杜亞梅，張國軍，馬瑞敏，楊曉梅

Toll樣受體在格林-巴利綜合征發(fā)病機制中的作用

杜亞梅，張國軍，馬瑞敏，楊曉梅

格林-巴利綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）又稱急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經根炎，是累及周圍神經的自身免疫性脫髓鞘疾病，主要病理改變是脫髓鞘和炎性浸潤。臨床上呈急性或亞急性發(fā)病，以迅速進展的肢體無力、腱反射減弱、肌張力降低為特征，是世界范圍內引起急性弛緩性癱瘓的常見病因。目前多認為是由感染等因素誘導、細胞及體液免疫共同介導的自身免疫性疾病，其確切發(fā)病機制尚未完全闡明。Toll 樣受體（Toll like receptor，TLR）是一種模式識別受體，可以識別病原微生物的保守抗原分子，如脂多糖、肽聚糖等。Toll 樣受體信號的過度活化可打破機體對自身抗原的免疫耐受，參與自身免疫性疾病的發(fā)生。近年來研究發(fā)現 Toll 樣受體家族（TLRs ）在 GBS 發(fā)病及發(fā)展過程中具有重要作用。本文綜述了 TLRs 及其信號通路在 GBS 發(fā)病機制中的作用，重點介紹 TLR2,4,9 在GBS 發(fā)病機制中的作用。

1 GBS 的發(fā)病機制

1.1 前驅感染及抗神經節(jié)苷酯抗體

約 2/3 GBS 患者在發(fā)病前 1 ～ 4 周曾有感染[1]，感染的微生物主要包括彎曲桿菌、EB 病毒、巨細胞病毒、HPV等，最常見的為空腸彎曲桿菌。Kokubun 等[2]研究結果顯示彎曲桿菌感染與急性軸索型 GBS 關系密切?？漳c彎曲桿菌在分子結構上與人類周圍神經的神經節(jié)苷酯表位之間具有分子模擬現象，從而導致機體對兩者的交叉反應，產生自身抗體，形成攻膜復合物，導致周圍神經髓鞘變性損傷。我國是 GBS 病前感染彎曲桿菌的高發(fā)國家，國內急性運動性軸索型 GBS（即 AMAN 型 GBS）患者血清抗彎曲桿菌抗體陽性率為 91.4%[3]，是我國 GBS 發(fā)病的主要病因。

在 GBS 發(fā)病過程中，機體識別病原菌后發(fā)生交叉反應產生自身抗體，即抗神經節(jié)苷酯抗體，約 60% GBS 患者抗神經節(jié)苷酯抗體陽性[4]。Yuki 等[5]對 55 例中國 GBS 患者（9 例 AIDP、28 例 AMAN、18 例不能分類）檢測了抗神經節(jié)苷酯抗體，發(fā)現中國 GBS 患者彎曲桿菌感染陽性率與抗神經節(jié)苷酯抗體顯著相關。這表明抗神經節(jié)苷酯抗體的產生與空腸彎曲桿菌的前驅感染有一定相關性，與 GBS 的發(fā)病相關。

1.2 細胞免疫與細胞因子

GBS 是 Th1 細胞介導的自身免疫性疾病[6]。GBS 患者坐骨神經病理學檢查顯示神經周圍有大量淋巴細胞及巨噬細胞浸潤。這表明淋巴細胞、巨噬細胞在 GBS 患者發(fā)病過程中具有重要作用。巨噬細胞遷徙抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是一種淋巴細胞激活因子，可以抑制巨噬細胞的廣泛遷徙，有助于巨噬細胞在炎癥局部發(fā)揮作用。Wang 等[7]分離 GBS 患者外周血單個核細胞在體外培養(yǎng)，抑制 MIF 表達后，寡糖脂（lipo-oligosaccharide，LOS）上調 TLR4 的表達量降低，細胞因子的產生量也減低。表明巨噬細胞在 GBS 發(fā)病過程中也起到重要作用。

炎性細胞是細胞因子（cytokine，CK）的主要來源，因此，CK 可能也參與了對雪旺細胞、髓鞘、軸索的損害。參與 GBS 發(fā)病的 CK 主要包括：IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-6等。這些細胞因子發(fā)揮作用的機制主要包括：①誘導 B 細胞增殖、分化產生抗體；②可誘導巨噬細胞表面 MHC-II 類抗原的表達，促進巨噬細胞產生能直接破壞髓鞘的氧自由基和其他毒性物質；③損傷內皮細胞增加血管通透性，破壞血-腦脊液屏障，允許炎性細胞通過血-腦神經屏障，啟動免疫介導的脫髓鞘疾病[8]。

目前，關于 GBS 的發(fā)病機制研究主要是關于細胞因子及自身抗體，但這些免疫機制的信號啟動及傳導是如何進行的仍然不清楚。TLR 家族作為一類病原識別受體，其與GBS 發(fā)病的關系成為了研究熱點。

2 Toll 樣受體及其信號通路

2.1 TLRs 結構

TLRs 是參與非特異性免疫（天然免疫）的一類重要蛋白質分子，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁，現已發(fā)現 11 種人源 TLRs[9]，主要分布于免疫細胞及與外界相通的腔道上皮細胞表面，在巨噬細胞、樹突狀細胞等專職抗原提呈細胞表面的表達尤其豐富。TLRs 通過識別相應的配體激活機體產生免疫應答，在多種疾病的發(fā)生及進展中有著重要作用[10]。

TLRs 為 I 型跨膜蛋白，胞外區(qū)均有 19 ～ 25 個富含亮氨酸的重復序列（LRR 模體）XLXXLXLXX（X 代表任何氨基酸，L 為亮氨酸），每個 LRR 形成一個馬蹄型的結構，可以特異性地識別相關抗原。

2.2 TLRs 配體及信號傳導途徑

TLRs 的配體分為外源性配體及內源性配體。外源性配體主要為病原微生物的保守成分，如脂多糖、肽聚糖；內源性配體主要為機體細胞破壞過程中產生的分子，如熱休克蛋白、細胞外基質降解成分等。不同的 TLR 可以識別不同的配體，例如 TLR2、TLR4、TLR5、TLR9 的配體分別為肽聚糖[11]、脂多糖[12]、鞭毛蛋白[13]、CpG-DNA[14]。

TLRs 識別相應配體后通過髓樣分化因子 88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）依賴途徑及 MyD88 非依賴途徑進行信號轉導。TLR2,9 主要通過 MyD88 依賴途徑進行信號傳導，TLR4 可以通過兩種信號途徑進行信號傳導[15]。TLR 識別抗原之后通過信號轉導途徑使得下游的信號分子核因子-κB（nuclear factor，NF-κB）表達量增多、活性增強，最終導致炎性因子的表達量增多，從而出現一系列的病理改變及臨床癥狀。

2.3 TLRs 的作用

由于 TLRs 識別的是微生物的保守成分，在微生物侵入的早期啟動天然免疫，通過吞噬、清除作用對人體起到保護作用，因此早期人們認為 TLRs 的主要作用是參與天然免疫，并不具有免疫特異性及記憶性特征。之后隨著研究的不斷深入，發(fā)現 TLRs 也能夠特異性識別抗原，并且進一步調控機體免疫反應。

TLRs 最主要的生物學功能是促進細胞因子的合成與釋放，引發(fā)炎癥反應。單核巨噬細胞、樹突狀細胞等細胞膜表面的 TLRs 識別相應配體后，經由胞內信號傳導通路，最終由進入胞核內的 NF-κB 啟動核內相關基因，轉錄出mRNA，促進 IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α、IFN-γ 等的表達并釋放到細胞外引起相應炎癥反應[16]。除此之外，TLR 還可以促進免疫細胞成熟[17]；介導自身反應性 B 細胞產生IgG 的自身抗體導致細胞發(fā)生凋亡，從而可降低過度的免疫應答，參與獲得性免疫應答的調節(jié)[18]、抗病毒感染[19]等作用。

TLRs 與自身免疫性疾病的發(fā)病也有一定的關系，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、自身免疫性肝?。╝utoimmune liver disease，AILD）。Komatsuda等[20]通過檢測 SLE 患者外周血單個核細胞 TLR7 mRNA、TLR9 mRNA 表達量，發(fā)現明顯高于正常對照組。Nakamura等[21]發(fā)現 AILD患者 TLR3 表達量明顯高于健康對照。這表明 TLRs 通過一定的方式參與自身免疫性疾病的發(fā)病。

3 TLRs 在 GBS 發(fā)病機制中的作用

近年來，越來越多的研究表明 TLRs 在 GBS 的發(fā)病過程中起重要作用，其中 TLR2,4,9 受到了廣泛關注。

3.1 TLRs 與實驗性自身免疫性神經炎

實驗性自身免疫性神經炎（experimental autoimmune neuritis，EAN）是 GBS 的理想動物模型[22]。在小鼠 EAN模型中，TLR2 在發(fā)生炎性損傷的組織中高表達，TLR2 信號傳導通路中的 NF-κB 在激活的 T 細胞、雪旺細胞、巨噬細胞中高表達，并且隨著癥狀的加重，表達量不斷升高直到病情達頂峰[23]。為證實 TLR2 在 EAN 發(fā)病中的作用，有人做了進一步研究，對 TLR2 基因缺失的小鼠進行神經相關性自身免疫性疾病造模，結果很少小鼠可以造模成功[24]，證明 TLR2 基因缺失會使小鼠對神經相關性自身免疫性疾病產生抵抗。這表明 TLR2 對于 EAN 的發(fā)病至關重要，參與的方式可能是通過識別相應抗原、傳遞 T 細胞共刺激信號、促進 T 細胞增殖[25]等。

除了 TLR2 與 EAN 發(fā)病密切相關外，EAN 小鼠TLR4,9 表達量也升高。Deng 和 Zhou[26]使用周圍神經蛋白Po 蛋白 180 ～ 199 肽段免疫小鼠構建 EAN 模型后，發(fā)現小鼠坐骨神經、脾細胞、外周血單個核細胞 TLR4,9 的表達量在 16 周達高峰，之后隨癥狀的減輕表達量減低，至癥狀很輕微時，表達量仍然高于對照組。表明 TLR4,9 與EAN 的發(fā)病相關，并與疾病嚴重程度具有相關性。為進一步研究 TLR9 與 EAN 的關系，給癥狀達頂峰的 EAN 小鼠分別注射 TLR9 的抑制劑 sODN（suppressive ODNs）及不具有功效的對照非特異性 ODN（non-specific ODN，nODN），注射 sODN 的小鼠與對照組相比，TLR9 表達明顯降低并且癥狀明顯減輕[27]。表明 TLR9 在 EAN 的發(fā)病過程中同樣具有重要作用。

3.2 TLRs 與 GBS

GBS 患者大多具有前驅感染，主要致病菌為空腸彎曲桿菌，被認為是由于分子模擬導致的疾病[28]。TLR4 是空腸彎曲桿菌主要致病成分的識別受體，TLRs 的許多其他成員也是識別致病菌的主要受體，因此 TLRs 是否參與 GBS的發(fā)病就受到了廣泛的關注。Wang 等[29]通過對 21 例格林-巴利患者研究發(fā)現，TLR2,4,9 mRNA 含量及蛋白表達量明顯高于健康對照，并且與疾病嚴重程度相關，而對 TLR 具有負調節(jié)作用的細胞因子信號抑制劑-1（suppressors of cytokine signaling，SOCS-1）和 SOCS-3 mRNA 表達量明顯低于對照組。這表明 TLR2,4,9 與 GBS 的發(fā)病可能相關。同時對外周血單個核細胞進行培養(yǎng)，培養(yǎng)時分別加入TLR2,4,9 的刺激物，結果細胞培養(yǎng)上清液中細胞因子IFN-γ 的含量明顯高于健康對照。這個結果進一步表明TLR2,4,9 激活后可以產生大量與 GBS 發(fā)病相關的細胞因子，是 GBS 發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。Gries 等[30]也做了類似的研究，結果顯示，GBS 患者外周血單個核細胞 TLR2,4,6 mRNA 與 GBS 明顯相關，但與 GBS 的疾病嚴重程度無關。TLRs 與 GBS 的嚴重程度到底是否相關還需要進一步研究。為了深入研究 TLRs 與 GBS 的關系，Kuijf 等[31]分離出 GBS 患者人外周血中的樹突狀細胞（DC）進行培養(yǎng)，培養(yǎng)時加入抗 TLR4 mAb 及 TLR4 刺激物 LOS，結果 IL-10、IL-6、IL-8、TNF-α 的產生量明顯降低。之前有研究者給紅斑狼瘡小鼠注射抑制 TLR7 和 TLR9 的寡脫氧核苷酸序列（ODN），發(fā)現抗核抗體產生減少，狼瘡性腎炎減輕，生存期明顯延長[32]。這為以 TLRs 為靶點對 GBS進行治療提供了理論依據。

關于 TLRs 如何參與 GBS 發(fā)病也有許多研究，我們認為主要是通過以下方式：TLRs 識別抗原后，通過 MyD88依賴途徑和（或）MyD88 非依賴途徑進行信號傳導，活化抗原遞呈細胞，主要為巨噬細胞，之后活化 T 細胞，主要促進 Th1 細胞生成，導致 Th1 與 Th2 不平衡[33]。Th1 細胞主要作用于巨噬細胞，促進其釋放炎癥因子，產生的細胞因子主要作用于坐骨神經、淋巴器官等處，介導對周圍神經的炎性損傷[34]。Th2 細胞產生的細胞因子與疾病的恢復有關。通過以上幾個過程的相互作用，最終患者出現脫髓鞘及炎性浸潤等病理表現。

4 結語

總之，TLRs 在 GBS 發(fā)病中具有重要作用。但目前對于 TLRs 與 GBS 發(fā)病關系研究尚不足，主要研究的是TLRs 與 GBS 的關系，對 TLRs 參與 GBS 發(fā)病的機制沒有深入的研究。因此，在 TLRs 及其信號通路參與 GBS 發(fā)病機制等方面仍有大量工作尚待展開。深入研究 TLRs 及其信號通路在 GBS 發(fā)病中的作用不僅可以加深對 GBS發(fā)病的認識，也將為 GBS 的治療提供新的思路、新的靶點。

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我會參與發(fā)起成立“中國疫苗免疫社會組織聯盟”

為促進社會組織在疫苗免疫與全球衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展中發(fā)揮積極作用，加強同政府部門、私有企業(yè)、國際社會建立溝通合作紐帶，11 月 8 日，由中華預防醫(yī)學會牽頭，我會等 8 家學協(xié)會共同倡議發(fā)起成立“中國疫苗免疫社會組織聯盟”（英文名China Alliance of CSOs for Vaccine Immunization，CACVI，以下簡稱“聯盟”）。聯盟成員將以“共同倡導政府、企業(yè)和社會協(xié)調合作，堅持預防為主的方針，共同建立產學研用科技創(chuàng)新平臺，共同開展疫苗相關新技術的研發(fā)、新產品的推廣和應用，促進疫苗免疫領域的公共健康教育科普宣傳，提高弱勢群體免疫接種服務可及性”為使命，為實現“全民健康覆蓋”的美好愿景發(fā)揮應有的作用，共同推動中國乃至全球的疫苗免疫事業(yè)不斷向前發(fā)展。

合肥市招商局到訪協(xié)會

11 月 7 日，合肥市招商局梁峰副局長一行 6 人到訪協(xié)會。吳朝暉秘書長首先對一行人的到訪表示歡迎，并介紹了協(xié)會的情況。

合肥巢湖經濟開發(fā)區(qū)招商局黃治斌局長介紹了開發(fā)區(qū)情況，合肥巢湖經濟開發(fā)區(qū)是 2004 年經國務院核準保留的省級開發(fā)區(qū)，現為合肥市直管的四大開發(fā)區(qū)之一。開發(fā)區(qū)規(guī)劃面積 61 平方公里，功能結構合理，已經形成集半湯綜合城區(qū)、花山工業(yè)園區(qū)、半湯國際溫泉度假區(qū)和高鐵片區(qū)四大片區(qū)的布局。開發(fā)區(qū)集聚了北大未名、方良生物科技、今辰藥業(yè)等生物科技企業(yè)，圍繞生物醫(yī)藥、生物環(huán)保、生物農業(yè)、生物能源、生物制造、生物服務六大領域進行重點打造。

了解到協(xié)會每兩年舉辦一次中國醫(yī)藥生物技術論壇，梁峰副局長表示希望 2015 年的論壇能夠在合肥舉辦，并歡迎我會的廣大會員落戶合肥巢湖經濟開發(fā)區(qū)，雙方共期在今后能有進一步的合作。

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2013.06.012

首都醫(yī)科大學基礎臨床合作課題；北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術人才培養(yǎng)項目

100050 北京，首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院檢驗科（杜亞梅、張國軍、馬瑞敏）；100069北京，首都醫(yī)科大學生物化學與分子生物學系（楊曉梅）

張國軍，Email：tiantanzgj@163.com

2013-09-03