王麗華，朱平

血漿置換法（plasmapheresis）是采用清除血液中有害物質(zhì)來治療疾病的一種臨床療法。血漿置換法的基本過程是用血泵導出患者血液，經(jīng)過血漿分離器，分離出血漿和細胞成分，體外去除致病血漿或選擇性地去除血漿中的某些致病因子，然后將細胞成分、凈化后血漿以及補充的置換液輸回患者體內(nèi)。目前的血漿置換法包括了單重血漿置換、雙重血漿置換（DFPP）等不同的方式。血漿置換法能迅速清除患者血漿中的細胞因子、免疫復合物、抗體、抗原等致病因子，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，清除封閉性抗體，恢復細胞免疫功能及網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞吞噬功能，使病情得到緩解。

1 概述

“Apheresis”一詞源于希臘語，意為一種“分離技術(shù)”。該詞最早被 Abel 等[1]用于描述人工的血漿交換過程。這一過程的基本操作是：血液用肝素抗凝后，通過離心分離得到細胞成分和血漿，棄去含有異常成分的血漿，將細胞成分輸回到體內(nèi)。隨著近年血漿置換機械裝置和過濾設備的改進，血漿置換應用的方式、步驟、全血分離的方法，去除的物質(zhì)是一種還是多種成分，都有所變化。為此，Winters[2]在美國2012年血液學年會上介紹了美國血漿置換協(xié)會（ASFA）的臨床指南。ASFA 是由醫(yī)生、科學家和專職醫(yī)療人員組成的一個專業(yè)組織，目標是推進“血漿置換醫(yī)學”。完成目標的困難是迄今仍然缺乏血漿置換治療疾病的隨機對照的臨床試驗研究。Shehata 等[3]檢索了涉及血漿置換的 592 篇文章，只有 85 篇（14%）進行了隨機對照試驗。ASFA 組織10～12 個醫(yī)生專家組成若干小組，各分配 6～10 個特定的疾病。然后根據(jù)達成的共識，為采用血漿置換治療某一種疾病的方法提供了一個說明，發(fā)表在 Clinical Apheresis 上。ASFA 指南的修訂和出版每 3年 1 次，最新的一版于2013年 6月出版。治療性血漿置換，都是通過大容量地去除和替換血漿，去除的血漿通常為血液總體積的 1～2 倍。去除物質(zhì)包括病理性抗體、免疫復合物和細胞因子。這些物質(zhì)去除后，患者臨床癥狀會出現(xiàn)明顯的改善。但是，去除機制并不能完全解釋某些疾病的長期效應。有研究表明，血漿置換不僅僅是去除了免疫球蛋白，還有另外的免疫調(diào)節(jié)作用。已經(jīng)有一些 T 細胞調(diào)節(jié)免疫功能改善的報告，包括調(diào)節(jié) Th2 轉(zhuǎn)化，導致 Th1/Th2 平衡[4]，抑制 IL-2 和 IFN-γ的產(chǎn)生[5-6]。體外培養(yǎng)證明血漿置換可以促進刀豆蛋白 A 誘導的抑制 T 細胞的功能。由于血漿置換是通過大量除去血漿來治療疾病，治療中選擇適當?shù)幕颊?，掌握除去血漿的步驟都十分重要。影響治療效果的因素包括提供正常的血漿成分的時機和治療過程中使用的置換液。術(shù)前評估治療過程中可能出現(xiàn)的風險，可以有所預防。

2 臨床應用

血漿置換是目前治療各種原因引起中毒的最有力的工具。這些中毒包括毒蕈堿中毒、毒蘑菇中毒、有機磷農(nóng)藥中毒、急性藥物中毒、毒鼠強中毒、急性重金屬中毒、毒蛇咬傷中毒以及食物中毒等。一旦臨床明確中毒的診斷后，就應盡快行血漿置換，迅速清除患者體內(nèi)的毒素。血漿置換對治療自身免疫性疾病也是有效工具，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病患者的體內(nèi)大多存在自身抗體，對一些用激素等免疫抑制劑效果不好且危及生命的重癥患者，血漿置換往往有起死回生的效果。血液系統(tǒng)疾病中，自身免疫性溶血性貧血、溶血性尿毒癥綜合征等，也可以利用血漿置換迅速清除患者體內(nèi)的抗紅細胞抗體，減輕溶血的發(fā)生；對血栓性血小板減少性紫癜，血漿置換是目前最有效的方法，可以迅速清除患者體內(nèi)的微小血栓，挽救患者的生命。對于肺出血腎炎綜合征、狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、IgA 腎病、膜增殖性腎炎及移植腎的急性排斥反應、重癥肌無力、多發(fā)性神經(jīng)根炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的神經(jīng)系統(tǒng)損害和多發(fā)性硬化等疾病，血漿置換可迅速去除血漿中的有害物質(zhì)，從而使患者快速脫離危險。急、慢性肝功能衰竭，如暴發(fā)性病毒性肝炎、藥物中毒性肝損害、肝昏迷等，血漿置換可以迅速清除體內(nèi)因肝功能異常而積蓄的代謝廢物，緩解病情。血漿置換可以清除甲狀腺危象患者體內(nèi)過多的激素，并供給與甲狀腺激素自由結(jié)合的血漿蛋白質(zhì)，穩(wěn)定病情。

近年來出現(xiàn)的 SARS 和 H1N1、H7N9 禽流感等重癥病毒感染性疾病死亡率很高，死亡原因大都是嚴重的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和多臟器衰竭。臨床研究表明，引起 ARDS 和多器官衰竭的主要原因是這些病毒誘導的細胞因子風暴（cytokine storm）。所謂細胞因子風暴是機體感染后體液中多種細胞因子，如 TNF-α、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ 和 IL-8 等，迅速而且大量地產(chǎn)生，短期內(nèi)免疫系統(tǒng)被過度激活，從而引起機體一系列的過敏反應[7-8]。臨床典型的細胞因子風暴常出現(xiàn)在一種與 EB 病毒有關(guān)的噬血細胞綜合征（HLH）中[9]。這類患者體內(nèi)短期內(nèi)出現(xiàn)大量的高水平的細胞因子，這些細胞因子激活了淋巴細胞、巨噬細胞和組織細胞，導致這些細胞在多種器官中聚集并進一步分泌細胞因子，形成一場免疫風暴。迄今，對于這些重度病毒感染尚沒有可靠的治療藥物，大劑量激素治療雖有一定效果，可是會導致嚴重的副作用。例如 SARS 的治療，幾乎半數(shù)患者最終發(fā)生股骨頭壞死[10]，一些患者終身殘疾。我們搶救 EB 病毒相關(guān) HLH合并 ARDS 的病例時，早期就采用血漿置換的方法。先輸注含 5% 人白蛋白的生理鹽水，其間交替使用白蛋白和生理鹽水，輔以一定量的血漿，交換出 1～1.5 倍患者血漿容量的液體。臨近操作結(jié)束時，將預期使用的大部分白蛋白輸入，預防血容量不足。血漿置換操作連續(xù) 3 d 以上，直至臨床危象改善。這種方式已經(jīng)成功挽回了一些重癥患者的生命。

3 置換設備

血漿置換設備可分為兩大類。這些設備的設計理念是利用血液中各種組分體積和密度不同的特性，把血漿從血液中分離出來。利用血液組分體積大小分離血漿主要使用過濾器，而利用密度分離血液中的細胞和血漿則使用離心機。前者是將全血透過一定孔徑的濾膜，將血漿從細胞組分中分離出來，然后將細胞再回輸給患者。目前市場上已經(jīng)具有各種不同配置的過濾器，但該法在美國還沒有被廣泛使用[2]。美國主要使用離心法分離血漿。全血被泵送到一個快速旋轉(zhuǎn)的分離室后，根據(jù)各組分密度分層，密度最大的紅細胞在下層，上層為血漿，中間層是血小板、淋巴細胞和粒細胞。去除血漿層，將細胞成分與血漿替代液混合，回輸給患者。需要注意的是，離心后各層分界處會有一些混合成分，一些血小板可能會存在于血漿層，因此有可能造成血小板的損失。近年來，膜式血漿分離法發(fā)展了一些新技術(shù)，包括單重血漿置換法和雙重血漿置換法[11]。單重血漿置換法是利用離心技術(shù)或膜分離技術(shù)分離患者血漿，在丟棄含有高濃度致病因子的血漿后，同時補充同等體積的新鮮冰凍血漿或新鮮冰凍血漿加少量白蛋白溶液。這種方法需要提供較多的供者血漿。雙重濾過血漿置換法（double filtration plasmapheresis，DFPP）是用血漿分離器分離出血漿，這些血漿再通過膜孔徑更小的分離器，將相對分子量大于白蛋白的一些致病因子，如細胞因子、免疫球蛋白、免疫復合物、脂蛋白等丟棄，將含有大量白蛋白的血漿成分回輸至患者。利用不同孔徑的血漿成分分離器可以控制血漿蛋白的去除范圍。DFPP 能迅速清除患者血漿中的細胞因子、免疫復合物、抗體、抗原等致病因子，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，清除封閉性抗體，恢復細胞免疫功能及網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞吞噬功能，使病情得到緩解。這是一種選擇性的血漿分離療法，與單層膜式血漿置換法相比，安全性高、適用范圍廣、營養(yǎng)物質(zhì)丟失少、血漿使用量少。目前已成為臨床多個學科的重要治療手段，在血液系統(tǒng)疾病、腎臟疾病、結(jié)締組織病等學科的應用在我國有較多報道[12]，而美國由于FDA 準入限制反而應用較少[13]。

4 替代液

血漿置換只去除了部分血漿，通常小于患者血液總量的15%，并未完全替換患者的血漿。但是，置換的過程需要過濾大量血漿，如果不及時補充足夠的體液，會導致患者機體發(fā)生嚴重缺血，破壞血管的收縮功能。因此，血漿置換時必須用一些替代液來補充去除的血漿[13-14]。最常見的替代液是直接從健康獻血者那里采集的血漿，或者輸注制備的白蛋白、免疫球蛋白等血液成分?；颊哐獫{中去除的物質(zhì)主要在血管空間內(nèi)，實際去除物質(zhì)的量可以通過以下的指數(shù)方程來計算：Y/Y0= e-x，其中 Y 是最終物質(zhì)的濃度，Y0為初始濃度，X 是患者的血漿容量交換次數(shù)。由于患者體內(nèi)的血漿被替代液稀釋，一些欲去除的物質(zhì)不容易完全從循環(huán)中去除。每交換 1～1.5 倍人體總?cè)萘康难獫{，約 60%～70%的物質(zhì)仍然存在于體內(nèi)。如果更多次做血漿置換，由于每次固定有 60%～70% 的物質(zhì)存在于體內(nèi)，除去物質(zhì)的絕對量反而變低。由于需要補充更多的替代液和抗凝血劑，還會增加并發(fā)癥的風險。因此血漿置換治療不宜超出 1.5 倍血漿容量。

5 效果評價

由于常規(guī)的血漿置換只交換人體 1～1.5 倍的血漿容量。上一節(jié)的公式 Y/Y0= e-x是假定在血漿置換過程中血管內(nèi)和血管外物質(zhì)沒有發(fā)生交換。實際上，在血漿置換治療結(jié)束時，除去血漿的總量和殘留物質(zhì)的濃度可能與預測值并不一致。例如，由于 IgG 均勻地分布在血管內(nèi)外，并能在兩者間移動[15]。血漿置換治療期間，隨著 IgG 的濃度在血管內(nèi)降低，血管外的 IgG 可以進入血管內(nèi)，導致患者血漿中 IgG 的檢測濃度會大于預測值，似乎使人感到血漿置換沒有達到預期效果，由此會認為應該去除更大量的血漿。但是，如果檢測廢液袋中的 IgG，很可能是大于預期的。由于血管內(nèi)外 IgG 重新分配，血漿置換去除 IgG 可以比預期的更有效[16]。血漿置換時正常的和病理性的循環(huán)物質(zhì)都會被去除，該過程是非選擇性的。如果使用白蛋白替換人體等體積的大量血漿，凝血因子活性會顯著降低[17]，凝血功能檢查可能變得不正常。FV、FVII、FVIII、FIX、FX 和 VWF因子活性都會發(fā)生顯著下降。這些凝血因子的變化也不盡相同。通常血漿置換治療后 4 h 之內(nèi)，F(xiàn)VIII、FIX 和 VWF 活性可以恢復正常，而剩余的凝血因子在 24 h 內(nèi)可以達到血漿置換前的活性水平。但纖維蛋白原在 72 h 后才可以達到66% 的血漿置換前水平。另外，抗凝血酶和一些藥物代謝所必需的擬膽堿酯酶都可能在血漿置換中被去除。盡管迄今還沒有明確報道，但理論上，去除凝血抑制劑可能會使患者體內(nèi)容易形成血栓。而減少擬膽堿酯酶活性將導致神經(jīng)肌肉阻滯延長[18]。去除和替換大部分血漿也會影響患者一些實驗指標的檢測結(jié)果。由于患者體內(nèi)多種抗體的去除，可能在檢測患者的傳染病、自身抗體、同種異體抗體、酶和凝血因子的活性時，出現(xiàn)假陰性的結(jié)果。因此這類檢測應該在血漿置換開始前收集樣品。血漿置換也可以清除患者正在使用的藥物。

血漿置換開始時輸入的置換液僅三分之一會留到最后。因此如果血漿置換開始就用血漿作為補液，最終對患者血液成分改善的好處并不大。最好在血漿置換開始時先輸入含4%～5% 人白蛋白的生理鹽水。白蛋白與血漿相比，其優(yōu)點是避免疾病傳播和輸血反應（如輸血性急性肺損傷）。白蛋白比血漿滲透壓稍高，因此更容易增大血管內(nèi)容積，避免血容量不足。白蛋白的主要缺點是費用比較高，有些醫(yī)生使用較低濃度的白蛋白，如用 70% 的白蛋白和 30% 的生理鹽水，或白蛋白和生理鹽水交替使用，在治療將結(jié)束時才將大部分的白蛋白輸入，可以更有效地預防血容量不足。少數(shù)疾病需要以血漿作為主要補液，例如，治療血栓性血小板減少性紫癜用血漿來補充 ADAMTS13 蛋白和凝血因子的缺陷；防止稀釋性凝血的活動性出血也需要更多的采用血漿做補液。

6 并發(fā)癥

血管通路對保證血漿置換治療成功很重要。通常每個患者都需要建立一個中央靜脈導管通路。但是，加拿大血漿置換研究組發(fā)現(xiàn)，外周靜脈通路可以成功完成 67% 的血漿置換治療[2]。他們在治療多發(fā)性硬化癥時，96% 的患者都采用末梢血管通路，只有 4% 的患者由于無法獲得外周靜脈通路，難以完成治療。另一項研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病的血漿置換治療中，50% 患者只使用外周靜脈通路就完成整個治療過程[19]。研究置換過程中的并發(fā)癥發(fā)生率時發(fā)現(xiàn)，幾乎所有嚴重并發(fā)癥都與中心靜脈通路有關(guān)。在早期的研究中，中心靜脈導管并發(fā)癥發(fā)生幾率為 17%[20]，其中 6.14% 比較嚴重，需要住院治療或重點治療。最近的研究報告指出，并發(fā)癥發(fā)生率為 4.75%～36%[21]，其中大多數(shù)比較輕微，容易處理[14]。另外，為了防止血液凝結(jié)，在置換設備中會使用抗凝劑——檸檬酸，這可能導致患者發(fā)生低鈣血癥，造成感覺異常。

7 結(jié)語

血漿置換是通過大量去除血漿的方式來治療各種疾病，對于重癥病毒感染導致的呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭可能有更多的應用前景。血漿置換作用機制是能夠迅速去除血漿中的有害物質(zhì)，通過免疫調(diào)節(jié)效應起作用。血漿置換過程是安全的，大多數(shù)的反應和并發(fā)癥輕微，容易治療，且持續(xù)時間短。血漿置換將會成為臨床治療的有力工具。

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