟清除，最終導(dǎo)致VPA血藥濃度顯著降低。

3.3 碳青霉烯類藥物與VPA的聯(lián)合用藥建議

由于碳青霉烯類藥物與VPA存在不良相互作用的程度和發(fā)生時(shí)間未能完全確定，目前無(wú)法通過(guò)監(jiān)測(cè)丙戊酸血漿濃度或調(diào)整劑量來(lái)監(jiān)控這種作用[2]，因此，2010年歐洲藥品管理局（EMA）藥品安全性報(bào)告及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中均建議避免聯(lián)合應(yīng)用碳青霉烯類藥物和VPA[2-7]。美羅培南、亞胺培南/西司他丁鈉、比阿培南的說(shuō)明書中也注明與VPA合用可能降低其血藥濃度而導(dǎo)致抗癲癇效果不佳。此外，丙戊酸鈉緩釋片（德巴金）說(shuō)明書也提出了該藥可能與氨曲南、亞胺培南、美羅培南等藥物存在相互作用，導(dǎo)致VPA的血藥濃度降低。

鑒于碳青霉烯類藥物與VPA的顯著不良相互作用，聯(lián)合應(yīng)用可導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度迅速降低，明顯增加患者的癲癇再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，臨床上應(yīng)高度重視碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉的藥物相互作用。為減少藥物不良事件的發(fā)生，建議在用藥過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)VPA血藥濃度，避免聯(lián)合應(yīng)用碳青霉烯類藥物與丙戊酸鹽。存在治療矛盾時(shí)，應(yīng)權(quán)衡利弊，依據(jù)主要治療問(wèn)題更換抗癲癇藥物或選用其他抗感染藥物。

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