曹志偉 金時(shí) 綜述 于雁 審校

肺癌是當(dāng)前全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一[1]，肺癌的治療手段主要包括手術(shù)、化療、放療及靶向治療等[2]，然而在治療的同時(shí)，不可避免地會(huì)產(chǎn)生各種相關(guān)的副反應(yīng)，間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）是放、化療及靶向治療的主要副反應(yīng)之一。ILD是以彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎和間質(zhì)纖維化為基本病理改變，以活動(dòng)性呼吸困難、X線胸片示彌漫陰影、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的不同類疾病群構(gòu)成的臨床病理實(shí)體的總稱，范圍從良性浸潤(rùn)到致命性急性呼吸窘迫綜合征。由于化療、放療及靶向治療相關(guān)的ILD是一個(gè)不可預(yù)知、發(fā)展迅速、診斷困難的疾病，因此嚴(yán)重影響患者預(yù)后甚至危及患者生命。如何系統(tǒng)地評(píng)估與ILD相關(guān)的因素，預(yù)防、診斷及治療ILD是必要的。本文系統(tǒng)綜述了肺癌相關(guān)治療與ILD的關(guān)系。

1 概述

ILD這一病名的提出早在1975年第18屆Aspen肺科討論會(huì)時(shí)使用了這一名詞。時(shí)隔10年（1985年）第28屆Aspen肺科討論會(huì)再一次對(duì)ILD做了研討。經(jīng)過(guò)數(shù)十年的發(fā)展，對(duì)ILD的研究已有很大的進(jìn)展。間質(zhì)性肺疾病是一組主要累及肺間質(zhì)、肺泡和細(xì)支氣管的肺部彌漫性疾病，通常亦稱作彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾?。╠iffuse parenchymal lung disease, PLD）。ILD并不是一種獨(dú)立的疾病，它包括200多個(gè)病種。盡管每一種疾病的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和病理學(xué)改變有各自的特點(diǎn)，然而，他們具有一些共同的臨床、呼吸病理生理學(xué)和胸部X線特征，表現(xiàn)為漸進(jìn)性勞力性氣促、限制性通氣功能障礙伴彌漫性功能降低、低氧血癥和影像學(xué)上的雙肺彌漫性病變。病程多緩慢進(jìn)展，逐漸喪失肺泡-毛細(xì)血管功能單位，最終發(fā)展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導(dǎo)致呼吸功能衰竭而死亡[3]。大約20%-30%的非小細(xì)胞肺癌患者[4]及4.5%的小細(xì)胞肺癌患者被診斷為肺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)同時(shí)患有間質(zhì)性肺病[5]。近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷進(jìn)步，化療藥物的研發(fā)、放療技術(shù)的提升、靶向藥物的誕生使得肺癌的治療手段也逐漸多樣化，肺癌患者的生存期較前明顯延長(zhǎng)。然而，在看到希望的同時(shí)，放、化療及靶向治療所帶來(lái)的副作用，尤其是間質(zhì)性肺病的發(fā)生嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，成為今后治療過(guò)程中不可忽略的一個(gè)問(wèn)題。

2 肺癌相關(guān)治療與ILD

2.1 化療與ILD 化療是利用化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖和腫瘤細(xì)胞的分化，是一種全身性的治療手段。目前化療仍是肺癌尤其是晚期肺癌最主要治療手段，即便是早期接受一線手術(shù)治療的患者，術(shù)后輔助化療仍能增加5%的5年生存率[2]。但是化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞及組織產(chǎn)生損害，其中化療藥物導(dǎo)致的肺毒性是化療藥物嚴(yán)重的副反應(yīng)之一?！盎煼巍笔侵冈诨熤芷谥谢蚧熀蟪霈F(xiàn)的由抗腫瘤藥物引起的氣管、支氣管、肺泡等肺部損傷的一組疾病，主要累及肺間質(zhì)，可出現(xiàn)間質(zhì)性炎癥、肺泡出血及肺泡彌漫性損傷等，病情變化迅速，可短期進(jìn)展至呼吸衰竭或急性呼吸窘迫綜合癥。大多數(shù)化療藥物均可能引起“化療肺”，如：抗生素類（博來(lái)霉素、絲裂霉素）、烷化劑類（白消安、環(huán)磷酰胺）、抗代謝類（甲氨蝶呤、吉西他濱）、亞硝胺類（亞硝基脲）和鬼臼毒素（紫杉醇、多西紫杉醇）等[6]。大多數(shù)肺間質(zhì)損傷通常出現(xiàn)在化療開始幾周之內(nèi)，稱之為急性ILD，其病理特點(diǎn)主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage,DAD），由于診斷的復(fù)雜性，常常不能獲得及時(shí)準(zhǔn)確的估計(jì)和治療，有些則相對(duì)較晚（＞化療后2個(gè)月），導(dǎo)致肺纖維化后遺癥[7]。

與化療引起間質(zhì)性肺炎相關(guān)的因素主要包括以下幾個(gè)方面：①化療藥物的種類，尤其第三代化療藥物如吉西他濱、多西他賽相比其它藥物發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，在一項(xiàng)最新的392例患者參與的多西他賽單藥化療的臨床實(shí)驗(yàn)中，18例患者化療后發(fā)生ILD（4.6%）[8]。而Okuda[9]的報(bào)道則指出長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合鉑類治療合并間質(zhì)性肺炎的非小細(xì)胞患者仍然是安全有效的；②化療藥物的劑量及方案的選擇，Shukuya[10]的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，雖然單周紫杉醇方案相比三周一次的紫杉醇方案毒性有所減低，但是會(huì)加快藥物對(duì)肺毒性的頻率，因此，發(fā)生ILD的幾率反而要比三周一次的用藥方案更大；③之前有過(guò)肺部放療史的患者與ILD發(fā)生率密切相關(guān)，Umemura[11]在一項(xiàng)118例患者接受吉西他濱化療發(fā)生ILD的研究中發(fā)現(xiàn)，之前有過(guò)肺部放療史的8例患者中有3例發(fā)生ILD（37.5%），而之前沒有放療史的110例患者中有6例發(fā)生（5.5%）（P＜0.05）；④之前有肺纖維化的患者化療后發(fā)生間質(zhì)性肺炎的幾率明顯增加，在Kenmotsu等[12]的研究中發(fā)現(xiàn)之前有肺纖維化的患者化療后發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)與之前沒有IPF的患者相比為30%:8%。而且，Togashi[13]的研究中指出之前存在ILD的患者與無(wú)ILD的患者化療后總生存期相比為17.8個(gè)月:10.7個(gè)月（P=0.001）；⑤其它，如使用粒細(xì)胞集落刺激因子或肺水腫等因素。

2.2 放療與ILD 放射治療無(wú)論在肺癌的治愈性治療或姑息性治療過(guò)程中均起到重要作用，尤其隨著放射技術(shù)及設(shè)備的不斷進(jìn)步，放射治療的作用越來(lái)越重要。同樣，放射性治療也是一把雙刃劍，放射治療在控制腫瘤病灶的同時(shí)，不可避免的會(huì)損傷腫瘤周圍的區(qū)域。放射性肺損傷是指放射治療在控制腫瘤病灶的同時(shí)可使腫瘤臨近的肺組織因受到的放射劑量超過(guò)其發(fā)生生物效應(yīng)的域值而產(chǎn)生不同程度的肺損傷[14]。其病理改變是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展過(guò)程，隨著照射時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸加重，肺泡是主要損傷部位，基本病變?yōu)榉纬溲?、水腫、肺間質(zhì)增厚及肺泡腔萎陷變小。一般認(rèn)為放射性肺損傷有兩種表現(xiàn)形式，即早期的急性放射性肺炎和后期的放射性纖維化。我們通常所說(shuō)的放射性間質(zhì)性肺炎是指后期的放射性纖維化[15]。放射性ILD的分子機(jī)制尚不完全清楚，一種說(shuō)法是放射線破壞細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和大分子如脂類、肽類或者脫氧核糖核苷酸，細(xì)胞處于快速的代謝狀態(tài)而使發(fā)生纖維化風(fēng)險(xiǎn)增高。另一種說(shuō)法是放射線引起的巨噬細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子如IL-6、TGF-β等進(jìn)一步促進(jìn)間質(zhì)性肺炎的形成。

與放射性肺炎相關(guān)的因素主要包括以下幾個(gè)方面：①放射劑量的多少，提高劑量雖然可以提高病灶控制率，但是隨著放射劑量的不斷增加發(fā)生放射性肺炎的幾率也明顯增高。三維適形放療（three dimensional conformal RT, 3D-CRT）和調(diào)強(qiáng)放射治療（intensitymodulated radiation therapy, IMRT）的出現(xiàn)解決了這一問(wèn)題，使放療從二維時(shí)代進(jìn)入了三維時(shí)代。三維適形放療通過(guò)調(diào)整放射野形態(tài)使之與腫瘤區(qū)盡可能在三維空間達(dá)到一致，從而減少正常組織的損傷。為放射劑量提高提供了基礎(chǔ)。Belliere[16]的研究中，50例非小細(xì)胞肺癌患者行3D-CRT放療，結(jié)果35例（70%）的患者接受了74 Gy的劑量，而心、肺毒性均在耐受范圍內(nèi)；②放射野的大小，如將30 Gy分次照射雙肺面積25%的區(qū)域則不會(huì)引起任何癥狀，然而，如果同樣的劑量照射雙肺全部的面積后果很可能是致命的。近年，隨著四維放療技術(shù)的應(yīng)用逐漸增多，使得放射靶區(qū)更加精確，減少不必要照射區(qū)域的損傷。圖像引導(dǎo)放射治療（image guided radiation therapy, IGRT）是在三維適形放療的基礎(chǔ)上引進(jìn)了時(shí)間的概念，通過(guò)監(jiān)測(cè)靶區(qū)在放療中的空間位置、體積大小和放療劑量分布的變化來(lái)實(shí)現(xiàn)照射過(guò)程中對(duì)靶區(qū)位置及放療劑量的實(shí)時(shí)調(diào)整。尤其是配合4D-CT[17]和呼吸門控技術(shù)的自適應(yīng)IGRT，使其在線校準(zhǔn)、在線調(diào)整放療計(jì)劃等技術(shù)進(jìn)一步完善。Harsolia等[18]應(yīng)用IGRT技術(shù)配合4D-CT治療8例肺癌患者，結(jié)果顯示計(jì)劃靶區(qū)（planning target volune, PTV）體積較3D-CRT平均縮小約44%，充分體現(xiàn)了IGRT的優(yōu)勢(shì)。同樣，在看到IGRT優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，也要注意到IGRT不利的一面，IGRT需要利用電子射野影像系統(tǒng)進(jìn)行圖像采集，相應(yīng)會(huì)導(dǎo)致1%-2%的額外輻射，其次IGRT延長(zhǎng)了治療時(shí)間[19]。近年，隨著容積弧形調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)（volumetric modulated arc therapy, VMAT）的誕生使得IGRT進(jìn)一步完善和優(yōu)化，VMAT的優(yōu)點(diǎn)在于可360°設(shè)定任何角度范圍內(nèi)旋轉(zhuǎn)照射，同時(shí)可設(shè)定2個(gè)弧，可行非共面照射，從而保證治療區(qū)劑量分布一致，VMAT通過(guò)持續(xù)地改變機(jī)架旋轉(zhuǎn)速度、多葉準(zhǔn)直器的位置、劑量率，來(lái)調(diào)整各個(gè)角度的劑量強(qiáng)度，在機(jī)架旋轉(zhuǎn)的同時(shí)，不間斷照射，從而縮短治療時(shí)間，減少了治療區(qū)運(yùn)動(dòng)，更提高了治療精度。Holt[20]通過(guò)27例患者對(duì)比IMRT與VMAT的平均放療時(shí)間為23.7 min:6.6 min。Otto[21]應(yīng)用VMAT技術(shù)，單次劑量200 cGy的執(zhí)行時(shí)間僅為1.5 min-3 min，相比IMRT縮短達(dá)75%-80%；③放療計(jì)劃及靶區(qū)的制定，靶區(qū)的制定直接關(guān)系到放射野的大小，近年，隨著PET-CT的應(yīng)用，使得靶區(qū)的勾畫更加精確，PET-CT具有準(zhǔn)確區(qū)分原發(fā)腫瘤病灶、鑒別轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶等方面的優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)越來(lái)越多地應(yīng)用于腫瘤放療計(jì)劃中[22]；④同時(shí)合并化療或序貫化療可能增加放射性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)。另外，突然停用化療藥物可能導(dǎo)致放射性ILD的發(fā)生稱之為“回憶效應(yīng)”[23]；⑤其它相關(guān)因素如PS評(píng)分、女性、老年等。

2.3 靶向治療與ILD 腫瘤分子靶向治療是指“針對(duì)參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和其它生物學(xué)途徑的治療手段”。肺癌靶向治療的相關(guān)研究已經(jīng)達(dá)到一定水平，然而，在治療的特異性以及有效性方面仍需要進(jìn)一步深入研究，治療過(guò)程中可能導(dǎo)致的毒副反應(yīng)也不容忽視。靶向治療導(dǎo)致ILD的機(jī)制尚不明確。已知EGFR參與肺部損傷的修復(fù)，推測(cè)EGFR-TKI通過(guò)抑制EGFR表達(dá)、減少組織中EGFR含量、降低EGFR的活性、抑制氣道上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和修復(fù)、妨礙肺部損傷的修復(fù)從而導(dǎo)致ILD。另有研究[24]發(fā)現(xiàn)靶向治療相關(guān)間質(zhì)性肺病患者支氣管肺泡灌洗液中干擾素誘導(dǎo)蛋白10的水平增加，提示炎癥反應(yīng)可能參與了TKI誘導(dǎo)ILD的發(fā)生。Namba[25]的研究發(fā)現(xiàn)吉非替尼致ILD可能和吉非替尼抑制的熱休克蛋白70（heat shock protein 70）的表達(dá)有關(guān)，也有推測(cè)ILD的發(fā)生可能與藥物過(guò)敏、腫瘤壞死釋放出大量的腫瘤壞死因子以及藥物加重放射性肺炎等有關(guān)。盡管ILD發(fā)生機(jī)制不明，但多因素分析顯示男性、吸煙、既往有肺纖維化、化療史和一般狀況差均是發(fā)生ILD的高危因素[26]。

肺癌靶向治療中表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑領(lǐng)域的研究相對(duì)成熟，特別是吉非替尼，自2002年批準(zhǔn)上市以來(lái)，經(jīng)過(guò)相關(guān)的II期實(shí)驗(yàn)已大量用于臨床。但是在看到其對(duì)難治性非小細(xì)胞肺癌較好療效的同時(shí)，其不良反應(yīng)，尤其是致命性的間質(zhì)性肺病的發(fā)生應(yīng)同樣引起重視，美國(guó)FDA的一項(xiàng)回顧性研究指出在50,000例接受吉非替尼治療的患者中發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)為1%，其中吉非替尼導(dǎo)致ILD的發(fā)生率在日本大約2%，美國(guó)和其它地區(qū)大約為0.3%。在Nakagawa[27]的一項(xiàng)關(guān)于日本地區(qū)接受吉非替尼治療的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，526例接受吉非替尼治療的患者中，有17例（3.23%）發(fā)生ILD。而一項(xiàng)最新的臺(tái)灣地區(qū)的回顧性分析顯示1,080例接受吉非替尼治療的非小細(xì)胞肺癌患者中有25例（2.3%）患者出現(xiàn)ILD[28]，是否亞洲地區(qū)患者出現(xiàn)吉非替尼相關(guān)ILD的風(fēng)險(xiǎn)高于歐美地區(qū)？不同地區(qū)發(fā)病率差異的原因是什么？需要更大的樣本分析及進(jìn)一步科學(xué)調(diào)查。在另一項(xiàng)關(guān)于1,900例日本非小細(xì)胞肺癌患者接受吉非替尼治療的回顧性分析中指出經(jīng)過(guò)4個(gè)月吉非替尼治療后有70例（3.5%）患者發(fā)生ILD，其原因可能和EGFR突變患者的百分比或者患者的臨床有效率相關(guān)。Kudoh等[29]的研究中發(fā)現(xiàn)，吉非替尼導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)可能和年齡、性別、吸煙史、纖維化病史及PS評(píng)分有關(guān)。如果靶向治療同時(shí)聯(lián)合化療，發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加，尤其是聯(lián)合吉西他濱時(shí)，因?yàn)閮煞N藥物均有較強(qiáng)的肺毒性。間質(zhì)性肺疾病在接受另一種表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼治療的患者中同樣被觀察到[30,31]，厄洛替尼相關(guān)的ILD和吉非替尼大致相似[32]，在一項(xiàng)關(guān)于3,488例患者接受厄羅替尼治療的回顧性分析中，ILD的發(fā)生率為4.5%（158例）[33]，相關(guān)的危險(xiǎn)因素主要包括吸煙史、肺部感染、PS為2分-4分。ter Heine[34]的一項(xiàng)回顧性分析中指出：在既往報(bào)道的19例厄洛替尼相關(guān)的間質(zhì)性肺病患者中，有11例患者厄洛替尼代謝物水平明顯高于正常，考慮較高的血藥濃度可能和厄洛替尼導(dǎo)致ILD相關(guān)。Soo-Jung[35]報(bào)道的1例50歲男患者，既往有吸煙史及化療史，在應(yīng)用厄洛替尼2天后便出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎癥狀，1周之后便死于因急性間質(zhì)性肺炎導(dǎo)致的呼吸衰竭，所以對(duì)有高危險(xiǎn)因素的患者要慎用厄洛替尼。

其它靶向治療相關(guān)的ILD相對(duì)罕見，可能和新一代靶向藥物作用靶點(diǎn)不同有關(guān)，不影響EGFR與肺部損傷的修復(fù)，另一方面也可能與樣本量少有關(guān)，尚需要進(jìn)一步探索。索拉菲尼為多靶點(diǎn)靶向藥物，主要用于年齡較大的廣泛期非小細(xì)胞肺癌，但目前的相關(guān)臨床試驗(yàn)[36]尚未發(fā)現(xiàn)索拉菲尼相關(guān)ILD的副作用。另一項(xiàng)34例＞70歲的非小細(xì)胞肺癌患者參與的伊馬替尼聯(lián)合紫杉醇治療的II期臨床實(shí)驗(yàn)[37]中，也并未觀察到ILD的發(fā)生。西妥昔單抗相關(guān)的肺毒性主要發(fā)生在結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的患者，Chua[38]報(bào)道了1例西妥昔單抗引起ILD的患者，患者在應(yīng)用西妥昔單抗2個(gè)月后開始出現(xiàn)咳嗽、氣短等癥狀，CT表現(xiàn)為毛玻璃樣改變，雖經(jīng)激素治療后癥狀有所緩解，但最終死于進(jìn)行性加重的呼吸衰竭。Achermann[39]的研究指出患者在應(yīng)用西妥昔單抗5周-6周后，如果患者出現(xiàn)發(fā)熱、氣短，CT顯示肺部毛玻璃樣改變應(yīng)警惕ILD的風(fēng)險(xiǎn)。

3 ILD的診斷及治療

3.1 ILD的診斷 間質(zhì)性肺病的診斷主要包括三個(gè)方面：臨床癥狀，影像學(xué)檢查，病理學(xué)檢查。①臨床癥狀：ILD的癥狀主要表現(xiàn)為胸悶氣短、干咳、發(fā)熱?；熛嚓P(guān)的ILD通常發(fā)生在治療開始或治療結(jié)束后幾周之內(nèi)，通常表現(xiàn)為短期內(nèi)進(jìn)行性加重的胸悶、氣促，有些患者會(huì)伴隨干咳或者發(fā)熱[40]；放療相關(guān)的ILD一般發(fā)生在放療后6個(gè)月-24個(gè)月，典型的特征為逐漸加重的、不可逆的肺纖維化，很少有患者在放療后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生肺纖維化，即便患者肺纖維化開始時(shí)癥狀較重，但是2年之內(nèi)通常保持在穩(wěn)定狀態(tài)，因纖維化程度不同患者所表現(xiàn)的癥狀也輕重不一，有些患者表現(xiàn)為持久的乏力及肺部易感染，個(gè)別患者會(huì)出現(xiàn)中度的肺動(dòng)脈高壓，多伴隨紫紺、氣促、肝大及杵狀指；靶向相關(guān)的ILD通常發(fā)生在開始口服靶向藥物后3周-7周，主要表現(xiàn)為干咳、發(fā)熱等癥狀，大約90%的吉非替尼相關(guān)ILD患者之前有化療或放療病史。臨床上如果遇到肺癌患者口服吉非替尼期間突發(fā)的發(fā)熱、干咳應(yīng)警惕間質(zhì)性肺炎的發(fā)生[41]，如果呼吸困難突然加重應(yīng)警惕間質(zhì)性肺炎致突發(fā)氣胸的可能，及時(shí)監(jiān)測(cè)胸部及各項(xiàng)生命體征，以免延誤病情[42]；②影像學(xué)檢查：絕大多數(shù)ILD患者X線胸片或CT顯示雙肺彌漫性陰影，陰影的性質(zhì)可以是網(wǎng)格條索狀、彌漫磨玻璃狀、結(jié)節(jié)狀，亦可呈現(xiàn)多發(fā)片狀或大片狀等，也可以混合存在。多數(shù)ILD可以致肺容積減少，后期可見區(qū)域性囊性病變（蜂窩肺），常伴肺容積的進(jìn)一步減少。高分辨CT可以更細(xì)致的顯示肺組織和間質(zhì)形態(tài)的結(jié)構(gòu)變化和大體分布特點(diǎn)，現(xiàn)已成為診斷ILD的重要手段[43]。De Ruysscher[44]的研究中發(fā)現(xiàn)在放療開始后第7、14天評(píng)價(jià)肺部腫瘤的FDG-PET-CT攝取值可以預(yù)測(cè)放射性肺損傷的發(fā)生率，攝取值越高，放療后發(fā)生放射性肺損傷的幾率越高；③病理學(xué)檢查：肺活檢是診斷ILD的金標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)病史、影像學(xué)檢查及支氣管肺泡灌洗等檢查得不出推斷性的診斷，必要時(shí)可以進(jìn)行肺活檢。肺活檢分為兩種，一種是應(yīng)用纖維支氣管鏡或CT引導(dǎo)下穿刺肺活檢，其優(yōu)點(diǎn)為操作簡(jiǎn)便，安全性高，可作為常規(guī)檢查，且便于復(fù)查，但因所取的肺組織過(guò)小，誤診率及漏診率較高。另一種外科肺活檢（包括胸腔鏡或開胸肺活檢），雖可全面觀察肺泡炎的類型和程度，但此方法是有創(chuàng)性檢查手段，對(duì)于肺癌患者來(lái)說(shuō)是不必要的，所以臨床很少應(yīng)用。通常單一的檢查辦法很難確診，需要結(jié)合病史、影像學(xué)及病理學(xué)綜合考慮。

間質(zhì)性肺病的上述癥狀并沒有特異性，當(dāng)肺癌病情進(jìn)展時(shí)同樣可出現(xiàn)上述癥狀，感染、心血管疾病或肺栓塞、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）等疾病出現(xiàn)上述癥狀也很常見。如何與上述疾病鑒別也是臨床工作中需要注意的問(wèn)題。主要通過(guò)以下方法進(jìn)行鑒別：①腫瘤進(jìn)展：首先評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)記物的水平，觀察腫瘤標(biāo)記物有無(wú)增高；其次進(jìn)行影像學(xué)檢查，通常影像學(xué)檢查均能排除腫瘤是否進(jìn)展，尤其注意有無(wú)胸腔積液或心包積液的出現(xiàn)；②肺感染：首先進(jìn)行血常規(guī)檢查，觀察白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞百分比等炎癥指標(biāo)是否高于正常值；其次進(jìn)行痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)，明確有無(wú)感染；最后C反應(yīng)蛋白水平或聚合酶鏈反應(yīng)等也有一定參考意義；③心臟疾?。菏紫冗M(jìn)行心電圖檢查，觀察是否有心肌缺血或心肌梗塞等；其次進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查觀察心臟射血功能是否異常；最后觀察有無(wú)心衰、心肌缺血等相應(yīng)癥狀及體征；④肺栓塞：首先進(jìn)行影像學(xué)檢查，肺CT檢查會(huì)顯示肺動(dòng)脈內(nèi)低密度的充盈缺損，或核磁肺動(dòng)脈造影；其次進(jìn)行凝血功能檢查及評(píng)估，尤其血漿D-2聚體敏感性較高，若其含量低于500 μg/L時(shí)有重要的排除診斷價(jià)值；再次可進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)夥治?，肺栓塞常表現(xiàn)為低氧血癥、低碳酸血癥，肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差增大；最后，如以上檢查不能確診，可行肺動(dòng)脈造影，屬有創(chuàng)性檢查；⑤慢性阻塞性肺氣腫，首先COPD患者多有長(zhǎng)期慢性病史，其次可進(jìn)行肺功能檢查，ILD肺功能檢查以限制性通氣障礙為主，肺活量及肺總量降低，殘氣量隨病情進(jìn)展而減少，換氣功能往往在ILD早期可顯示彌散功能明顯下降。而在COPD患者通常表現(xiàn)為第一秒用力呼氣容積減小，換氣量減少，肺總量、殘氣量增高。

3.2 ILD的治療 針對(duì)放化療及靶向治療引起的間質(zhì)性肺病尚無(wú)固定的治療方案，首先可選擇撤藥或停止放療，大多數(shù)患者在停止導(dǎo)致ILD的相關(guān)治療后間質(zhì)性肺病的癥狀便會(huì)有所減輕。其次，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素控制病情，如果患者ILD癥狀較輕，可給予患者口服地塞米松片或潑尼松片，或者靜脈點(diǎn)滴糖皮質(zhì)激素。如果患者癥狀較重可選擇大劑量甲潑尼龍沖擊療法（250 mg，4次/d），3 d-5 d后改為常規(guī)劑量或口服，如減量過(guò)程中病情復(fù)發(fā)加重，應(yīng)再重新加大劑量控制病情，仍然有效。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)應(yīng)注意機(jī)會(huì)致病菌感染，結(jié)核患者需注意肺結(jié)核的復(fù)發(fā)，必要時(shí)聯(lián)合應(yīng)用抗結(jié)核藥物，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素應(yīng)注意真菌的感染[45]。最后根據(jù)個(gè)體差異找出最佳維持量，避免復(fù)發(fā)。因特殊原因不能接受激素及不能耐受激素者可改用免疫抑制劑，或減少皮質(zhì)激素量加用免疫抑制劑[46]。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，間質(zhì)性肺病是肺癌放化療及靶向治療所引起的嚴(yán)重副反應(yīng)之一，因?qū)е麻g質(zhì)性肺病的機(jī)制多樣化及臨床癥狀與其它呼吸系統(tǒng)疾病相似，往往干擾病情的診斷，所以很多時(shí)候不能及時(shí)診斷，加之病情變化迅速，常常危及患者生命。因此，在臨床工作中針對(duì)肺癌的相關(guān)治療要提高警惕，早預(yù)防、早診斷、早治療，減少間質(zhì)性肺病及相關(guān)副反應(yīng)的發(fā)生，從而進(jìn)一步提高患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。