楊 媛(綜述)，徐靖宇，文國(guó)容，庹必光(審校)

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州遵義 563099)

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transformation growth factorβ)TGF-β是一種多功能的細(xì)胞因子，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移中都具有重要的作用。在人類腫瘤的發(fā)展過(guò)程中，TGF-β的調(diào)控是重要因素之一。在正常細(xì)胞中，TGF-β具有抑制腫瘤的作用，而在惡性腫瘤細(xì)胞中，TGF-β則具有促進(jìn)腫瘤的作用。最新的研究表明TGF-β參與調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及其在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要的作用。

1 TGF-β 家族

1.1 TGF-β家族基本結(jié)構(gòu)特征與分布 TGF-β家族，包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenic proteins，BMPs)、活化素(Activin)、抑制素(inhibin)等。TGF-β分子量25KD，是由兩個(gè)分子量為12.5KD亞基通過(guò)二硫鍵連接而成的同源二聚體，二聚體形式的 TGF-β具有生物學(xué)活性。1985年TGF-β的基因克隆成功，并在大腸桿菌內(nèi)得到表達(dá)，在哺乳動(dòng)物至少發(fā)現(xiàn)有 TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三個(gè)亞型，它們分別由不同的基因所編碼，通過(guò)同一種受體信號(hào)通路發(fā)揮功能［1］。一般在細(xì)胞分化活躍的組織中TGF-β的表達(dá)水平較高，如骨髓、成骨細(xì)胞、造血細(xì)胞等。但TGF-β的三個(gè)配體亞型分布也有所不同，TGF-β1表達(dá)于上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞以及結(jié)締組織細(xì)胞，TGF-β2表達(dá)于上皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞，TGF-β3主要在間葉細(xì)胞上表達(dá)［2］。而幾乎所有的腫瘤細(xì)胞內(nèi)可檢測(cè)到TGF-βmRNA，其中 TGF-β1 表達(dá)增高最為常見(jiàn)，TGF-β1也是研究 TGF-β 功能的焦點(diǎn)［3］。

1.2 TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)與生物學(xué)活性 在組織特異性上，有70% ～80%的同源TGF-β配體亞型與不同的受體相結(jié)合。TGF-β配體是一個(gè)較大的分子，包含了一個(gè)潛在TGF-β相連蛋白位點(diǎn)，被儲(chǔ)存于細(xì)胞外基質(zhì)中。潛在的TGF-β能被血小板反應(yīng)蛋白以及整合蛋白avβ6激活，以釋放成熟的TGF-β蛋白，這種成熟的 TGF-β能與 TGF-β受體(TβR)相連，從而激活相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)。與TGF-β配體相關(guān)的信號(hào)分子分別通過(guò)受體Ⅰ、Ⅱ發(fā)揮作用，這些受體在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)均有一個(gè)絲氨酸/蘇氨酸激酶位點(diǎn)，TGF-β相關(guān)信號(hào)通過(guò)TβRⅡ?qū)βRⅠ激酶位點(diǎn)進(jìn)行磷酸化，TβRⅠ被磷酸化后導(dǎo)致下游信號(hào)通路Smad2和Smad3被激活和磷酸化，磷酸化的Smad2和Smad3與Smad4結(jié)合一并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。在特定的細(xì)胞內(nèi)，Smad復(fù)合體能激活一些激動(dòng)劑、阻斷劑以及核染色質(zhì)重建因子從而調(diào)節(jié)一些目的基因，而Smad7對(duì)Smad家族信號(hào)通路起負(fù)向調(diào)節(jié)作用［4］。除了Smad相關(guān)信號(hào)通路，與TGF-β相關(guān)聯(lián)的一些受體能激活許多非經(jīng)典的信號(hào)通路。例如:磷酸肌醇3激酶(PI3K)、促分裂素蛋白激酶、三磷酸鳥(niǎo)苷通路［1］。這些通路通常與腫瘤細(xì)胞的游動(dòng)性以及遷移有關(guān)。根據(jù)構(gòu)造與功能的不同，還有其它屬于TGF-β家族的介質(zhì)如骨形成蛋白(BMPs)，通過(guò)Smad1、Smad5，或者 Smad8信號(hào)通路調(diào)節(jié)骨骼的發(fā)育，以及調(diào)節(jié)生殖生理學(xué)。TGF-β通過(guò)上述復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路網(wǎng)，在細(xì)胞的增殖、分化、血管生成等方面發(fā)揮重要的作用。

2 TGF-β在腫瘤發(fā)生方面的雙重作用

2.1 TGF-β有抑癌和促癌雙重作用 在抗癌中，TGF-β能抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及抑制炎癥因子和細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)。然而，TGF-β也可以通過(guò)對(duì)細(xì)胞周期的異常調(diào)節(jié)，促進(jìn)EMT(上皮細(xì)胞間葉化)/MET(間葉細(xì)胞上皮化)，誘導(dǎo)血管生成，增加蛋白酶以及細(xì)胞外基質(zhì)沉積物的表達(dá)，減低免疫監(jiān)視等，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生［2］。最新研究表明衰老與自我吞噬的調(diào)節(jié)同樣與TGF-β抗癌作用有關(guān)［5－8］。在消化道腫瘤小鼠模型中，特異性的敲出TβRⅡ或其下游的Smad4靶點(diǎn)能增強(qiáng)腫瘤侵襲力［9］。TGF-β通過(guò)免疫抑制，介導(dǎo)上皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)變(EMT)從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移以及增加腫瘤的血管生成。許多腫瘤能分泌大量的TGF-β，膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增生和侵襲力與大量的TGF-β被活化相關(guān)，且與病人較差的預(yù)后成正相關(guān)［10］。

2.2 TGF-β這種對(duì)癌癥的雙重作用已有報(bào)道。在癌前病變時(shí)期TGF-β能抑制癌前細(xì)胞的增生，但在癌癥中晚期階段則可促進(jìn)腫瘤遷移。Smad信號(hào)通路與各種原發(fā)性腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路在其中起著重要的作用。Smad依賴的信號(hào)通路可能是TGF-β信號(hào)介導(dǎo)抑制細(xì)胞增生的媒介。反之，Smad不依賴的信號(hào)通路則是TGF-β信號(hào)介導(dǎo)促進(jìn)腫瘤發(fā)展的媒介［11］。Smad2和Smad4是調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和TGF-β抗增殖應(yīng)答的重要分子，在人癌癥中的滅活表明它們是抑癌基因。Smad2、Smad4突變或表達(dá)丟失與多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)，如胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、皮膚癌等。Smad2.P445H是在人類癌癥中發(fā)現(xiàn)的來(lái)源于腫瘤的Smad2的突變體。該突變體可被活化的TGF-β受體C2末端絲氨酸殘基磷酸化，并同Smad3和Smad4結(jié)合，但不能與受體分離。通過(guò)配體誘導(dǎo)的磷酸化，Smad2.P445H與野生型Smad2穩(wěn)定結(jié)合，阻斷TGF-β誘導(dǎo)的野生型Smad2在核內(nèi)的積聚以及依賴于Smad2的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答。在人肺癌中對(duì)TGF-β信號(hào)失應(yīng)答發(fā)生的頻率很高，其中Smad2和Smad4的失活在其中起一定作用。

2.3 TGF-β調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)展依賴其所處的微環(huán)境，TGF-β在相同的生物學(xué)進(jìn)展中具有正向或負(fù)向的調(diào)節(jié)作用。TGF-β通過(guò)激活死亡相關(guān)蛋白激酶，抑制癌細(xì)胞的增生，從而調(diào)控細(xì)胞凋亡［12］。在細(xì)胞周期的調(diào)控中，TGF-β能夠抑制周期依賴性的激酶CDK，這種激酶在細(xì)胞周期的G1期起重要作用，抑制細(xì)胞周期素D－CDK4/6和E/A－CDK2復(fù)合體［13］。TGF-β 同時(shí)也能抑制轉(zhuǎn)錄因子 cmyc的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞的增殖［14］。另一方面，TGF-β能通過(guò)誘導(dǎo)血小板源生長(zhǎng)因子A和B從而調(diào)控細(xì)胞周期的進(jìn)程。TGF-β信號(hào)能夠誘導(dǎo)在上皮細(xì)胞與纖維母細(xì)胞中的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF的表達(dá)增高，從而促進(jìn)上皮細(xì)胞的增殖［15］。TGF-β的這種從抑癌作用向促癌作用的轉(zhuǎn)變已經(jīng)被廣為人知，并有報(bào)道顯示，宿主的免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞可能也參與其中。

3 TGF-β—炎癥和腫瘤微環(huán)境中的一種重要調(diào)控因子

3.1 在腫瘤的發(fā)展中，炎癥和腫瘤微環(huán)境中的重要因子被認(rèn)為是腫瘤的特異性標(biāo)志。腫瘤微環(huán)境由炎癥細(xì)胞 (包括:Tie2+，VEGFR1+，CD11b+，和F4/80)、固有免疫細(xì)胞和適應(yīng)免疫細(xì)胞(包括:自然殺傷細(xì)胞(NK)，T細(xì)胞，B細(xì)胞)以及腫瘤相關(guān)性的纖維母細(xì)胞和內(nèi)皮源性細(xì)胞組成［16］。這些基質(zhì)細(xì)胞共同營(yíng)造的微環(huán)境能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。例如，通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子、促血管生成因子、蛋白酶以及粘附分子，從而促進(jìn)腫瘤增生、血管生成、遷移以及增強(qiáng)腫瘤的侵襲力［17－18］。腫瘤的這種微環(huán)境為腫瘤細(xì)胞的變異提供了有利的條件，增強(qiáng)了基因的不穩(wěn)定性，基因的異質(zhì)性以及遺傳的改變。在腫瘤微環(huán)境中，各種各樣的細(xì)胞以自分泌和旁分泌的方式分泌TGF-β，包括腫瘤細(xì)胞，免疫細(xì)胞，纖維母細(xì)胞［19］。TGF-β能夠促進(jìn)上皮細(xì)胞間葉化轉(zhuǎn)變/間葉細(xì)胞上皮化轉(zhuǎn)變(EMT/MET)，從而降低腫瘤細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)腫瘤中的血管生成以及逃脫免疫監(jiān)視。

3.2 炎癥與腫瘤微環(huán)境在消化道腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。P120連環(huán)素(P120 catenin，P120)是一種最新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和細(xì)胞黏附分子，P120與cateninα、β、γ組成連環(huán)素家族。連環(huán)素(catenin)可與E鈣黏素(E－cadherin)形成連環(huán)素－鈣黏素復(fù)合體(catenin cadherin complex，CCC)，這種復(fù)合體任何一種分子表達(dá)異常都可能反映其正常結(jié)構(gòu)和(或)功能受到破壞，并逐漸導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。P120連環(huán)素缺陷的老鼠最終會(huì)形成口腔、食管的鱗狀細(xì)胞癌。這些腫瘤能引起細(xì)胞因子水平的增高以及免疫細(xì)胞聚集。浸潤(rùn)性的髓細(xì)胞瘤由大多數(shù)活化的纖維母細(xì)胞形成，能促進(jìn)鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展［20］。過(guò)表達(dá)IL－1β的老鼠在胃部能形成自發(fā)性的炎癥甚至腫瘤，這種腫瘤被髓源性抑制細(xì)胞(myeloid－derived suppressive cells，MDSCs)所浸潤(rùn)［21］。MDSCs能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移。在胰腺導(dǎo)管腺瘤的老鼠模型中，從最初的癌前病變發(fā)展到浸潤(rùn)性的腫瘤，免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)尤為突出。例如:MDSCs、T調(diào)節(jié)細(xì)胞以及腫瘤相關(guān)性的巨噬細(xì)胞，這些細(xì)胞的浸潤(rùn)發(fā)生在胰腺導(dǎo)管瘤的早期甚至持續(xù)腫瘤侵襲發(fā)展的整個(gè)階段［22］。

3.3 TGF-β是一種廣為人知的免疫、炎癥調(diào)控因子。研究特異性缺失 TGF-β受體2(Tgfbr2)或Smad4的各種上皮細(xì)胞如乳腺、胰腺、胃腸道以及頭頸部的鱗狀上皮細(xì)胞，證明了TGF-β能調(diào)節(jié)腫瘤所處的微環(huán)境。在乳腺上皮細(xì)胞中，TGF-β信號(hào)作為一種抑癌因子，TGF-β信號(hào)的缺失或減弱能引起趨化因子信號(hào)的增強(qiáng)，從而引起炎癥因子聚集進(jìn)入腫瘤微環(huán)境中，例如:Gr－1+，CD11b+細(xì)胞。Gr－1+，CD11b+細(xì)胞能夠分泌高水平的金屬蛋白酶以及TGF-β，阻斷 TGF-β信號(hào)與降低乳腺癌患者復(fù)發(fā)后的存活率成正相關(guān)，特別是雌激素受體過(guò)度表達(dá)的患者［23］。結(jié)腸癌老鼠模型中，缺失 Smad4能增強(qiáng)CD34+細(xì)胞的聚集，CD34+能促進(jìn)腫瘤侵襲。在老鼠頭頸部上皮細(xì)胞中，缺失Smad4能自發(fā)的形成腫瘤，特別是增強(qiáng)了炎癥的發(fā)生以及基因的不穩(wěn)定性，在缺乏TGF-β信號(hào)的頭頸部腫瘤中，炎癥因子(如IL－1β、MIP2β巨噬細(xì)胞炎癥性蛋白2)、SDK1、CXCR4)的水平增高。TGF-β1 缺陷的老鼠，炎癥能夠使癌前病變逐步向結(jié)腸癌發(fā)展。在基質(zhì)纖維母細(xì)胞中，TGF-β介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)抑制腫瘤的發(fā)生起重要的作用，而在相鄰的上皮細(xì)胞中，則是通過(guò)負(fù)向調(diào)節(jié)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、巨噬細(xì)胞刺激蛋白1以及TGF－α［24］。在一系列纖維母細(xì)胞中，缺失TGF-β信號(hào)會(huì)導(dǎo)致前列腺上皮內(nèi)瘤、胃鱗狀細(xì)胞癌等腫瘤的發(fā)生。有趣的是，在基質(zhì)細(xì)胞中，存在著不同的TGF-β信號(hào)，TβRⅡ?yàn)樨?fù)向調(diào)節(jié)的位點(diǎn)。大多數(shù)TGF-β信號(hào)，都能增強(qiáng)前列腺癌的侵襲力以及促進(jìn)轉(zhuǎn)移。其主要是通過(guò)增加TGF-β1、SDF1、CXCL12、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子以及BMP的表達(dá)［25］。在腫瘤發(fā)展的整個(gè)階段，TGF-β和SDF1能導(dǎo)致人體內(nèi)大多數(shù)纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)變成促進(jìn)腫瘤發(fā)展的肌絲。同樣，在纖維母細(xì)胞中特異性敲出TGF-β信號(hào)，在T細(xì)胞中敲出Smad4能促進(jìn)胃腸道腫瘤的發(fā)展。然而，胃腸道腫瘤常伴隨著炎癥因子表達(dá)的增高(如 IL－5、IL－6、IL－13)以及炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。

這些結(jié)果均表明了，TGF-β作為一種腫瘤抑制因子，同時(shí)在腫瘤的發(fā)展中也是一種炎癥抑制劑。無(wú)論在上皮細(xì)胞還是基質(zhì)細(xì)胞TGF-β信號(hào)的缺失能增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，發(fā)展以及轉(zhuǎn)移。TGF-β調(diào)節(jié)炎癥的這種重要的機(jī)制同時(shí)也參與調(diào)節(jié)活化的轉(zhuǎn)化因子，即細(xì)胞核因子－Κb，細(xì)胞核因子－Κb是種調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)劑。例如，在消化道中，TGF-β1能阻斷活化的細(xì)胞核因子－Κb向Smad7的傳導(dǎo)［26］。缺乏Smad3的老鼠感染了幽門螺桿菌以后，由于增加了炎癥反應(yīng)從而促進(jìn)了結(jié)腸癌的發(fā)展［27］。缺乏TGF-β1的老鼠，炎癥能導(dǎo)致癌前病變發(fā)展為結(jié)腸癌。TGF-β也能通過(guò)調(diào)節(jié)IL－1的分泌，控制慢性炎癥。

4 展望

TGF-β信號(hào)通路具有雙重作用，研究其潛在的機(jī)制對(duì)發(fā)展以TGF-β作為靶點(diǎn)的治療至關(guān)重要。然而，令人困擾的是TGF-β在特定的腫瘤以及在腫瘤發(fā)展不同階段的作用是不同的。在各種潛伏期的老鼠模型中，某些模型表明了TGF-β抑制劑具有抗癌的作用，而其他模型則表示了TGF-β抑制劑具有促癌的作用，這些模型的各種反應(yīng)機(jī)制將為未來(lái)的研究提供重要的信息。另外，采用腫瘤基因的性能分析以及生物標(biāo)志缺乏TGF-β反應(yīng)的病人，選擇合適的病人進(jìn)行抗TGF-β治療，監(jiān)視新藥的生物學(xué)活性，預(yù)測(cè)治療效果以及不良反應(yīng)。

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