龐 然，盧建新，張亞強(qiáng)

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院泌尿外科（北京100053）

前列腺癌是威脅男性健康的常見腫瘤。在美國，其發(fā)病率一直高居首位。據(jù)美國腫瘤學(xué)會(huì)評估，2011年前列腺癌新發(fā)病例為240 890，死亡病例為33 720[1]。在我國，其發(fā)病率近年來亦呈上升趨勢。由于健康意識(shí)及經(jīng)濟(jì)水平的限制，我國的大多數(shù)患者在診斷時(shí)已經(jīng)處于腫瘤中晚期，雖然內(nèi)分泌治療可以使大多數(shù)患者的病情得到控制和改善，但在經(jīng)過中位時(shí)間為18～30個(gè)月的緩解期后，絕大多數(shù)患者會(huì)發(fā)展為激素難治性前列腺癌（hormone-refractory prostate cancer,HR PC）。此類患者生存率較低，其中位生存期僅為18～24個(gè)月。因此，對于此類病人進(jìn)行有效地管理與治療，就成為了臨床工作的難點(diǎn)。近年來，隨著對于該疾病的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)藥物的作用機(jī)理的深入理解，浮現(xiàn)出許多嶄新的治療手段。

1 化療

化學(xué)藥治療HRPC已有近30年的歷史，以往的化療方案多因副作用大，療效不佳均未能被臨床推廣。1996年，美國FDA批準(zhǔn)了米托蒽醌與強(qiáng)的松的聯(lián)合治療方案。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與強(qiáng)的松單藥治療相比，聯(lián)合治療盡管能夠使病人的臨床癥狀得到緩解，卻不能改善其整體生存率[2]，因而很大程度上限制了該方案的推廣。直至2004年，美國FDA批準(zhǔn)的以多西紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案，才真正意義上改善了HRPC病人的生存率，并已經(jīng)成為HRPC的一線治療。然而，仍然有近一半的HRPC病人不能從該化療方案中獲益。因此，目前許多研究已經(jīng)開始關(guān)注對于多西紫杉醇治療失敗的HRPC患者的二線化療方案。

1.1 一線化療方案 多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)確立了以多西紫杉醇為基礎(chǔ)的化療方案在HRPC治療中的首選地位。

TAX327 III期試驗(yàn)結(jié)果顯示，與米托蒽醌相比，多西紫杉醇聯(lián)合潑尼松（強(qiáng)的松）治療不僅可以改善病人的生活質(zhì)量，并且可以延長病人2.5個(gè)月中位生存期。其推薦化療方案為多西紫杉醇75 mg/m2，第1 d,靜脈滴注，每3周1次，聯(lián)合口服強(qiáng)的松5 mg，2次/d；第1～21 d，每21 d為1療程。其常見不良反應(yīng)包括疲勞、惡心、脫發(fā)等，但發(fā)生率與米托蒽醌相比無顯著性差異，且經(jīng)對癥治療后可以改善[3]。盡管在TAX327試驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)與年齡存在相關(guān)性，近來有研究顯示，對于老年病人應(yīng)用此化療方案后，更可能發(fā)生粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，腹瀉和脫水等藥物不良反應(yīng)。最近CALGB90401 III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在該化療方案基礎(chǔ)上加用貝伐單抗可以改善病人PSA反應(yīng)率和疾病無進(jìn)展生存期[4]。貝伐單抗是一種重組的人源化抗血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）的單克隆抗體，能與前列腺癌細(xì)胞上的VEGF特異性結(jié)合，通過抑制血管生長而抑制HRPC細(xì)胞的生長。

西南腫瘤合作組（southwest oncology group，SWOG）的9616 III期試驗(yàn)結(jié)果顯示，對比米托蒽醌聯(lián)合強(qiáng)的松治療，多西紫杉醇聯(lián)合雌氮芥，可以延長病人近2個(gè)月中位生存期。其推薦方案為多西紫杉醇75 mg/m2,第1 d,靜脈滴注，每3周1次；聯(lián)合口服雌二醇氮芥280 mg，2次/d；第1～5 d，每21 d為1療程。在發(fā)生粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、惡心嘔吐、心血管不良事件方面，多西紫杉醇聯(lián)合雌氮芥治療組則顯著高于米托蒽醌聯(lián)合強(qiáng)的松治療組[5]。

最近一些研究展現(xiàn)了不同的新型化療方案，如多西紫杉醇分別聯(lián)合阿柏西普、達(dá)沙替尼、來那度胺和Custirsen等，但相關(guān)臨床試驗(yàn)尚未得到最終結(jié)果，因而對其療效判定有賴于進(jìn)一步的研究結(jié)果。

1.2 二線化療方案 對于多西紫杉醇治療失敗的HRPC的化療方案，已經(jīng)成為目前研究的焦點(diǎn)，而許多新型化療方案的療效已經(jīng)在相應(yīng)臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。

有研究顯示，原本用來治療前列腺小細(xì)胞癌的沙鉑，可以用于治療HRPC。在SPARC臨床試驗(yàn)中，950例接受過多西紫杉醇初始治療的HRPC病人，按照2∶1的比例被隨機(jī)給予沙鉑聯(lián)合強(qiáng)的松或者安慰劑聯(lián)合強(qiáng)的松治療，結(jié)果顯示，雖然兩組病人在整體生存率方面無顯著性差異，但沙鉑治療組在疾病無進(jìn)展生存期，PSA反應(yīng)率和疼痛緩解率方面具有明顯優(yōu)勢[6]。

卡巴他賽是一種新型的微球蛋白結(jié)合型紫杉烷，已經(jīng)在2010年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療多西紫杉醇無效的HRPC。在TROPIC III期臨床試驗(yàn)中，755例接受過多西紫杉醇初始治療的HRPC病人被隨機(jī)分配至卡巴他賽聯(lián)合強(qiáng)的松治療組或者米托蒽醌聯(lián)合強(qiáng)的松治療組，結(jié)果顯示，卡巴他賽、強(qiáng)的松聯(lián)合治療不僅可以改善病人的治療反應(yīng)率、PSA反應(yīng)率，并且可以延長病人2.5個(gè)月中位生存期，降低30%疾病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)。在疼痛緩解率方面，兩組并無顯著性差異，并且卡巴他賽治療組在不良事件的發(fā)生率方面高于米托蒽醌治療組，其常見不良反應(yīng)包括腹瀉，粒細(xì)胞減少及相關(guān)發(fā)熱等[7]。

2 二線激素治療

隨著新藥的不斷研發(fā)，一些二線激素藥物開始用于多西紫杉醇治療失敗的HRPC患者。其中，阿比特龍是一種孕烯諾龍衍生物，可以通過抑制CYP17A來抑制睪丸和腎上腺所生成的雄激素，從而發(fā)揮對HRPC的治療作用。在I、II期臨床試驗(yàn)中，單用該藥即可減低PSA，減少血液循環(huán)中腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)，并且使部分病人達(dá)到部分緩解[8]。在III期COU 301臨床試驗(yàn)中，1158例接受過多西紫杉醇初始治療的HRPC病人，按照2∶1的比例被隨機(jī)給予阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松或者安慰劑聯(lián)合強(qiáng)的松治療，結(jié)果顯示，該藥與強(qiáng)的松聯(lián)合治療可以顯著改善病人的整體生存率[9]。

3 免疫治療

由于前列腺癌細(xì)胞擁有眾多的免疫性標(biāo)志物，一直被認(rèn)為是最適宜進(jìn)行免疫治療的腫瘤之一。當(dāng)前研究的焦點(diǎn)多關(guān)注在以樹突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的疫苗。Sipuleucel-T是在2010年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療HRPC的一種以樹突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的疫苗，其作用機(jī)制與前列腺酸性磷酸酶相關(guān)的繼發(fā)T細(xì)胞免疫有關(guān)。在902B IMPACT III期臨床試驗(yàn)中，512例預(yù)期壽命大于6個(gè)月的HRPC病人，按照2:1的比例被隨機(jī)給予Sipuleucel-T或安慰劑治療[10]。在研究開始階段，病人入選標(biāo)準(zhǔn)被限定在Gleason評分小于7分的無癥狀病人。當(dāng)早期結(jié)果的分析發(fā)現(xiàn)其陽性的治療效果是獨(dú)立于Gleason評分之外以后，入選標(biāo)準(zhǔn)被擴(kuò)大至任何Gleason評分的可以具有輕微癥狀的病人。在中位隨訪34.1個(gè)月后結(jié)果顯示，Sipuleucel-T可以延長病人4.1個(gè)月中位生存期，降低22%疾病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)[11]。

4 基因治療

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，致癌基因和抑癌基因的異常表達(dá)在HRPC的發(fā)生和發(fā)展過程扮演了重要角色。如bcl-2等抗凋亡基因在HRPC細(xì)胞中過量表達(dá),而抑癌基因P53、P21和P27則呈現(xiàn)下調(diào)表達(dá)或表達(dá)缺失，而不同基因的異常表達(dá)則促使腫瘤進(jìn)展。HRPC的基因治療是將目標(biāo)基因轉(zhuǎn)移至HRPC細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行表達(dá)[12]，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的，包括修正基因、自殺基因、溶瘤病毒、反義寡核苷酸、RNA干擾和基因免疫調(diào)節(jié)治療等。已有文獻(xiàn)顯示，對于HRPC基因治療擁有一定的有效性和安全性，具有臨床應(yīng)用前景[13-14]。

5 骨相關(guān)治療

當(dāng)疾病發(fā)展至HRPC，絕大多數(shù)病人存在發(fā)生骨相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)。一方面，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移瘤可以直接破壞骨組織。另一方面，內(nèi)分泌治療則會(huì)加重患者骨質(zhì)疏松，增加骨相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，內(nèi)分泌治療會(huì)造成病人骨密度每年下降0.6%～5.3%，對于骨轉(zhuǎn)移的病人這種下降則更為明顯，達(dá)到每年2.3%～6.6%。而與未行內(nèi)分泌治療的病人相比，內(nèi)分泌治療可以增加病人5～10倍的骨流失。除骨相關(guān)事件之外，轉(zhuǎn)移性骨痛同時(shí)也嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，骨相關(guān)治療現(xiàn)已成為HRPC另一治療重點(diǎn)。

5.1 雙磷酸鹽 雙磷酸鹽是一種焦磷酸鹽類似物，可以優(yōu)先結(jié)合至骨表面，通過干擾骨溶解作用抑制破骨細(xì)胞活性，從而發(fā)揮針對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療作用。常用藥物包括唑來膦酸和帕米磷酸。

一項(xiàng)643例HRPC入組的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，應(yīng)用每3周1次靜脈注射4 mg唑來膦酸15和24個(gè)月，可以顯著降低骨相關(guān)事件的發(fā)生率，并延緩中位初始骨相關(guān)事件發(fā)生時(shí)間5個(gè)月。在24個(gè)月時(shí)，其可使骨相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降低36%[15]。因而，目前唑來膦酸已經(jīng)成為HRPC骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療。較早的研究顯示，帕米磷酸在緩解骨痛和降低骨相關(guān)事件方面與安慰劑無顯著性差異，近來則有研究表明，帕米磷酸在降低骨相關(guān)事件方面與唑來膦酸具有相似的優(yōu)異療效[16]。

5.2 骨核素治療 通過將特殊的放射性元素注入腫瘤病人體內(nèi)，依靠其在破骨細(xì)胞活躍區(qū)域的選擇性分布，從而達(dá)到對骨轉(zhuǎn)移瘤的治療作用。常用的藥物有鍶89（89SrCl）和釤153（153Sm-EDTMP）。其中鍶89單純釋放β離子，而釤153則可同時(shí)釋放β和γ粒子。因此，釤153在骨治療的同時(shí)，還可以進(jìn)行骨顯像，以明確放射性粒子的分布情況。已有研究表明，二者不僅可以改善HRPC病人的轉(zhuǎn)移性骨痛，而且可以顯著提高患者的生活質(zhì)量[17]。

5.3 聯(lián)合治療 雙磷酸鹽與骨核素的聯(lián)合治療，既可降低HRPC病人的骨相關(guān)事件，又可以快速緩解病人的骨痛，因而具有治療優(yōu)勢。在早期研究中，有學(xué)者指出，由于雙磷酸鹽與骨核素均作用于骨表面的羥磷灰石，因而削弱了各自的治療作用[18]。近來，較多的臨床試驗(yàn)顯示，聯(lián)合治療不僅不會(huì)削弱彼此的療效，而且存在協(xié)同作用，能夠發(fā)揮優(yōu)異的療效[19-20]。

5.4 Denosumab 是一種人類單克隆抗體，可以直接抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κβ配體的受體激活物，從而抑制破骨細(xì)胞的生成、活化與存活。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的III期臨床試驗(yàn)中，1904例HRPC病人被隨機(jī)分配接受Denosumab或唑來膦酸治療，結(jié)果顯示，盡管Denosumab在改善病人整體生存率方面與唑來膦酸無顯著性差異，但可顯著延緩初始骨相關(guān)事件的發(fā)生時(shí)間[21]。相關(guān)臨床試驗(yàn)也已驗(yàn)證，該藥對實(shí)體瘤導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移的治療作用。因此，在2010年該藥被美國FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防腫瘤骨轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的骨相關(guān)事件[22-23]。

6 其他治療

有學(xué)者應(yīng)用I125放射性粒子植入治療HRPC取得一定療效，可以改善患者癥狀，延緩PSA進(jìn)展[24]。另有學(xué)者應(yīng)用高強(qiáng)度超聲聚能系統(tǒng)治療HRPC，取得一定療效，病人完全反應(yīng)率為27.3%，部分反應(yīng)率為50%[25]。

7 展望

隨著科技的日新月異和對HRPC的深入研究，近年來涌現(xiàn)出許多嶄新的治療手段。但是，HRPC仍是一種預(yù)后不良的進(jìn)展性疾病。盡管以多西紫杉醇為主的化療方案已經(jīng)成為HRPC的標(biāo)準(zhǔn)治療，然而關(guān)于化療時(shí)機(jī)的選擇，降低化療副反應(yīng)的發(fā)生，以及對于對于多西紫杉醇化療失敗患者治療方案的確定，仍然需要更多的研究。免疫治療和基因治療是當(dāng)今HRPC研究的熱點(diǎn)，許多新藥已被批準(zhǔn)上市，然而一方面這些新藥的臨床療效還需要長期臨床進(jìn)行評價(jià)。另一方面，這些新藥的不良反應(yīng)仍在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。隨著全球醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，已有研究開始關(guān)注患者生活質(zhì)量的改善。因此，如何在控制HRPC患者疾病進(jìn)展的同時(shí)，最大限度的改善其生活質(zhì)量，將是今后的研究趨勢。

[1]Siegel R,Ward E,Brawley O,et al.Cancer statistics,2011:The impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on pre?mature cancer deaths[J].CA Cancer JClin,2011,61(4):212-236.

[2]Tannock IF,Osoba D,Stockler MR,et al.Chemotherapy with mito?xantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hor?mone-resistant prostate cancer:A Canadian randomized trial with palliative end points[J].JClin Oncol,1996,14(6):1756-1764.

[3]Berthold DR,Pond GR,de Wit R,et al.Survival and PSA re?sponse of patients in the TAX 327 study who crossed over to re?ceive docetaxel after mitoxantrone or vice versa[J].Ann Oncol,2008,19(10):1749-1753.

[4]Kelly WK,Halabi S,Carducci M,et al.Randomized,dou?ble-blind,placebo-controlled phase III trial comparing docetaxel and prednisone with or without bevacizumab in men with metastat?ic castration-resistant prostate cancer:CALGB 90401[J].J Clin Oncol.2012,30(13):1534-1540.

[5]Petrylak DP,Tangen CM,Hussain MH,et al.Docetaxel and estra?mustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer[J].N Engl J Med,2004,351(15):1513-1520.

[6]Sternberg CN,Petrylak DP,Sartor O,et al.Multinational,dou?ble-blind,phase III study of prednisone and either satraplatin or placebo in patients with castrate-refractory prostate cancer pro?gressing after prior chemotherapy:The SPARC trial[J].J Clin On?col,2009,27(32):5431-5438.

[7]De Bono JS,Oudard S,Ozguroglu M,et al.Prednisone plus cabazi?taxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment:A randomized open-label trial[J].Lancet,2010,376(9747):1147-1154.

[8]Reid AH,Attard G,Danila DC,et al.Significant and sustained an?titumor activity in post-docetaxel,castration-resistant prostate can?cer with the CYP17 inhibitor abiraterone acetate[J].J Clin Oncol,2010,28(9):1489-1495.

[9]De Bono JS,Logothetis CJ,Molina A,et al.Abiraterone and in?creased survival in metastatic prostate cancer[J].N Engl J Med,2011,364(21):1995-2005.

[10]Kantoff PW,Higano CS,Shore ND,et al.Sipuleucel-T immuno?therapy for castration-resistant prostate cancer[J].N Engl J Med,2010,363(5):411-422.

[11]Higano CS,Schellhammer PF,Small EJ,et al.Integrated data from 2 randomized,double-blind,placebo-controlled,phase 3 tri?als of active cellular immunotherapy with sipuleucel-T in ad?vanced prostate cancer[J].Cancer,2009,115(16):3670-3679.

[12]Mimeault M,Batra SK.Animal models relevant to human prostate carcinogenesis underlining the critical implication of prostatic stem/progenitor cells[J].Biochim Biophys Acta,2011,1816(1):25-37.

[13]Kawauchi K,Watanabe M,Kaku H,et al.Preclinical safety and effi?cacy of in situ REIC/Dkk-3 gene therapy for prostate cancer[J].Acta Med Okayama,2012,66(1):7-16.

[14]Lu M,Freytag SO,Stricker H,et al.Adaptive seamless design for an efficacy trial of replication-competent adenovirus-mediated sui?cide gene therapy and radiation in newly-diagnosed prostate can?cer(ReCAPTrial)[J].Contemp Clin Trials,2011,32(3):453-460.

[15]Saad F,Gleason DM,Murray R,et al.Long-term efficacy of zole?dronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer[J].J Natl Can?cer Inst,2004,96(11):879-882.

[16]Spence MM,Hui RL,Chan J,et al.Risk of skeletal-related events in patients with advanced prostate cancer treated with pamidronate or zoledronic acid[J].Ann Pharmacother,2010,44(9):1384-1388.

[17]Kurosaka S,Satoh T,Chow E,et al.EORTC QLQ-BM22 and QLQ-C30 quality of life scores in patients with painful bone metas?tases of prostate cancer treated with strontium-89 radionuclide therapy[J].Ann Nucl Med,2012,26(6):485-491.

[18]Marcus CS,Saeed S,Mlikotic A,et al.Lack of effect of a bisphos?phonate(pamidronate disodium)infusion on subsequent skeletal uptake of Sm-153 EDTMP [J].Clin Nucl Med,2002,27(6):427-430.

[19]Lam MG,Dahmane A,Stevens WH,et al.Combined use of zole?dronic acid and 153Sm-EDTMP in hormone-refractory prostate cancer patients with bone metastases[J].Eur J Nucl Med Mol Im?aging,2008,35(4):756-765.

[20]Waldert M,Klatte T,Remzi M,et al.Is(153)Samarium-ethyl?ene-diamine-tetramethyl-phosphonate(EDTMP)bone uptake influ?enced by bisphosphonates in patients with castration-resistant pros?tate cancer?[J].World JUrol.2012,30(2):233-237.

[21]Fizazi K,Carducci M,Smith M,et al.Denosumab vs.zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resis?tant prostate cancer:A randomized,double-blind study[J].Lan?cet,2011,377(9768):813-822.

[22]Stopeck AT,Lipton A,Body JJ,et al.Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer:A randomized,double-blind study[J].JClin Oncol,2010,28(35):5132-5139.

[23]Henry DH,Costa L,Goldwasser F,et al.Randomized,dou?ble-blind study of denosumab vs.zoledronic Acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer(excluding breast and prostate cancer)or multiple myeloma[J].J Clin Oncol,2011,29(9):1125-1132.

[24]王爭,俞洪元,余力.125 I放射粒子永久性植入治療激素難治性前列腺癌[J].實(shí)用腫瘤雜志,2010,25(5):575-577.

[25]趙永斌,胡衛(wèi)列,呂軍,等.高強(qiáng)度超聲聚能系統(tǒng)治療激素難治性前列腺癌臨床療效觀察[J].臨床泌尿外科雜志,2008,23(10):769-772.